Léčba hypertenze u nemocných s diabetes mellitus

Souhrn

Hypertenze a diabetes mellitus patří mezi nejvýznamnější rizikové faktory pro aterosklerotická onemocnění, jako jsou infarkt myokardu, srdeční selhání či cévní mozková příhoda. Hypertenze se vyskytuje 1,5–2krát častěji u diabetiků než u nediabetické populace. Prevalence hypertenze i diabetu výrazně stoupá s věkem. Cílem léčby je dosažení normotenze a normoglykemie, tedy správná kontrola obou onemocnění. Hlavním cílem léčby je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Základem léčby jsou blokátory renin-angiotenzinového systému – inhibitory ACE či AT1 blokátory. Doporučeny jsou i blokátory vápníku a kardioselektivní betablokátory. Do léčby patří i správná kontrola lipidů a antiagregační léčba.

Výskyt diabetes mellitus vykazuje celosvětově narůstající trend. Udává se, že do roku 2030 by tak jeho celková prevalence ve všech věkových skupinách mohla dosáhnout až 4,4 %. Diabetes mellitus je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění u obou pohlaví. Diabetici 2.  typu umírají na kardiovaskulární onemocnění (KVO) 2–4krát častěji než osoby bez diabetu. Z epidemiologických údajů vyplývá, že každý nárůst glykovaného hemoglobinu o 1 % zvyšuje riziko KVO přibližně o 18 %, avšak negativní provázanost s hodnotou glykemie nebyla jednoznačně prokázána.

Riziko je vyšší u žen, u nichž přítomnost diabetu eliminuje jejich nižší náchylnost ke kardiovaskulárním chorobám. Hypertenze se vyskytuje asi 1,5– 2× častěji u diabetiků než u nediabetické populace. Prevalence hypertenze i diabetu výrazně stoupá s věkem, neboť s věkem také stoupá zastoupení tukové tkáně, zejména viscerálního tuku, a u většiny osob značně klesá i fyzická aktivita. Přítomnost hypertenze u diabetiků významně zvyšuje riziko KVO. Při snížení hodnot krevního tlaku pod 140 mmHg je možno dosáhnout až 30–60% snížení výskytu KVO, avšak aditivního účinku bylo dosaženo snížením krevního tlaku až pod 120 mmHg.

Současný výskyt hypertenze a diabetu v České republice je vyšší u mužů než u žen (7,1 % vs. 5,7 %), výrazně stoupá s věkem, prudce narůstá po 55. roku věku. Souhrnný výskyt diabetu a hypertenze je minimálně u 600 000 osob v České republice. Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a také Doporučení České společnosti pro hypertenzi uvádějí kombinaci hypertenze a diabetes mellitus jako vysoce rizikovou, s očekávaným nárůstem v dalších letech a tím i s nárůstem aterosklerotických komplikací.

Výskyt hypertenze u diabetes mellitus 1. a 2. typu

Výskyt a průběh hypertenze se výrazně liší podle typu diabetu. Diabetes mellitus 1. typu je provázen výskytem hypertenze pouze tehdy, když se objeví nefropatie. To znamená, že v době, kdy je diabetes 1.  typu diagnostikován, je krevní tlak obvykle normální. Naproti tomu prevalence hypertenze u diabetiků 2. typu i v nepřítomnosti mikroalbuminurie je velmi vysoká (71 %) a výrazně stoupá až na 90 %, objeví-li se mikroalbuminurie. Vzestup krevního tlaku u diabetiků 2. typu je ve vztahu k obezitě, snížené fyzické aktivitě a stárnutí.

Velmi často se vyskytuje izolovaná systolická hypertenze. Současný výskyt hypertenze a diabetu (1. a 2. typu) významně zvyšuje riziko cévních mozkových příhod, ICHS, srdečního selhání a ischemické choroby dolních končetin, a v důsledku toho i riziko úmrtí. Mikroalbuminurie je časnou známkou renálního postižení i indikátorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Hodnoty krevního tlaku při léčbě významně ovlivňují prognózu diabetiků. Většina diabetiků umírá na makrovaskulární komplikace a nepřítomnost hypertenze je spojena s lepším dlouhodobým přežíváním.

Z hlediska časného záchytu diabetu 2.  typu má význam skutečnost, že až v 80 % případů předchází jeho manifestaci tzv. esenciální hypertenze, což by mělo vést zejména praktické lékaře k tomu, aby u hypertoniků pravidelně kontrolovali glykemii.

Hypertenze je prokazatelně u pacientů s diabetem spojena s časným rozvojem makrovaskulárních, aterosklerotických komplikací, zvýšenou incidencí srdečního selhání a rozvojem a progresí mikro­angiopatických komplikací (ze jména diabetické neuropatie a diabetické retino­patie). Relativní mortalita na kardio­vaskulární nemoci je u diabetiků s nedůsledně korigovanou hypertenzí 4–6krát vyšší než u diabetiků bez hypertenze. Nefarmakologická terapie hypertenze je obecně málo účinná (v reálném světě), proto se soustřeďuje pozornost zejména na farmakologickou intervenci.

Léčebné cíle

Základním cílem léčby hypertenze je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To vyžaduje kromě snížení krevního tlaku i zásadní ovlivnění všech reverzibilních rizikových faktorů, jako je obezita, dyslipidemie, diabetes mellitus a kouření. Nutnost adekvátní léčby je v případě poškození cílových orgánů nebo přítomnosti manifestních kardiovaskulárních či renálních onemocnění. Současná doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro léčbu arteriální hypertenze uvádějí při stanovení celkového kardiovaskulárního rizika diabetes jako samostatné kritérium, jehož přítomnost je spojena s vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to již v rozmezí hodnot vysokého normálního krevního tlaku (130–139/85–89 mmHg).

Agresivní snížení krevního tlaku má u diabetiků zásadní význam. Jak americká, tak evropská doporučení se shodují, že v cílovém krevním tlaku pro diabetiky je žádoucí dosažení ještě nižších hodnot krevního tlaku, 120/75 mmHg.

Základem léčby hypertenze při diabetu jsou režimová opatření. Důsledně prováděná mohou vést k normalizaci hodnot krevního tlaku u diabetiků s vysokým normálním tlakem (STK 130–139 nebo DTK 85–89 mmHg) nebo s hypertenzí 1.  stupně (STK 140–159 nebo DTK 90–99 mmHg). U pacientů již léčených antihypertenzivy režimová opatření přispívají k lepší kontrole hypertenze, event. ke snížení dávek či počtu antihypertenziv.

Redukce hmotnosti účinně snižuje krevní tlak, zlepšuje kompenzaci diabetu a dyslipidemie. Pacientům je doporučována pravidelná aerobní fyzická aktivita (např. chůze, plavání, jízda na kole) 3–4krát týdně po dobu 30–45 minut. Pacienti s hypertenzí a diabetem mají zákaz kouření. Již nízký stupeň fyzické aktivity může snížit systolický krevní tlak o 4–8 mmHg. Doporučováno je snížení příjmu soli (pod 5 g/den) a dostatek ovoce a zeleniny. Množství alkoholu by nemělo přesahovat 30 g u mužů a 20 g u žen.

Evropská doporučení pro léčbu hypertenze navrhují zahájit farmakologickou léčbu u diabetiků s vysokým normálním tlakem (STK 130–139 nebo DTK 85–89 mmHg). Taktéž doporučení České společnosti pro hypertenzi – verze 2007 doporučují zahájení léčby hypertenze i u vysokého normálního TK.

V léčbě hypertenze užíváme tyto skupiny antihypertenziv: diuretika, beta­blokátory, inhibitory ACE, dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, antagonisty receptoru 1 pro angiotenzin II (AT1 blokátory, ARB), alfablokátory, centrálně působící látky a anti­hypertenziva s přímým vazodilatačním účinkem. Důkazy o snížení kardiovaskulární mortality existují zatím pro prvních pět uvedených skupin antihypertenziv.

Nefroprotektivita u diabetiků 2. typu byla nejprve prokázána pro inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů nebo jejich kombinaci. Později byla nefroprotektivita prokázána i pro sartany. Nález mikroalbuminurie je indikací k zahájení antihypertenzní léčby bez ohledu na hodnoty krevního tlaku. Je doporučeno zahájit léčbu lékem blokujícím systém renin-angiotenzin.

Na druhou stranu byl prokázán přínos z podávání betablokátorů u pacientů s anginou pectoris, srdečním selháním, infarktem myokardu a závažnými komplikacemi souvisejícími s hypertenzí. Betablokátory zůstávají základem léčby u pacientů po infarktu myokardu a s anginou pectoris. Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni betablokátory ověřenými ve velkých klinických stu­diích, upřednostňujeme především selektivní betablokátory, např. nebivolol.

Nebivolol je betablokátor 3. generace, který kombinuje selektivní beta₁-blokádu s vazodilatačním účinkem. Antihypertenzní účinek závisí na duálním mechanismu:

• selektivním beta₁-antagonismu,

• vazodilataci přes oxid dusnatý (nitric oxid, NO), který je zodpovědný za snížení periferní vaskulární rezistence.

Vysoká kardioselektivita nebivololu pro beta₁-receptory je prokázaná poměrem beta₁/beta₂, který je 288, tedy mnohem vyšší než u ostatních betablokátorů (Obr. 1).

Klinické studie s diabetiky a hypertoniky

Studie UKPDS (1997, účastnilo se 1906 diabetiků 2. typu, kteří měli zároveň hypertenzi) přinesla zásadní zjištění významné pro strategii léčby hypertenze u diabetiků 2. typu. Důsledná léčba hypertenze snížila významně mortalitu (rozdíl v mortalitě mezi intenzivněji léčenou skupinou a skupinou s méně intenzivně korigovanou hypertenzí se blížil 15 %), také však významně snížila riziko cévní mozkové příhody, mikrovaskulárních komplikací (nově také retinopatie!). Pro další výzkum a klinickou praxi byla významná i další zjištění – byla prokázána přímá korelace mezi systolickým krevním tlakem a rizikem komplikací na jedné straně a nebyla prokázána prahová hodnota krevního tlaku pro snížení tohoto rizika na straně druhé. Studie UKPDS tedy jako první pro populaci diabetiků naznačila, že ideální cílovou hodnotou krevního tlaku při léčbě hypertenze u diabetu 2. typu je normotenze.

Studie Hypertension Optimal Treat­ment (HOT), publikovaná v roce 1998 (účastnilo se jí 1501 pacientů s diabetes mellitus), prokázala snížení incidence kardiovaskulární mortality a morbidity téměř o 50 % u těch pa­cientů, kteří dosáhli významnějšího snížení diastolického krevního tlaku, oproti pacientům kontrolní skupiny. Studie HOT prokázala u hypertoniků s diabetem, že snížení diastolického tlaku na hodnoty 80 mmHg vedlo k polovičnímu výskytu velkých kardiovaskulárních příhod v porovnání se skupinou, u níž byl diastolický tlak snížen jen na hodnoty 90 mmHg.

Studie Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) v roce 2000 (1996 pacientů s diabetes mellitus 2.  typu – substudie Micro-HOPE) prokázala, že podání inhibitorů ACE (10 mg ramiprilu) provázené relativně nevelkým snížením krevního tlaku (o 2,4 mmHg systolického a 1,0 mmHg diastolického tlaku) u pacientů s diabetes mellitus 2.  typu vede k významné redukci srdečně-cévních příhod, přičemž prospěch byl patrný i u pacientů bez hypertenze.

Vliv perindoprilu na snížení kardiovaskulární mortality byl prokázán zejména studií EUROPA. Subanalýza této studie pro pacienty s diabetes mellitus byla zveřejněna pod názvem PERSUADE. Podání 8 mg perindoprilu snížilo relativní riziko kombinovaného konečného ukazatele o 19 %, fatálního a nefatálního infarktu myokardu o 23 % a relativní riziko srdečního selhání o 46 procent.

Studie LIFE srovnávala vliv losartanu a atenololu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u nemocných s diabetem a hypertenzí. Do studie bylo zařazeno 1195 pacientů s diabetem, hypertenzí a hypertrofií levé komory ­srdeční, průměrný krevní tlak byl 177/96 mmHg, průměrná doba sledování 4,7 roku. Studie LIFE prokázala, že losartan snižuje účinněji kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, stejně jako mortalitu všeobecnou u nemocných s hypertenzí, diabetem a hypertrofií levé srdeční komory ve srovnání s atenololem.

Studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) představuje největší studii u diabetiků 2.  typu. Cílem studie bylo zjistit účinek snížení krevního tlaku a intenzivní kontroly glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Studie měla dvě větve: rameno snižující krevní tlak bylo randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studií, zatímco rameno zlepšené kontroly glykemie je prospektivní, randomizovanou, otevřenou studií se zaslepeným hodnocením parametrů. Snížení krevního tlaku se opíralo o fixní kombinaci inhibitoru ACE perindoprilu a diuretika indapamidu v počáteční dávce 2,0 mg/0,625 mg denně, která se zvýšila po třech měsících na dávku 4,0 mg perindoprilu + 1,25 mg indapamidu denně v porovnání s placebem.

Cílem této části studie bylo zjistit účinky kombinace perindopril + indapamid u rizikových pacientů s diabetes mellitus. Do studie bylo zařazeno 11 140 pacientů s diabetem 2. typu věkové skupiny nad 55 let, a to jak hypertoniků, tak i pacientů bez hypertenze. Podmínkou pro zařazení byla přítomnost alespoň jednoho rizikového faktoru: věk 65 let a více, makrovaskulární nebo mikrovaskulární onemocnění v anamnéze, diagnóza IM stanovená déle než 10 let, jiný závažný kardiovaskulární rizikový faktor. Průměrný tlak na počátku studie činil 145/81 mmHg. Studie ADVANCE trvala 4,3 roku.

V průběhu studie snížila aktivní léčba krevní tlak oproti placebu o 5,6/2,2 mmHg. Primární kombinovaný parametr byl léčbou významně snížen o 9 %. Výskyt makro- nebo mikrovaskulárních příhod samotných vykazoval rovněž pokles, který však nebyl statisticky významný. Ze sekundárních parametrů bylo významné především snížení celkové mortality o 14 %. Také kardiovaskulární mortalita významně poklesla o 18 % vlivem fixní kombinace perindopril + indapamid. Všechny koronární příhody byly významně sníženy o 14 %. Cerebrovaskulární mortalita a morbidita zůstaly ne­ovlivněny.

Z parametrů ledvinné funkce byl významně snížen výskyt nově vzniklé mikroalbuminurie o 21 %. Studie ADVANCE přinesla důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků. Výsledky studie ADVANCE tak potvrdily význam cílových hodnot TK nižších než 130/80 mmHg u pacientů s diabetem. Větev popisující význam intervence hy perglykemie porovnávala standardní léčbu hladin glykemie (podle jednotlivých národních doporučení) s intenzivnějším režimem kompenzace diabetu založeným na podávání gliklazidu s řízeným uvolňováním s cílem dosáhnout hladin glykovaného hemoglobinu. Byla publikována řada studií, které nalezly nižší výskyt diabetu u hypertoniků léčených novějšími antihypertenzivy. Metaanalýza 22 klinických studií hypertenze s téměř 150 000 pacienty zjistila, že diabetes mellitus vzniká při léčbě hypertenze nejméně často při použití AT1 blokátorů a inhibitorů ACE, blokátory kalciových kanálů mají neu­trální vliv podobný placebu. Naproti tomu betablokátory (zejména neselektivní) a diuretika negativně ovlivňují inzulinovou rezistenci, zejména v kombinaci, vzniká tak častěji diabetes mellitus. Riziko vzniku kardiovaskulárních příhod u nově vzniklého diabetu ukázalo, že dlouhodobě je riziko nově vzniklého diabetu téměř stejné jako riziko již přítomného diabetu.

Závěry z uvedených studií

Uvedené nejdůležitější a nejčastěji citované studie celkem zřetelně potvrdily, že léčba hypertenze u pacientů s diabetem smysl má. Můžeme považovat za prokázané, že důsledná kontrola krevního tlaku sníží zejména riziko vzniku cévní mozkové příhody, srdečního selhání a nefropatie, celkově pak mortalitu pacientů s diabetes mellitus a hypertenzí. U diabetu je prokazatelný další efekt intervence hypertenze, a to specifický – snížení rizika vzniku a progrese diabetické retinopatie. Zůstává však otázkou, zda je lhostejné, čím léčíme u pacientů s diabetem hypertenzi a jaký vliv má te rapie na riziko manifestace diabetu. Zejména je však zásadní otázkou, jaká je správná cílová hodnota pro léčbu hypertenze. V současnosti se ustálil názor, že cíle léčby by měly být stanoveny obecně v hodnotách pod 130/80 mmHg a individuálně s přihlédnutím k toleranci léčby, přítomným komplikacím a jiným okolnostem.

Většina diabetiků potřebuje k dosažení cílové hodnoty krevního tlaku méně než 130/80 mmHg kombinaci antihypertenziv. Pokud jsou v kombinaci použity menší dávky dvou léků, je menší pravděpodobnost nežádoucích účinků.

Evropská doporučení také zdůrazňují kombinační léčbu u nemocných, u kterých cílová hodnota TK je nižší než 130/80 mmHg. Sem patří nemocní s diabetes mellitus, metabolickým syndromem, s poškozením cílových orgánů, nemocní s kardiovaskulárním onemocněním (ICHS, stavy po cévní mozkové příhodě), nemocní s ledvinovým onemocněním a pacienti, jejichž celkové kardiovaskulární riziko je podle SCORE více než 5 %. Lze použít všechny účinné a dobře tolerovatelné léky. Inhibitory ACE nebo AT1 blokátory by měly být vždy zvažovány jako součást kombinace antihypertenziv u diabetiků. Betablokátory jsou látky s prokázanou kardioprotektivitou. Kardioselektivní betablokátory jsou lékem volby u diabetiků s ICHS, kteří z této léčby profitují dokonce více než nediabetici. Podle současných evropských doporučení jsou betablokátory indikovány u všech diabetiků s akutními koronárními syndromy.

Protidestičková a hypolipidemická léčba

Hlavním cílem léčby hypertenze u diabetiků je snížení kardiovaskulárních komplikací. Součástí komplexního přístupu k těmto vysoce rizikovým pacientům je protidestičková a hypolipidemická léčba. S ohledem na lipidogram je evidentní souvislost s poklesem koncentrace LDL-cholesterolu, naopak diskutován je vztah s koncentrací HDL-chole­sterolu či triglyceridů.

Podle současných doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze by statiny měly být podávány hypertonikům s manifestní ICHS, ICHDK, po proběhlé CMP nebo TIA a diabetikům (všem diabetikům 2. typu, diabetikům 1.  typu  s mikro­­albuminurií), u kterých není nefarmakologickou léčbou dosaženo cílové hodnoty cholesterolu pod 4,5 mmol/l a LDL-cholesterolu pod 2,5 mmol/l.

Protidestičková terapie (ASA v malých dávkách) je vhodná u pacientů s již prodělanou kardiovaskulární příhodou (pokud u nich nehrozí zvýšené riziko krvácivých komplikací), neboť bylo pro kázáno, že snižuje riziko cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Podávání protidestičkové léčby by mělo být zva žováno u všech diabetiků 2. typu a u diabetiků 1. typu s mikroalbumin­urií. Po dávání nízkých dávek ASA je u hypertoniků vhodné zahájit až po dosažení uspokojivé kontroly krevního tlaku. Dále léčbu využíváme u pacientů ve věku nad 50 let s již středně zvýšenou plazmatickou koncentrací kreatininu (nad 115 µmo/l) nebo s vysokým celkovým kardiovaskulárním rizikem. Ve studii ADVANCE byla statiny a protidestičkovou léčbou léčena zhruba polovina účastníků. Podstatně častější léčba statiny a kyselinou acetylsalicylovou je plně indikována.

Závěr

Vzhledem k velkému počtu diabetiků s hypertenzí je důležitá léčba obou onemocnění, dosažení optimální glykemie i hodnot TK pod 130/80 mmHg. Nejdůležitější v léčbě jsou inhibitory ACE/AT1 blokátory s blokátory vápníkových kanálů, u vybraných skupin pacientů i kardioselektivní betablokátory. Důležitá je i prevence dyslipidemie a antiagregační léčba.

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

I. interní kardioangiologická klinika FN USA

a LF MU, Brno

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC

I. interní kardioangiologická klinika FN USA

a LF MU, Brno