Terapie budoucnosti – CAR-T terapie

Souhrn

Pokroky v medicíně a vědě jdou velmi rychle kupředu a v současnosti dochází k mnoha změnám v oblasti terapií a léčiv, které mění dosavadní možnosti léčby mnoha onemocnění. Asociace inovativního farmaceutického průmyslu odstartovala edukační projekt Terapie budoucnosti, jehož cílem je seznamovat odbornou i laickou veřejnost s novými terapeutickými postupy a možnostmi, které se v blízké budoucnosti stanou běžně dostupnou realitou.

V rámci tohoto projektu byl ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP zahájen přednáškový cyklus pro odbornou veřejnost Nové léčebné principy a terapie, jehož úvodní přednáška byla věnována CAR-T terapii. „Věřím, že to je jedna z terapií, které do budoucna změní život pacientů zásadním způsobem. Na dalších seminářích budeme pokračovat s takovými technologiemi, jako je mRNA, budeme se zabývat genovými terapiemi a dalšími terapiemi, které inovativní farmaceutický průmysl přináší,“ uvedl na úvod přednášky Mgr.  Jakub Dvořáček, LL.M., MHA, výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP).

CAR-T terapie – co to je?

V kontextu vývoje léčby onkologických onemocnění navazuje CAR-T terapie na již vyvinutou onkologickou léčbu chirurgickou, chemoterapii, radioterapii, cílenou terapii. CAR-T patří mezi imuno­terapii, která využívá a posouvá schopnosti imunitního systému napadat nádory.

Název CAR-T je zkratka pro chimeric antigen receptor T cells, což popisuje buňky geneticky upravené tak, aby na svém povrchu nově vytvářely umělý receptor (chimeric antigen receptor) vhodný pro imunoterapii. Tento receptor je navržen tak, aby rozpoznal specifický protein na povrchu nádorové buňky. „Chimeric“ znamená, že receptor kombinuje dvě funkce: navázat se na specifický protein (antigen) na povrchu nádorové buňky a současně aktivovat T-buňku (lymfocyt), na které je umístěn.

„Je to vlastně taková výzbroj pro lymfocyt, aby našel nádorovou buňku. Dostává zároveň navigaci i zbraň, aby nalezenou nádorovou buňku dokázal zničit,“ vysvětluje MUDr. Aleš Kmínek, člen výboru České společnosti pro farmaekonomiku a hodnocení zdravotnických technologií. „Mechanismus účinku není až tak složitý. Geny pro CAR-receptor jsou vloženy do T-buňky pomocí virového vektoru, na základě vložené genové informace buňky na svém povrchu vyprodukují receptor, receptory se navážou na povrch nádorové buňky a poté CAR-T buňka tu nádorovou zničí.“

Proces přípravy je poněkud složitější. Pacientovi je odebrána krev, jsou odděleny T-buňky, do nichž je v laboratoři vpraven úsek DNA kódující informaci pro receptor CAR. Takto upravené CAR-T buňky jsou namnoženy a následně pacientovi podány intravenózně formou infuze.

Pacientovi na míru

Na rozdíl od klasické léčby, při které je proces léčby pro všechny pacienty víceméně stejný, jde u CAR-T terapie opravdu o personalizovanou léčbu. „Hematologie vydláždila cestu k tomu, že se poznaly některé genetické abnormality v nádorových buňkách a vedlo to potom ke kauzální cílené léčbě. V CAR-T terapii se používají geneticky modifikované autologní buňky, pacientovy vlastní buňky. Buněčný T receptor je jakýmsi způsobem upraven, modifikován a buňky jsou cíleně namířeny proti nádorovým buňkám pacienta. Myslím, že to je další z milníků v medicíně obecně,“ uvádí k indivi­dualizované léčbě prof. MUDr. Jiří Mayer,  CSc., přednosta Interní hematologické a onkologické kliniky Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno.

Klasický postup začíná nalezením účinné látky, její masivní produkcí, dodáním do výdejního místa a podáním pacientům. CAR-T terapie je založena na úplně jiném konceptu, pro léčbu jsou použity pacientovy vlastní buňky, které jsou upraveny, namnoženy a opět mu vpraveny do těla.

Pro koho je CAR-T terapie určena?

CAR-T buněčná terapie je v ČR schválená pro léčbu dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou či více liniích systémové léčby, u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL) po dvou či více liniích systémové léčby, u pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let s akutní lymfoblastickou leukemii (ALL), která je refrakterní, v relapsu po transplantaci nebo ve druhém či pozdějším relapsu.

Jak ale upřesňuje MUDr. František Folber, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno, ne každý pacient, který splňuje oficiální indikační kritéria, je pro CAR-T terapii vhodný. Pacienta je nutné pro tento druh léčby s rozvahou vybrat: „Není to úplně jednoduché, chce to ur čité zkušenosti. Opíráme se hlavně o zkušenosti ze zahraničí. Chceme vybrat takového pacienta, který kromě toho, že splní oficiální indikační kritéria, je pak schopen tu léčbu podstoupit, je schopen se dočkat toho, že ten produkt bude vyroben a podán, je schopen zvládnout nežádoucí účinky související s podáním. A samozřejmě bychom to chtěli podat takovému pacientovi, kterému to nejvíce pomůže.“

Jaké jsou účinky a limity CAR-T terapie?

K výhodám CAR-T buněčné terapie bezpochyby patří skutečnost, že poskytuje možnost jednorázové léčby a je schopna navodit kompletní odpověď na léčbu i u pacientů s refrakterními nebo opakovaně relabujícími malignitami.

Nelze ovšem pominout specifické nežádoucí účinky CAR-T terapie. Těmi je především syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) – potenciálně život ohrožující zánětlivá odpověď vyvolaná uvolněním prozánětlivých cytokinů. Může nastat do 24 hodin po infuzi CAR-T buněk nebo i později. Projevuje se horečkou, tachykardií, progredující hypotenzí a hypoxií s orgánovým selháním.

Druhým nežádoucím účinkem je syndrom neurotoxicity (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS). Zahrnuje spektrum neurologických příznaků jako bolest hlavy, tremor, poruchy řeči, delirium, zmatenost apod.

Pro specializovaná pracoviště je však řešení těchto nežádoucích účinků poměrně dobře zvládnutelné.

Celkový účinek CAR-T terapie se různí. Mnoho pacientů po jejím podání žije bez projevů nádorového onemocnění několik let, u jiných vydrží léčebný efekt kratší dobu. MUDr. František Folber k účinnosti uvádí: „Od roku 2019 do současnosti jsme léčili 67 pacientů. Kompletní remise dosáhlo 30 % pa­cientů, celkové léčebné odpovědi dosáhlo 50 %. Nežádoucí účinky jsou sice časté, ale těžké formy jsou naštěstí vzácné – okolo 10 %. Celkové přežití se pohybuje v jednom roce okolo 50 %. Odpovídá to údajům ať už z klinických studií, nebo ze zahraniční reálné praxe, kde již těch pacientů bylo léčeno mnohem více. Avšak dlouhodobé sledování není vzhledem k inovativnosti léčby ještě k dispozici.“

„Nechceme budit dojem, že jde o nějakou zázračnou léčbu. Ale myslím, že pacienti, kteří jsou po CAR-T léčbě bez známek onemocnění, skvěle demonstrují možnosti té léčby. Nemusí to takto fungovat u všech, samozřejmě, ale ten potenciál je obrovský,“ doplňuje Aleš Kmínek.

CAR-T pouze v certifikovaných centrech

Vzhledem k tomu, že příprava CAR-T terapie je velmi náročná na organizaci a na vybavení, zejména pak na vybavení personální a vědomostní, je možné ji podávat jen ve specializovaných hematoonkologických centrech, která jsou schopná zajistit odběr, podání CAR-T lymfocytů a také jsou připravena na rozpoznání a zvládání nežádoucích účinků. CAR-T terapii mohou dospělým pacientům v ČR poskytnout jen certifikovaná centra FN Brno, FN Hradec Králové, VFN Praha, FN Plzeň a ÚHKT, dětským pacientům poskytuje tuto terapii FN Motol. V plánu jsou další centra v Olomouci a Ostravě.

Jak je to s úhradou CAR-T léčby pacientům v ČR?

CAR-T léčba je velmi nákladná. Je jednorázová, využívá geneticky upravených vlastních pacientových buněk, jejichž příprava je vysoce náročná na znalosti a zkušenosti, jsou to léky připravované pro každého pacienta zvlášť. „Samozřejmě byla studována i tzv. nákladová efektivita léčby CAR-T buňkami, tedy kolik stojí jeden získaný rok kvalitního života. Nákladovou efektivitu CAR-T terapie hodnotila řada studií a v kontextu různých zdravotních systémů je CAR-T buněčná terapie hodnocena vesměs jako nákladově efektivní nebo na hranici nákladové efektivity. To znamená, že efekty, které CAR-T přináší pro pacienty, nás nestojí více než to, co je hrazeno v jiných oblastech zdravotního systému,“ uvádí MUDr. Aleš Kmínek.

Na základě těchto faktů se CAR-T léčba postupně dostala do seznamu hrazené léčby v naprosté většině vyspělých států. Také v ČR je CAR-T léčba v indikovaných případech hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

„Přípravky CAR-T jsou v ČR dostupné v indikacích, které odpovídají jejich SPC, což je pro pacienty výborná zpráva. Je to na základě Společných stanovisek mezi VZP a ČSL JEP, což je velmi hezký příklad toho, jak lze naprosto transparentně spolupracovat na plnění § 16 zákona č. 48/1997 Sb.,“ doplňuje Aleš Kmínek.

Budoucnost CAR-T terapie

V současnosti jsou v klinické praxi v ČR k dispozici tři přípravky využívající CAR-T technologii. Očekává se, že v blízké budoucnosti jejich počet stoupne. „Ještě tento rok a příští rok nás čekají nové preparáty, nové indikace. Prvním z nich bude pravděpodobně preparát, který bude indikován na mnohočetný myelom po selhání tří moderních léků, očekáváme schválení do konce tohoto roku,“ říká MUDr. František Folber.

Probíhá více než 1000 klinických studií s CAR-T lymfocyty a dá se předpokládat, že část těchto postupů bude úspěšná, přibydou nové indikace a také nové způsoby, jak využít buněk imunitního systému k léčbě dalších nádorových onemocnění, včetně solidních nádorů a dalších hemato­logických malignit. Navíc lze předpokládat, že dojde k vědeckému a technologickému pokroku, který umožní podstatně snížit náklady na léčbu.

Jako jedna z variant se nabízí možnost širšího využití tzv. alogenních CAR-T buněk, jež budou využívat lymfocyty zdravého dárce a budou moci být připraveny předem a použity pro větší množství příjemců.