Kombinační léčba hypertenze a změny kalemie

Souhrn

Arteriální hypertenze je jednou z nejčastějších nemocí vyššího věku, od 55 do 64 let má hypertenzi 72 % mužů a 65 % žen. V léčbě hypertenze se upřednostňují kombinační preparáty, které zvyšují compliance s terapií a lépe snižují krevní tlak. V kombinačních preparátech se často vyskytují diuretika nebo jiné léky ovlivňující minerálovou homeostázu. Je proto nutné znát složení kombinačních preparátů a jejich vliv na vnitřní prostředí.

Prevalence arteriální hypertenze v ČR ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 40 % s nárůstem ve vyšších věkových kategoriích.¹ Je definována jako opakované zvýšení krevního tlaku (TK) ≥ 140/90 mmHg při alespoň 2–3 různých návštěvách lékaře nebo hodnoty 24hodinového monitorování TK nad normu nebo opakovaně vyšší TK při domácím měření (Tab. 1). O zahájení farmakoterapie hypertenze nerozhoduje jen tíže hypertenze, ale i rizikové faktory pacienta, jeho celkové kardiovaskulární riziko, přítomnost subklinického orgánového poškození či manifestního kardiovaskulárního nebo renálního onemocnění anebo diabetu.^{1, 2}

Podle doporučení České společnosti pro hypertenzi se rozlišuje pět hlavních tříd antihypertenziv: inhibitory ACE (ACEI), blokátory receptorů angiotenzinu II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, beta­blokátory a thiazidová nebo jim podobná diuretika. Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v závislosti na klinické situaci a hodnotách krevního tlaku. Zahájení terapie kombinací dvou antihypertenziv upřednostňujeme u pacientů s iniciálními hodnotami TK nad 160/100 mmHg. Kombinační léčba je mnohdy účinnější než monoterapie, dochází k rychlejšímu poklesu TK a tím k rychlejšímu snížení kardio­vaskulárního rizika. Rychlejším dosažením cílových hodnot krevního tlaku se zlepšuje i adherence nemocného k léčbě.¹

Kombinační léčba

Jako léky první volby (Obr. 1) do kombinační terapie hypertenze volíme kombinaci ACEI/sartanu a blokátorů kalciových kanálů, ve specifických případech se kombinační terapie zahajuje jinými preparáty, např. u lidí s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) je možná kombinace ACEI a betablokátoru, u pacientů s chro­nickým srdečním selháním např. ACEI a diuretika. V případě nedostatečné kompenzace krevního tlaku na monoterapii je doporučeno spíše přidat další preparát než navýšit dávku prvního preparátu. Tím se u četné skupiny pa­cientů s těžkou hypertenzí dostáváme až na troj- a více kombinační terapii, ve které by nemělo v žádném případě chybět diuretikum. V případě nedostatečně kompenzované hypertenze na trojkombinační terapii je dalším lékem volby spironolakton v dávce 12,5–25 mg.² Avšak čím více léků podáváme, tím je větší riziko vzniku hypo- i hyperkalemie.

Nesmíme ale zapomínat, že čím polymorbidnější pacient, tím více léků užívá i na ostatní komorbidity, a musíme tedy o to více dbát na prevenci farmakologicky navozené minerálové dysbalance. Z léků používaných na léčbu hypertenze nejsou jen diuretika spojena s rozvojem minerálové dysbalance, ale i betablokátory, ACEI a sartany. Přehled možného vlivu antihypertenzní medikace na vnitřní prostředí ukazuje tabulka 2.

Kalemie

Udržet rovnováhu hladiny draslíku je důležité pro mnoho fyziologických procesů v organismu, jako je srdeční kontraktilita a převodní systém, tonus hladké svaloviny, nervová signalizace, acidobazická rovnováha a další. Hladiny draslíku jsou regulovány ledvinami, kde aldosteron stimuluje jeho exkreci. Tuto homeostázu mohou ovlivnit různé nemoci (chronické selhání ledvin, chronické srdeční selhání, diabetes mellitus a další) a řada obvykle užívaných léků, jako jsou inhibitory systému renin-angiotenzin-aldo­steron, betablokátory, blokátory kalcio­vých kanálů a diuretika.³ Současná doporučení definují normální dolní mez draslíku od 3,5 do 3,8 mmol/l a horní od 5,0 do 5,5 mmol.⁴

Hypokalemie i hyperkalemie jsou spojeny s vyšším rizikem celkové mortality a rozvojem manifestního kardiovaskulárního onemocnění u pacientů s již známým onemocněním srdce.^5–9 Několik studií^{9, 10} ukazuje, že existuje závislost mortality a hladin kalemie. Tato závislost je ve tvaru písmene U. Toto potvrzuje i studie od Krogager a spol.⁵ – udává, že hladina draslíku mimo interval 4,1 až 4,7 mmol/l je u pacientů s arteriální hyper­tenzí spojena s vyšším rizikem mortality.

Hypokalemie

Diuretická terapie může vést k depleci draslíku, hořčíku a fosfátů v důsledku ztrát močí, které odrážejí přímý účinek diuretik na homeostázu těchto elektrolytů. Prevalence hypokalemie u hospitalizovaných pacientů se pohybuje mezi 6,7 % a 21 %.¹² Burrello et al. zkoumali prevalenci hypokalemie u 4726 pacientů s arteriální hypertenzí. Hypokalemie byla přítomna u 15,8 % pacientů, její nejčastější příčinou byla diuretická terapie (44,4 %) nebo diagnóza primárního hyperaldosteronismu (28,1 %). Z diuretik to byla zejména thiazidová diuretika (40,9 %). Dalšími příčinami hypokalemie byla renovaskulární hypertenze, Cushingův syndrom, Liddleův syndrom, abúzus projímadel, průjem, nadměrná konzumace lékořice nebo grapefruitu, které dohromady představovaly 7,3 % případů hypokalemie.¹²

Diuretika a hypokalemie

Diuretika patří mezi základní antihypertenziva. Nejčastěji se v léčbě hypertenze využívají diuretika s dlouhodobým účinkem, především sulfonamidová (thiazidová a nethiazidová), která působí v distálním tubulu ledvin. V kombinační léčbě potencují účinek dalších antihypertenziv. Diuretika thiazidového typu nepodáváme při poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s/1,73 m² a u těchto pacientů volíme kličková diuretika (furosemid).¹

Mezi nežádoucí účinky diuretik patří změny ve vnitřním prostředí – hypokalemie, hyponatremie, hypomagnezemie, hypofosfatemie.

Výskyt a závažnost diuretiky vyvolané hypokalemie jsou závislé na dávce. S mírnou hypokalemií (hladiny draslíku v séru mezi 3 a 3,5 mmol/l) se u hypertenzních pacientů užívajících diuretika setkáváme relativně často, zatímco těžká hypokalemie (hladiny draslíku v séru < 2,5 mmol/l) je vzácnější, vyskytuje se zejména u pacientů na vysokých dávkách diuretik (vyšší než 25 mg/den hydrochlorothiazidu nebo ekvivalentní dávka jiného thiazidu) nebo u pacientů s primárním hyperaldosteronismem.¹¹

Při doporučených nízkodávkových režimech diuretik v dávkách odpovídajících 12,5–25 mg hydrochlorothiazidu/den je výskyt hypokalemie relativně nízký.^{13, 14}

Použití dlouhodobě působících diuretik v nízkých dávkách nebo kombinace diuretik s inhibitory ACE, sartany nebo betablokátory snižuje renální vylučování draslíku a minimalizuje výskyt hypo­kalemie.¹¹

Kombinační léčba a hypokalemie

Studie Krogager a spol. ¹⁵ se jako jedna z mála zaměřila na riziko výskytu hypokalemie u různých kombinací antihypertenziv. Na vzorku 11 898 pacientů léčených minimálně dvěma antihypertenzivy spočítala kumulativní riziko vzniku hypokalemie. Výsledek je znázorněn na obrázku 2.

Nejvyšší pravděpodobnost rozvoje hypokalemie mají kombinace blokátorů kalciových kanálů s thiazidovými diuretiky, kombinace betablokátorů s thiazidovými diuretiky a trojkombinace blokátorů kalciových kanálů s blokátory RAAS a thiazidovými diuretiky.

Tyto výsledky jsou konzistentní se zjištěním dalších autorů ³, kteří poukazují na to, že pacienti léčení pro hypertenzi mají 1,8× vyšší riziko rozvoje hypokalemie během tří let než běžná populace.

Hyperkalemie

Hyperkalemie vyvolaná kalium šetřícími diuretiky. Hyperkalemie je dobře známá komplikace kalium-retenčních diuretik. Středně těžká až těžká hyperkalemie se vyskytuje u 4–19 % pacientů léčených těmito léky. Musíme na to myslet hlavně u pacientů se sníženými renálními funkcemi. U těchto pacientů se musíme mít na pozoru při volbě kombinační terapie. Kombinace inhibitoru ACE/sartanu nebo betablokátorů s kalium šetřícími diuretiky značně zvyšují riziko vzniku hyperkalemie.¹¹

Hyperkalemie vyvolaná betablokátory. Je známo, že katecholaminy stimulující ß₂-receptory podporují pohyb extra­celulárního draslíku do buňky, takže mají tendenci snižovat koncentraci draslíku v séru. Tyto účinky na draslík lze zvrátit ß-adrenergními blokátory, které inhibují buněčné vychytávání draslíku a zvyšují hladiny draslíku v séru po zátěži draslíkem. Toto způsobují převážně neselektivní betablokátory, naopak selektivní betablokátory mají jen malý hyperkalemický účinek.¹¹

Hyperkalemie vyvolaná blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému. Inhibitory ACE a sartany ­zvyšují hladinu draslíku v séru navozením hypoaldosteronismu. ACEI jsou zodpovědné za 10–38 % případů hyperkalemie u hospitalizovaných pacientů a hyperkalemie se vyskytuje téměř u 10 % ambulantních pacientů do jednoho roku po zahájení terapie. Je však třeba zdůraznit, že u pacientů s nízkým rizikem je rozvoj hyperkalemie způsobený terapií inhibitory ACE a sartany jen kolem 1,3– 1,5 %. Obecně ACEI a sartany zvyšují koncentraci draslíku v séru u pa­cientů s relativně normální funkcí ledvin o < 0,5 mmol/l. U pacientů s porušenou funkcí ledvin (eGFR < 60 ml/min), u diabetiků, u starších pacientů, u pacientů s hypoaldosteronismem např. při depleci efektivního cirkulujícího objemu u srdečního selhání je riziko rozvoje hyperkalemie mnohem vyšší. Riziko hyperkalemie zvyšuje i současné podávání kalium šetřícího diuretika nebo nesteroidních anti­flogistik.¹¹

Terapie hypokalemie

U pacientů s hypokalemií je nutno dosáhnout normokalemie. Je vhodné upravit antihypertenzní terapii – vysadit nebo snížit dávku diuretika – hypokalemie je závislá na dávce thiazidových diuretik. Přidat do terapie inhibitor ACE nebo sartan, pokud nemá pacient kontraindikace, nebo zvážit přidání kalium šetřícího diuretika v kombinaci s thiazidovým diuretikem. V kombinační terapii hypertenze, a zejména v léčbě rezistentní hypertenze, která je klasifikována jako nedostatečně kompenzovaná hypertenze na trojkombinační terapii včetně diuretika, je vhodné přidat blokátor mineralokortikoidních receptorů – spirono­lakton.

Studie PATHWAY-2 a ASCOT ukázaly, že přidáním spironolaktonu dochází k výraznému snížení systolického TK a k lepší kompenzaci hypertenze.^{16,  17} Tento lék je jako lék čtvrté volby doporučován i v posledních guidelines ESH/ISH u pacientů s kalemií pod 4,5 mmol/l a eGFR > 45 ml/min/1,73 m².² Studie PATHWAY-2 ukázala, že spironolakton v nízkých dávkách (25 mg) zvýší hladinu draslíku o asi 0,4 mmol/l.¹⁶

Při terapii spironolaktonem, ale i kalium šetřícími diuretiky je nutná pravidelná kontrola vnitřního prostředí kvůli riziku hyperkalemie.

V korekci hypokalemie můžeme sáhnout i po substituční terapii solemi draslíku, tato terapie je většinou hůře tolerovaná a může způsobovat GIT obtíže. Pacientům s hypokalemií bychom měli doporučit i event. alimentární zvýšení příjmu draslíku. Například dietu DASH, která je založena na stravě s nízkým obsahem sodíku a vysokým obsahem draslíku, vápníku a hořčíku a doporučuje se jako standardní úprava životního stylu u pacientů s hypertenzí nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory.¹⁸ Samozřejmostí u pacientů s hypokalemií je vyloučení primárního hyperaldosteronismu.

Terapie hyperkalemie

V případě, že má pacient při terapii ACEI/sartany nebo kalium šetřícím diuretikem hyperkalemii a normální renální funkci, je namístě přidat do terapie thiazidové nebo thiazidům podobné diuretikum. Dále musíme zvážit nutnost podávání kalium šetřícího diuretika nebo redukci jeho dávky.

Jak zabránit změnám kalemie?

Abychom naší léčbou pacientovi nenavodili hypo- ani hyperkalemie, musíme na prvním místě znát všechny složky kombinačních preparátů a jejich potenciální vliv na hodnotu kalemie. Dále musíme u pacientů na kombinační terapii pravidelně kontrolovat hladiny draslíku a renální funkce, abychom předešli závažným komplikacím.

Dle doporučení České společnosti pro hypertenzi se u stabilizovaných pacientů doporučují ambulantní kontroly každé tři měsíce, event. u pacientů s nízkým KV rizikem každých šest měsíců. U komplikovaných stavů nebo při změně antihypertenziv by měly být ambulantní kontroly častější, v rozmezí 4–6 týdnů, a změna terapie může být důvodem i pro častější laboratorní kontroly.¹ Univerzální klíč ani doporučení ohledně četnosti laboratorních kontrol neexistují, laboratorní kontrolu renálních funkcí a mineralogramu plánujeme podle zahájené/změněné medikace (diuretika, RAAS, spironolakton), výchozích laboratorních hodnot a komorbidit pacienta. Cílové hodnoty kalemie by se měly pohybovat v rozmezí normokalemie (v závislosti na laboratoři), ale podle posledních dat je ideální hodnota pro snížení kardiovaskulární mortality 4,1 mmol/l až 4,7 mmol/l.¹⁵

Závěr

Vzhledem k tomu, že většina antihypertenziv může mít vliv na vnitřní prostředí pacienta, je nutné při výběru preparátu zohlednit všechny komorbidity a laboratorní výsledky pacienta. Nesmíme zapomínat, že u fixních preparátů, které jsou v léčbě hypertenze velmi výhodné (zvyšují compliance pacienta s terapií), musíme znát všechny složky preparátu a jejich možný vliv na minerálovou homeostázu.