Nové lékové registrace

Souhrn

V průběhu letních měsíců bylo Výborem pro léčivé přípravky pro humánní použití (CHMP) při Evropské lékové agentuře doporučeno ke schválení několik zajímavých přípravků s inovativním mechanismem účinku v indikacích všeobecně známých, stejně jako i těch, o nichž pravděpodobně řada z nás slyšela naposledy v hodinách patologické fyziologie.

Jedná se o léky, které se zaměřují na léčbu genetických onemocnění, dále o nový lék na léčbu obezity, přípravek na léčbu srdečního selhání a léky na nadměrné rohovatění pokožky, nadměrnou denní spavost a léčbu symptomů děložních myomů.

Inovace v léčbě časné cerebrální adrenoleukodystrofie

Na chromosom X vázaná adrenoleukodystrofie (ALD) je v populaci poměrně častou genetickou peroxisomální poruchou beta-oxidace vedoucí k akumulaci mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA) ve všech tkáních. ALD se skládá ze spektra fenotypů (včetně adrenomyeloneuropatie [AMN]), které se liší věkem a závažností klinického obrazu (tj. komplex ALD/AMN). Nově doporučená látka ke schválení elivaldogen autotemcel (Skysona) je určen k léčbě časné cerebrální ALD (CALD) u osob mladších 18 let. CALD je vzácná dědičná porucha, charakterizovaná mutací genu ABCD1 a typická výhradně pro mužské pohlaví. Ta brání produkci enzymu zvaného ALDP (protein adrenoleukodystrofie), který v těle štěpí výše uvedené mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem. Ty se v těle hromadí, působí zánět a postupnou destrukci myelinu a postupné zhoršování činnosti nervů.

Dosud uplatňovaný přístup spočívá v transplantaci hemopoetických kmenových buněk, avšak s nepříliš spolehlivou účinností (podmínkou je zejména časné zahájení léčby). Elivaldogen autotemcel je vyroben z kmenových buněk (buňky CD34+), odvozených z vlastní kostní dřeně nebo krve pacienta, do kterých byl pomocí virového vektoru (lentivirus) vpraven plně funkční gen pro ALDP. Takto upravené buňky jsou podány jako jednorázová intravenózní infuze nemocnému.

Přínosy tohoto přístupu u CALD byly prokázány v hlavní studii zahrnující 30 chlapců ve věku 4 až 14 let. Po dvou letech 90 % ošetřených chlapců nevykazovalo žádné známky závažného poškození nervů, jako je ztráta schopnosti mluvit, ztráta schopnosti přijímat stravu, závislost na invalidním vozíku, slepota nebo inkontinence (versus 29 % v kontrolní skupině nemocných). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla pancytopenie.¹

Nová léčba progresivní familiární intrahepatální cholestázy

Progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) typu 2 popisuje vzácnou poruchu jater s nástupem v dětství charakterizovanou těžkou cholestázou a nízkou nebo normální aktivitou gama-glutamyltransferázy. Akumulace jaterních žlučových kyselin vede k zánětu jater a nakonec k jaterní fibróze a selhání. Kromě toho se zadržené žlučové kyseliny mohou přelévat do systémového oběhu, což vede k abnormálně vysokým hladinám žlučových kyselin v séru. Předpokládá se, že PFIC je celkově zodpovědná za 10 až 15 % případů dětské cholestázy a dětských transplantací jater.². Mezi nejčastější časné příznaky patří žloutenka a také silné svědění s přidruženými poruchami spánku, což vede k podstatnému snížení kvality života.³

Kladné stanovisko výboru CHMP se týká látky odevixibat (Bylvay) schopné reverzibilně inhibovat ileální transportér žlučových kyselin (IBAT) v distálním ileu. Snížení zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšení clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo vede ke snížení koncentrace žlučových kyselin v séru. Klesá hromadění žlučových kyselin v játrech, a tedy i poškození jaterní tkáně. Léčba je určena nemocným s PFIC u pacientů ve věku od 6 měsíců.

V této indikaci byl při snižování závažnosti PFIC účinnější než placebo (n = 62; nemocní ve věku od 6 měsíců do 18 let). Hlavní měřítko účinnosti bylo založeno na počtu pacientů, jejichž hladina žlučových kyselin v krvi klesla po 24 týdnech léčby nejméně o 70 %. Požadované snížení bylo pozorováno přibližně u 44 % (10/23) pacientů, kteří dostávali standardní dávku (40 μg/kg/den) a u přibližně 21 % (4/19) pacientů, kteří dostávali maximální denní dávku (120 μg/kg/den) ve srovnání s 0 % v kontrolní skupině užívající placebo. Pozorována byla rovněž výrazná úleva od svědění a méně často byla zjišťována i retardace v růstu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou měkká stolice, průjem, bolest břicha a zvětšení jater.⁴

Nové antiobezitikum pro nemocné s poruchou MC4R

Hypothalamický receptor MC4R je aktivován neurony v paraventrikulárním jádru a podílí se na regulaci metabolismu a tělesné hmotnosti.⁵ Výzkum fyziologie a patofyziologie MC4R tak byl v polo vině letošního července završen úspěšnou registrací setmelanotidu (Imcivree) určeného k podpoře hubnutí a léčby u pacientů od 6 let s obezitou způsobenou vzácnými genetickými poruchami, jako jsou vrozený nedostatek proopiomelanokortinu (POMC), včetně deficitu proprotein konvertázy subtilisinu/kexinu typu 1 (PCSK1) a deficitu leptinového receptoru (LEPR) u dospělých i dětí, a to primárně s odkazem na dvě klinické studie (n = 21). V jejich průběhu dosáhlo 80 % pacientů s POMC a 45,5 % pacientů s LEPR po přibližně jednom roce léčby alespoň 10% úbytku hmotnosti.⁶

Nedostatek POMC, PCSK1 nebo LEPR negativně ovlivňuje dráhu receptoru melanokortinu 4, a tím významně ovlivňuje centrum sytosti. Nemocní s těmito deficity neustále pociťují hlad a stávají se již v raném věku velmi obézní, často již v kojeneckém věku. Tyto stavy jsou extrémně vzácné. Celosvětově bylo dosud hlášeno méně než 50 pacientů s nedostatkem POMC, 90 s nedostatkem LEPR a 50 s nedostatkem PCSK1.⁷

Setmelanotid v lidském mozku působí aktivaci dráhy MC4R, čímž de facto restituuje správný pocit chuti k jídlu a pocit sytosti, což pomáhá pacientům méně jíst a hubnout. Nejčastějšími vedlejšími účinky pozorovanými v klinických studiích byly reakce v místě vpichu, ztmavnutí kůže, nevolnost a bolest hlavy.

Inovace v léčbě srdečního selhání

K léčbě symptomatického chronického srdečního selhání u dospělých se sníženou ejekční frakcí byl doporučen vericiguat (Verquvo). Jde o nový perorální stimulátor rozpustné guanylátcyklázy, jehož účinnost se primárně opírá o výsledky v loňském roce publikované randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III, zahrnující 5050 osob s chronickým srdečním selháním (NYHA II, III nebo IV) a s ejekční frakcí méně než 45 %. Léčeni byli buď vericiguatem (cílová dávka, 10 mg jednou denně), nebo placebem, společně se standardní léčbou. Primárně hodnocený kompozitní ukazatel sestával z kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Při mediánu 10,8 měsíce došlo k primárnímu výsledku u 897 z 2526 pacientů (35,5 %) ve skupině s vericiguatem a u 972 z 2524 pacientů (38,5 %) ve skupině placeba (HR: 0,90; 95% CI: 0,82 až 0,98; p  =  0,02). Celkem 691 pacientů (27,4 %) ve skupině s vericiguatem a 747 pacientů (29,6 %) ve skupině s placebem bylo hospitalizováno pro srdeční selhání (HR: 0,90; 95% CI: 0,81 až 1,00). Úmrtí z kardiovaskulárních příčin se vyskytlo u 414 pacientů (16,4 %) ve skupině s vericiguatem a u 441 pacientů (17,5 %) ve skupině s placebem (HR: 0,93; 95% CI: 0,81 až 1,06). Kompozitní ukazatel se vyskytl u 957 pacientů (37,9 %) ve skupině s vericiguatem a u 1032 pacientů (40,9 %) ve skupině s placebem (HR: 0,90; 95% CI: 0,83 až 0,98; p = 0,02). Symptomatická hypotenze i synkopa se vyskytly se srovnatelnou četností v obou ramenech studie.⁸

Ostatní zajímavé registrace

Výbor CHMP ke schválení doporučil též látku tirbanibulin mesylát (Klisyri) určený pro terénní léčbu nehyperkeratotické, nehypertrofické aktinické keratózy. Tirbanibulin narušuje mikrotubuly přímou vazbou na tubulin, což indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptotickou smrt proliferujících buněk.

Látka pitolisant (Ozawade) obdržela kladné stanovisko k léčbě nadměrné denní spavosti u obstrukční spánkové apnoe. Jde o perorálně účinného antagonistu/inverzního agonistu histaminového H₃-receptoru, jenž prostřednictvím své blokády histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních neuronů s rozsáhlými projekcemi do celého mozku.

Do třetice závěrem zmiňme ještě fixní trojkombinaci relugolix/estradiol/nor­etisteron acetát (Ryeqo) určenou pro léčbu symptomů děložních myomů, a to primárně s odkazem na závěry programu LIBERTY. U nemocných žen významně potlačovala bolest a silné krvácení, a to za příznivého bezpečnostního profilu.⁹