Virové infekce a možnosti využití inosin pranobexu v ordinaci PLDD

Souhrn

V běžné praxi praktického dětského lékaře souvisí (s výjimkou preventivní péče) převážná většina kontaktů s pacienty s virovými infekty. V jejich projevech výrazně dominují infekty horních dýchacích cest a druhou pozici zaujímají infekce trávicího traktu. Jejich frekvence je vysoká zejména v předškolním a mladším školním věku, takže není neobvyklá návštěva pacienta v ordinaci i vícekrát během jednoho měsíce. Mezi důvody tohoto fenoménu se nejčastěji uvádí nezralost imunitního systému dětí, společně se změnou vzorce chování po vstupu do kolektivu v mateřské škole.

Je nepochybné, že po období prvních 2–3 let věku, ve kterém je dítě v kontaktu jen s úzkou skupinou osob (širší rodina a přátelé rodiny), dochází se vstupem do kolektivu k zásadní změně. V mateřské škole je dítě náhle v kontaktu s dalšími nejméně 20 osobami – dětmi, zaměstnanci školky. Navíc je jejich prostřednictvím v kontaktu s velkou částí jejich vlastní sociální skupiny (jejich rodina a jejich přátelé). Méně často se mezi příčinami časté nemocnosti uvádí relativní pokles hladin celkových IgA protilátek, stres spojený s velkou změnou a odloučením od rodiče a nezralost dítěte k udržení dostatečné péče o sebe sama (pití, čištění nosu, hygiena). Nakonec musíme také připustit nedostatečnou efektivitu vstupního filtru při ranním přijetí dítěte do školky, jejímž výsledkem je zavlékání akutních infektů do dětského kolektivu.

Viry jsou označovány za jednu z nejvážnějších hrozeb tohoto tisíciletí. Otázku, zda jsou obavy namístě, je obtížné zodpovědět, ale rychlost, s jakou se v našem přelidněném světě objevují nové virové patogeny, určitě vyžaduje naši pozornost. Nyní je celý svět vylekaný z viru SARS-CoV-2, ale předtím se v rozmezí několika málo let objevilo onemocnění MERS, SARS nebo třeba viry Marburg či dengue. Svět virů nám zkrátka chystá jedno překvapení za druhým a našim drobným protivníkům přitom nahrává v některých místech vysoká hustota zalidnění a současný extrémní rozvoj mobility lidí.

Krátce o virech

Viry jsou nebuněčné organismy, které pro svoji reprodukci využívají organely, energii a další zdroje tkání, resp. buněk, které napadly. Viry dělíme podle způsobu, jak uchovávají svou genetickou informaci, na RNA a DNA viry. DNA viry pak ještě na patogeny s jednošroubovicovou (parvovirus B19) nebo dvoušroubovicovou DNA (HSV, VZV, EBV, HBV, adenoviry, HVP), a ve druhém případě hraje roli ještě to, zda je DNA lineární, či kruhová. V případě RNA virů je dělení složitější, podle toho, zda virové partikule obsahují dvouvláknovou (rotavirus), nebo jednovláknovou RNA. U jednovláknových virů (single-stranded ribonucleic acid) ještě rozhoduje to, zda je +RNA (KME, vzteklina, ebola, rubeola, SARS), tedy má tzv. „sense“ charakter a může být rovnou transkribována v proteiny, nebo je −RNA (chřipka, spalničky), a musí být tedy nejprve přeložena do mRNA. Takový virus si totiž musí do hostitelské buňky přinést vlastní enzymatický aparát. Poslední skupinou jsou ještě retroviry, disponující navíc RNA-dependentní DNA-polymerázou, která zajistí překlad +ssRNA (positive-sense single-stranded RNA) viru do DNA, jež se začlení do hostitelského genomu. Současná taxonomie virů vychází však nejen z chemického složení virových partikulí (RNA, DNA), přítomnosti či nepřítomnosti obalu nebo prostorové konformace zaujímané partikulemi, ale i z fylogenetických vztahů mezi viry, které nám odhalilo zkoumání genomu virů.

Průběh virové nákazy

Klinický průběh virové nákazy je prakticky vždy velmi podobný. Pacient je infikován virem kapénkovou infekcí, přímým kontaktem sliznic s kontaminovaným materiálem nebo kontaminovanou potravou. Virové partikule napadnou buňky citlivé sliznice a v nich se po­množí. Při napadení buňky využívají různé receptory na povrchu buněk sliznice, ale často i vlastní proteiny, jež mohou být součástí kapsidy a usnadní viru proniknutí do buňky nebo tlumí obranné mechanismy. Pokud je výstelka k infekci citlivá a pacient vnímavý, následuje šíření viru nejen po sliznicích, ale i do regionálních lymfatických uzlin. Toto stadium nemoci označujeme jako prodromální. Délka jeho trvání i klinický průběh závisí na charakteristice patogenu, ale projevy jsou zpravidla vždy značně mírnější než při vlastní nemoci. Často mohou být pro laika i zcela nezřetelné (únava, subfebrilie, mrzuté dítě). Velmi pravděpodobně tím také značná část virových infektů může skončit. Při pro virózy typickém dvoufázovém průběhu poté následuje viremie a případně napadení specifických cílových tkání. Během viremické fáze se navíc virus může množit prakticky ve všech buňkách, do nichž dokáže proniknout (hepatocyty, výstelka močového měchýře a močové trubice, enterocyty, mozkové pleny, vý­stelka dýchacích cest aj.). To také vysvětluje časté nerovnoměrné postižení více orgánových systémů (kašel a průjem nebo kašel a dysurie zároveň).

Principy protivirové obrany

Lidské tělo reaguje na virovou infekci již během pomnožení viru na sliznicích, nejčastěji mechanismy nespecifické (vrozené) imunity. Jsou jimi zejména sekrece interleukinu, TNF a interferonů, které inhibují replikaci viru, zvyšují rezistenci buněk k virové infekci a stimulují či aktivují buňky specifické imunity i NK buňky a makrofágy. Z dalších složek nespecifické imunity se uplatňují fagocytující buňky a NK buňky, které společně s komplementem likvidují jak virové partikule, tak napadené buňky. Kromě toho se při prvotní reakci uplatňují i složky specifické imunity, především pokud jde o opakovaný kontakt s patogenem.

V navazující viremické fázi se nejčastěji v medicíně dětského věku setkáváme s různými více či méně specifickými projevy na kůži a sliznicích. V některých případech je typický výsev přímo diagnostický k určení původce (varicella, morbilli, HSV), jindy je virový infekt provázen jen nespecifickým výsevem. V některých případech nám diagnosticky pomáhá doba výsevu (exanthema subitum). V průběhu virových infektů se objevují výsevy makulózní či makulopapulózní (v praxi nejčastější – morbilli, rubeola, EBV, adenovirózy, enterovirózy, postvakcinační morbilliový výsev), vezikulózní (varicella, HSV, enteroviry) anebo v našich podmínkách vzácný hemoragický výsev (Ebola, Lassa, Marburg). V často chudém klinickém obraze u virových infekcí můžeme nezřídka zjistit nespecifické nálezy, které mohou napovídat o virové etiologii onemocnění u dětí. Je to dvoufázový průběh teplot a v předchorobí prodromální stadium nemoci, již zmíněný výsev nebo aktuální epidemiologická situace. Při fyzikálním vyšetření často nalézáme katarální nález v hrdle, specifický (např. Koplikovy skvrny) nebo nespecifický enantém (vezikulózní enantém na patrových obloucích) či mírnou hepatomegalii.

Léčba

V běžné ambulantní praxi praktického dětského lékaře k léčbě virových infektů zpravidla antivirotika nepoužíváme a volíme symptomatický postup. Použití anti­virotik je indikováno jen u rizikových pacientů a v případě závažných průběhů, týká se tedy většinou hospitalizovaných pacientů. Přesto máme k dispozici pro ambulantní použití některá antivirotika v perorální formě tablet, například pro léčbu recidivujících herpetických infekcí. V posledních měsících se pozornost ­zaměřila v souvislosti s pandemií ­COVID-19 na inosin pranobex (Isoprinosine), který má kromě antivirotických také imunomodulační účinky. Ačkoliv indikací k jeho podání jsou imunodeficitní stavy, recidivující herpes, CMV a EBV infekce, infekce HPV a subakutní sklerotizující panencefalitida, objevily se úvahy o jeho teoretickém využití k profylaxi a léčbě mírných forem nemoci ­COVID-19.

Isoprinosine byl syntetizován jako ­molekulární komplex 3 složek: inosinu, N,N-dimethyl-amino-2-propanolu (DIP) a p-acetoamidobenzoátu (PAcBA) v molárním poměru 1 : 3 : 3 v osmdesátých letech minulého století a v Evropě je registrován od roku 1981. Jde o purin vytvořený synteticky, ale inosin se také běžně vyskytuje v naší potravě. Jako méně běžný nukleotid se rovněž nachází v t-RNA. Jeho antivirotický účinek je zajištěn jeho inkorporací do RNA, kde se může v pozici tzv. „wobble“ (kolísajícího) kodonu párovat s cytosinem, adeninem nebo uracilem. Výsledkem je narušení a zpomalení transkripce virové genetické informace a syntézy virových proteinů, a tedy zpomalení šíření virionů. Kromě toho působí Isoprinosine také imunomodulačně. Zvyšuje aktivitu NK buněk a proliferaci lymfocytů, zvláště Th1-lymfocytů. Dále zvyšuje produkci IL-2, ­IL-10 a TN F-α. Zvýšením exprese receptoru pro IL-2 na povrchu T-lymfocytů zvyšuje jejich aktivitu, ale také dosahuje zvýšením exprese receptoru NKG2D na buněčném povrchu infikovaných či jinak poškozených buňkách jejich snadnějšího rozpoznání pro NK-buňky. Tyto příznivé účinky a pozice antivirotika tedy nejspíše směřovaly k úvahám o využití Isoprinosinu k léčbě nemoci ­COVID-19. V tuto chvíli je však třeba konstatovat, že takovéto léčebné využití neodpovídá SPC (je tedy off-label) a je postaveno pouze na teoretických úvahách. Dosud nemáme k dispozici průkaz o dostatečné účinnosti preventivního nebo léčebného využití Isoprinosinu při onemocnění COVID-19 u dětí. Vzhledem k velmi dobrému bezpečnostnímu profilu léku jsou sice nežádoucí účinky nepravděpodobné, ale přesto je vhodné před delším podáním kontrolovat hladinu kyseliny močové (zvýšená při degradaci nukleotidu). Vzhledem k doporučeným indikacím se jeví vhodné v úvodu léčby vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem, jaterních testů a případně hladiny imunoglobulinů.

Závěr

Shrneme-li naše současné poznatky o Isoprinosinu, je třeba v každé klinické situaci uvážit volbu antivirotika, resp. imunomodulancia. V případě herpetických infekcí se nabízí jako častější alternativa podání acykloviru, přesto není dobře potenciál isoprinosinu opomíjet. Při recidivujících infektech či sekundárním imunodefektu lze využít imunomodulační efekt Isoprinosinu jako variantu k jinak běžněji dostupným a předepisovaným preparátům, jako jsou fytofarmaka, bovinní kolostrum a další.