Postavení telmisartanu a candesartanu v léčbě arteriální hypertenze

Souhrn

Arteriální hypertenze je hlavním rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční, mozkové mrtvice, srdečního selhání a onemocnění ledvin. K dispozici je více lékových skupin k léčbě hypertenze, mezi nimiž zaujímají pevné místo blokátory receptoru pro angiotenzin II (sartany). Jde o moderní antihypertenziva, která se vyznačují výbornou tolerancí s výskytem nežádoucích účinků na úrovni placeba. Některé preparáty ze skupiny sartanů jsou indikovány i v léčbě srdečního selhání, chronické ischemické choroby srdeční, diabetického onemocnění ledvin, proteinurie nebo ke snížení kardiovaskulárního rizika. Cílem tohoto sdělení je podat stručný přehled o candesartanu a telmisartanu, které kromě léčby arteriální hypertenze disponují specifickými indikacemi.

Obrovská morbidita a mortalita na kardiovaskulární onemocnění (KVO) je způsobena mimo jiné prodlužující se délkou života a epidemií rizikových faktorů, včetně hypertenze. K dispozici jsou terapeutické možnosti zaměřené na různé oblasti systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), které ovlivňují patofyziologické procesy v celém kardiovaskulárním kontinuu – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátory receptoru pro angiotenzin II (sartany). Obě tyto podskupiny jsou v současnosti chápány jako rovnocenné. K noninferioritě sartanů vůči ACEI máme solidní data, např. ve velké metaanalýze devíti studií s více než 11 000 pacienty nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi pacienty léčenými ACEI a sartany v celkové mortalitě ani v incidenci kardiovaskulárních příhod. Několik studií navíc prokázalo, že blokáda RAAS může snížit kardiovaskulární riziko nad rámec toho, co lze očekávat od samotného snížení TK; ne všechny ARB jsou však stejně účinné a při jejich volbě je třeba zohlednit jejich specifické vlastnosti a indikace. Například k terapii srdečního selhání mají schválenou příslušnou indikaci losartan, valsartan a candesartan.

Sartany nelze považovat za inferiorní vůči ACEI i proto, že existuje přinejmenším jedna situace, ve které mají specifický přínos a ve které nebyla provedena podobná studie s inhibitory ACE: těžká hypertenze s EKG průkazem hypertrofie levé komory (studie LIFE s losartanem). U těchto pacientů jsou tedy plně indikovány sartany, i když je velmi pravděpodobné, že inhibitor ACE je srovnatelně účinný.

Mechanismus účinku

Sartany patří do skupiny antagonistů receptoru AT1 (= receptoru angiotenzinu II podtypu 1). Angiotenzin II je silný vazokonstriktor, který se váže na receptor AT1, čímž působí vazokonstrikci a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci hladkých svalových buněk. Sartany selektivně blokují receptor AT1, a tím se zaměřují na konec kaskády RAAS (systém renin-angiotenzin-aldosteron). To má za následek antihypertenzní účinek a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.

Candesartan

Candesartan je blokátor receptoru pro angiotenzin II, který je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pa­cientů. Jeho další indikaci představuje srdeční selhání se zhoršenou systolickou funkcí levé komory (HFrEF). K dispozici je v širokém dávkovacím rozpětí 4–32 mg/d.

Studie SCOPE

U starších pacientů s hypertenzí byla léčba candesartanem ve srovnání s kontrolní „open-label“ terapií spojena s mírným, statisticky nevýznamným snížením závažných kardiovaskulárních příhod a s výrazným snížením počtu nefatálních cévních mozkových příhod. Kognitivní funkce byly v obou léčebných skupinách dobře zachovány i při výrazném snížení krevního tlaku. Oba léčebné režimy byly obecně dobře snášeny.

Studie TROPHY

U pacientů s prehypertenzí byla léčba blokátorem angiotenzinových receptorů candesartanem spojena se snížením rozvoje hypertenze po dobu čtyř let ve srovnání s placebem, ačkoli snížení bylo nejvíce patrné během dvou let, kdy pacienti užívali aktivní léčbu. Širší klinické důsledky těchto zjištění však nejsou známy. Bylo by zapotřebí provést rozsáhlejší studie, které by dále zhodnotily bezpečnost včasné farmakologické intervence a také by se zabývaly dlouhodobějším užíváním těchto léků u pacientů s prehypertenzí. Ve skupině s candesartanem bylo pozorováno snížení krevního tlaku, ale není jasné, zda toto snížení odpovídá za veškeré zlepšení nové hypertenze, jež se ve studii ukázalo, nebo zda mohly hrát roli jiné pleotropní účinky.

Studie CHARM

Candesartan snížil kardiovaskulární mortalitu o 23 % ve studii Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)-Alternative a také snížil počet hospitalizací pro koronární srdeční selhání u pacientů se sníženou ejekční frakcí. V této studii byl srovnáván účinek candesartanu s placebem u tří různých subpopulací se symptomatickým srdečním selháním. Celkový počet 7601 pacientů se srdečním selháním starších 18 let byl zařazen do jedné ze tří dílčích studií: skupina CHARM-Preserved (EF levé komory > 40 %), skupina CHARM-Added (EF < 40 %, užívající inhibitor ACE) nebo skupina CHARM-Alternative (EF < 40 %, netolerující inhibitor ACE). Pacienti dostávali buď 32 mg candesartanu denně, nebo placebo.

Primárními cílovými ukazateli byly úmrtnost ze všech příčin, kardiovaskulární úmrtnost a počet hospitalizací pro srdeční selhání. Medián sledování byl 38 měsíců.

Úmrtnost ze všech příčin byla významně nižší u candesartanu než u placeba (poměr rizik 0,9; p = 0,0032). Kardiovaskulární úmrtí (poměr rizik 0,87, p  = 0,006) a hospitalizace (757 vs. 918, p  < 0,0001) byly rovněž nižší. U pacientů užívajících candesartan byla nižší pravděpodobnost vzniku diabetu než u pacientů užívajících placebo (p = 0,02). Cande­sartan byl zároveň velmi dobře snášen.

Studie CHARM-Preserved

Do dílčí studie CHARM-Preserved bylo zařazeno 3023 pacientů s EF LK > 40 %. Medián sledování byl 37 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem bylo kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Hospitalizace byly u candesartanu významně méně časté (230 oproti 279), ale kardiovaskulární úmrtí nikoli (170 oproti 170). Léčba chronického srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) je obecně problematická – mimo jiné vzhledem ke značné heterogenitě příčin; signifikantního pokroku bylo dosaženo až v letošním roce, kdy byly zveřejněny výsledky studie s empagliflozinem. Nejvíce tedy z candesartanu profitují pacienti se sníženou EF LK.

Studie CHARM-Added

Do této dílčí studie bylo zařazeno 2548 pacientů, kteří zároveň užívali ­inhibitor ACE; 55 % mělo také betablokátor a 17 % spironolakton. Průměrná doba sledování byla 41 měsíců. U pa­cientů léčených candesartanem došlo k významnému snížení počtu úmrtí na kardiovaskulární onemocnění a hospi­talizací pro srdeční selhání (ve srovnání s placebem). Přidání candesartanu k beta­blokátoru tedy významně snižuje počet kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací u pacientů se srdečním selháním s EF < 40 %.

Studie CHARM-Alternative

Do této podstudie bylo zařazeno 2028 pacientů, kteří netolerovali inhibitor ACE (kašel, hypotenze, selhání ledvin). Průměrná doba sledování byla 34 měsíců. U candesartanu bylo zaznamenáno významně méně kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací než u placeba. Snížil se také počet kardio­vaskulárních příhod (poměr rizik 0,7, p  < 0,0001). Pacienti s EF < 40 % a intolerancí inhibitorů ACE tedy z léčby cande­sartanem významně profitovali.

Telmisartan

Telmisartan je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů. Jeho další indikaci představuje kardiovaskulární prevence – snížení kardiovaskulární morbidity u dospělých s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen) nebo s diabetes mellitus 2. typu s prokázaným orgánovým postižením. K dispozici je ve formě 40 a 80mg tablet.

V souvislosti s telmisartanem je nutné zmínit studii ONTARGET. Inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) působí nefroprotektivně především tím, že snižují proteinurii. Mann a spol. hodnotili účinek ramiprilu (inhibitor ACE), telmisartanu (ARB) a jejich kombinace na renální endpointy u dospělých s prokázaným cévním onemocněním nebo diabetem s již existujícím poškozením koncových orgánů.

V randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii ONTARGET prováděné v letech 2001–2007 dostávalo 25 620 dospělých ve věku 55 let a starších buď 10 mg ramiprilu (n = 8576), 80 mg telmisartanu (n = 8542), nebo oba léky v kombinaci (n = 8502) denně. Složený koncový ukazatel zahrnoval nutnost dialýzy, zdvojnásobení sérového kreatininu nebo úmrtí.

Medián sledování byl 56 měsíců; 784 účastníků předčasně ukončilo léčbu z důvodu hypotenzních příznaků (406 ve skupině s kombinací, 149 ve skupině s ramiprilem a 229 ve skupině s telmisartanem). Příhody složeného primárního koncového ukazatele se vyskytovaly stejně často u obou monoterapií (13,4 % u telmisartanu vs. 13,5 % u ramiprilu, HR: 1,00) a častěji u kombinované skupiny (14,5 %, HR: 1,09, p  = 0,037). Z hlediska sekundárních renálních výsledků, dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu byly telmisartan a ramipril srovnatelné, pokud byly podávány samostatně (2,21 % vs. 2,03 %, HR: 1,09); ale horšího výsledku bylo dosaženo při podávání v kombinaci (2,49 %, HR: 1,24, p  = 0,038). Odhadovaná glomerulární filtrace klesla méně ve skupině s ramiprilem než ve skupině s telmisartanem (−2,82 vs. −4,12 ml/min/1,73 m², p  <  0,0001) nebo v kombinované skupině (−6,11, p < 0,0001). Proteinurie byla nejvyšší u ramiprilu a nižší u telmi­sartanu (p = 0,004) nebo kombinace (p  =  0,001).

Telmisartan je velmi vhodný u pa­cientů s metabolickým syndromem díky svému parciálnímu agonismu na receptorech PPAR-γ (jde o cílové receptory například pro glitazony – thiazolidindiony). Užívání telmisartanu vede ke zlepšení parametrů glukózového metabolismu a triglyceridemie. Kromě toho snižuje celkový i LDL-cholesterol.

Lze tedy shrnout, že u cévně rizikových pacientů mají telmisartan a ramipril srovnatelný účinek na renální endpointy. Terapie telmisartanem je však podstatně lépe tolerována. Přestože kombinace obou molekul více snižuje proteinurii, dochází ke zvýšení rizika renálních příhod a pacientům kombinace telmisartanu a ramiprilu nepřináší další benefit. Důkazem velmi zajímavých farmakologických vlastností sartanů jsou i probíhající studie, kde jsou sartany zkoumány z hlediska možného využití v různých experimentálních indikacích (např. prevence atak migrény, prevence Alzheimerovy choroby). 

Starší znepokojivé obavy, vyslovené v předminulém desetiletí, o riziku komplikací při terapii sartany (onkologická onemocnění, zvýšení rizika infarktu myokardu) byly více metaanalýzami s velkým množstvím pacientů spolehlivě vyvráceny.

Závěr

Sartany patří mezi účinná antihypertenziva s dobrým efektem na snížení krevního tlaku a dalšími benefity (snížení rizika diabetu, rizika CMP). Máme k dispozici údaje o snížení rizika úmrtí u nemocných s hypertenzí (např. ze studie ONTARGET, kde byla potvrzena i noninferiorita telmisartanu vůči ACEI). Při výběru konkrétního preparátu je třeba respektovat schválené indikace a zohlednit komorbidity konkrétního nemocného. Telmisartan je indikován kromě hypertenze také ke snížení kardiovaskulární morbidity (snížení rizika infarktu myokardu a cévní mozkové příhody) u pacientů s manifestním KVO nebo diabetes mellitus 2.  typu. Candesartan je kromě arteriální hypertenze indikován k léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, kde prokázal účinnost jak ve snížení morbidity na tato onemocnění, tak i mortality. Již neplatí často dosud rozšířené přesvědčení, že sartany představují pouhou alternativu inhibitorů ACE – existuje dostatek důkazů o jejich noninferioritě. Je třeba zdůraznit i mimořádně dobrou toleranci sartanů, která je na úrovni placeba (absence výskytu suchého kašle, absence nebo často spíše i zlepšení erektilní dysfunkce). Ke zlepšení compliance může přispět i existence četných lékových kombinací (např. jak v případě telmisartanu, tak cande­sartanu existují kombinace s amlodipinem i hydrochlorothiazidem). To usnadňuje situaci u pacientů s hypertenzí, u nichž v souladu s aktuálními guide­lines často zahajujeme terapii již dvoukombinací léčiv. V neposlední řadě je často jedním z kritérií úspěchu léčby absence doplatku ze strany pacienta, což je díky existenci kvalitních generických přípravků u sartanů též splněno.