Nové možnosti léčby metabolických onemocnění skeletu v dětském věku

Souhrn

Metabolická onemocnění skeletu v dětském věku představují heterogenní skupinu chorobných stavů, z nichž řada je geneticky podmíněna. S rozvojem poznání etologie těchto onemocnění se rozvíjely a rozvíjejí nové léčebné přípravky a postupy. V uvedeném přehledu je ve stručnosti představen současný stav poznatků o léčbě dětské osteoporózy, osteogenesis imperfecta, hypofosfatemické křivice, hypofosfatázie, achondroplazie a fibrodysplasia ossificans progressiva.

V terapii metabolických onemocnění skeletu se v současnosti uplatňují především léky anti­resorpční, enzymatická substituce a biologická léčba. Samozřejmostí je současné podávání kalcia a vitaminu D (s výjimkou hyperkalcemických stavů). Antiresorpční léky se používají při terapii dětské oste oporózy, osteogenesis imperfecta, fibrózní dysplazie (McCuneův-Albrightův syndrom), heterotopických kalcifikací, juvenilní Pagetovy kostní choroby (familiární idiopatická hyperfosfatázie), hyperkalcemie, Gaucherovy nemoci a chronické rekurentní multifokální osteo­myelitidy. Mezi léky s antiresorpčním účinkem patří intravenózní a per­orální bisfosfonáty (pamidronát, zoledronát, alendronát, ibandronát, olpadronát, risedronát). Zejména s použitím alendronátu, pamidronátu a zoledronátu v dětském věku jsou největší klinické zkušenosti.^{1, 2} Jedná se vždy o podání přípravku, který není registrován pro po­užití v dětském věku a léčba je vyhrazena pracovištím, jež se věnují diagnostice a léčbě skeletálních onemocnění dětského věku. V současné době existuje též řada nových přípravků, které představují zásadní zlom v terapii dětského skeletu. Patří sem denosumab, burosumab, as fotáza, vosoritid a palovaroten.

Denosumab

Denosumab je lidská monoklonální rekombinantní protilátka proti RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) s výrazným antiresorpčním účinkem, kdy je snížena tvorba a aktivita osteoklastů. Jedná se tedy o biologickou léčbu s výrazným antiresorpčním efektem, mechanismus antiresorpčního účinku je ovšem zcela odlišný od bisfosfonátů. Účinek je oproti bisfosfonátům kratšího trvání a reverzibilní.^{2, 3} Denosumab je velmi rozšířený v léčbě postmenopauzální osteoporózy a v léčbě kostních tumorů (primárních i kostních metastáz) u dospělých pacientů. Přípravek se obvykle aplikuje s. c., většinou 1× za 6 měsíců, v onkologických indikacích častěji a ve vyšších dávkách. Od roku 2012 existují i zprávy o použití v dětském věku, zejména u osteogenesis imperfecta. Denosumab byl dále použit u juvenilní Pagetovy kostní choroby, kostního metastatického obrovskobuněčného tumoru, aneurysmatických kostních cyst, Perthesovy choroby a osteoporózy při dlouhodobé imobilizaci. Podání denosumabu vede k výraznému poklesu osteoresorpce a nárůstu kostní denzity, v případě aneurysmatických kostních cyst k inhibici jejich expanze. Nárůst denzity kostního minerálu snižuje možné riziko nové nízkozátěžové fraktury. Bylo prokázáno, že denosumab nepoškozuje růstové chrupavky. Mezi rizika použití denosumabu patří hypokalcemie v důsledku poklesu kostní resorpce, může se ovšem rozvinout naopak hyperkalcemie v důsledku rebound fenoménu či následné aktivace parathormonu (při opakovaném výskytu hypokalcemie).²

Burosumab

Burosumab je reprezentantem biologické léčby u hypofosfatemické křivice.

Primárně hypofosfatemické křivice, jejichž hlavním patofyziologickým podkladem jsou vysoké ztráty fosfátu močí, představují velmi heterogenní skupinu onemocnění. Příčinou bývá zvýšená tvorba fibroblastového růstového faktoru (FGF23) nebo jeho porušená či zpomalená degradace. FGF23 je významným regulátorem fosfátového metabolismu. FGF23 je tvořen v kostních buňkách (osteocyty, osteoblasty), játrech, lymfatických uzlinách, thymu a myokardu. FGF23 snižuje tvorbu ribonukleové kyseliny (mRNA) pro Na-fosfátové kotransportéry (Npt2) v ledvinných tubulech a tím inhibuje reabsorpci fosfátů. FGF23 též nepřímo ovlivňuje renální tubulární transport fosfátů svým působením na metabolismus vitaminu D, neboť suprimuje tvorbu enzymu 1-alfa-hydroxylázy a stimuluje expresi 24-hydroxylázy, čímž dochází k poklesu tvorby kalcitriolu a jeho zvýšenému katabolismu.^{4, 5}

PHEX (phosphate-regulating gene with homology to endopeptidase located on X chromosome) patří mezi povrchové membránové proteázy závislé na zinku. Za fyziologických podmínek PHEX štěpí FGF23 a zároveň nepřímo ovlivňuje štěpení a inaktivaci FGF23 prostřednictvím enzymu konvertázy. Při inaktivační mutaci PHEX se zvyšuje koncentrace FGF23, stoupá fosfaturie a klesá tvorba kalcitriolu, což vede k defektní mineralizaci kostní tkáně a rachitickým změnám. Nejvýznamnějším a nejčastějším představitelem primárně hypofosfatemických rachitid je hypofosfatemická křivice (X-vázaná hypofosfatemie, XLH; dříve též nazývána vitamin D-rezistentní rachitida) s incidencí 1 : 20 000. Onemocnění je charakterizováno vysokými ztrátami fosforu močí, osteomalatickými změnami až deformitami skeletu (prominující čelo, malý vzrůst, nepoměr délky trupu a dolních končetin, genua vara, genua valga, dentální abscesy).^{4, 5} Od roku 1972 je používána takzvaná konvenční léčba XLH, která spočívá v per­orální suplementaci fosforu a podávání kalcitriolu. Konvenční léčba vede ke zlepšení kostních deformit a zvýšení růstové rychlosti. Nežádoucími účinky konvenční léčby jsou nefrokalcinóza a sekundární až terciární hyperparatyreóza.⁵ Od roku 2017 je v léčbě XLH podáván burosumab, což je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1, která váže FGF23 a inhibuje jeho aktivitu. Burosumab tak zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D (kalcitriolu) v séru a zlepšuje mineralizaci kostní tkáně a růst kostí. Burosumab je v současné době registrován pro léčbu X-vázané hypofosfatemické rachitidy, byl již též s úspěchem použit v léčbě tumorem indukované hypofosfatemické rachitidy/osteomalacie. Burosumab je aplikován subkutánní injekcí každé 2 týdny. Jedná se o biologickou léčbu XLH,^5–9 která je podstatně účinnější nežli dosud užívaná léčba konvenčním hydroxylovaným vitaminem D a fosfáty. V dosud proběhlých otevřených klinických studiích II. fáze u dětí ve věku 1–12 let se závažnou XLH vedlo podávání burosumabu po 12 až 16 měsících ke zvýšení renální tubulární reabsorpce fosforu a vzestupu fosfatemie a hladiny kalcitriolu, poklesu sérové aktivity alkalické fosfatázy (S-ALP) a významnému zlepšení rachitických změn na rentgenových snímcích, spolu s významným zlepšením fyzických schopností a ústupem bolesti.^6–8 K významným příznivým změnám výše uvedených parametrů po léčbě burosumabem došlo v pediatrické studii, kde bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do 12 let po dobu 64 týdnů,^{6, 7} a v klinickém hodnocení u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky léčených po dobu 64 týdnů.⁸ Zásadní význam mělo nezaslepené multicentrické klinické hodnocení III. fáze, kdy byl hodnocen účinek burosumabu oproti konvenční léčbě (fo sfor a kalcitriol) a kterého se zúčastnilo 61 dětí s XLH, z nichž 32 bylo randomizováno k pokračování předchozí konvenční terapie a 29 k léčbě burosumabem (0,8–1,2 mg/kg s. c. každé dva týdny). Po 40 týdnech došlo u pacientů léčených burosumabem k významnému zlepšení rachitických změn na rentgenovém snímku, k významnému vzestupu fosfatemie a hladiny kalcitriolu, poklesu S-ALP, zlepšení růstové rychlosti a svalové síly, k významnému zlepšení fyzických schopností a významnému snížení bolesti hlášené pacientem a zlepšení funkční invalidity.⁹ Burosumab tedy představuje zásadní změnu v léčbě hypofosfatemické rachitidy, jeho použití je však zatím možné pouze u pacientů, kde selhává či je špatně tolerována konvenční léčba.⁵

Asfotáza

Asfotáza je reprezentantem enzymatické substituční terapie vzácné, geneticky podmíněné choroby hypofosfatázie.

Hypofosfatázie (HPP) je vzácné (incidence 1 : 300 000), geneticky podmíněné onemocnění skeletu, charakterizované projevy porušeného metabolismu kalcia a fosfátů, výrazně sníženou mineralizací kostní tkáně, poruchami růstu a pohyblivosti, předčasnou ztrátou dentice, respiračními potížemi, křečemi, kostními deformitami a opakovanými frakturami. Příčinou je mutace genu pro tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu (TNSALP). Rozlišujeme formu perinatální a infantilní, které bez léčby mají infaustní prognózu, a dále formy juvenilní, adultní a odontohypofosfatázii s příznivějším průběhem.^{10, 11}

Konstantním laboratorním nálezem u HPP je výrazně snížená aktivita alkalické fosfatázy v séru (obvykle pod 1,0 µkat/l u dětí a adolescentů, pod 0,7 µkat/l u pacientů s ukončeným růstem).

Onemocnění bylo do roku 2011 neléčitelné, a perinatální a infantilní formy byly tudíž letální. V terapii se v současné době uplatňuje podávání asfotázy alfa, lidského rekombinantního tkáňově nespecifického fúzního proteinu alkalická fosfatáza, který vykazuje enzymatickou aktivitu a podporuje mineralizaci skeletu. Podává se subkutánně 2 mg/kg 3× nebo 1 mg/kg 6× týdně. Podávání asfotázy vedlo k významnému zvýšení kostní mineralizace a pozoruhodnému zlepšení zdravotního stavu pacientů s perinatální či infantilní formou HPP včetně zlepšení dechových poměrů a snížení nutnosti dechové podpory.^10–13 Ve srovnání s neléčenými historickými kontrolami vedlo podávání asfotázy těmto dětem po průměrnou dobu 3 let k 91% přežití (oproti 27% u neléčených historických kontrol).^10–13 Signifikantně se zlepšil růst postižených dětí i jejich psychomotorický vývoj a svalová síla. U perinatální a infantilní formy tudíž zlepšilo podávání asfotázy výrazně životní prognózu pacientů a jejich kvalitu života.^10–13 Asfotáza je ovšem registrována pouze pro léčbu perinatální, infantilní a juvenilní formy HPP, nikoliv pro dospělou formu HPP.

Vosoritid

Vosoritid představuje perspektivní přípravek v terapii achondroplazie. Achondroplazie je nanismus s krátkými končetinami, makrocefalií a komplikacemi centrálního nervového systému, kupř. stenózou páteřního kanálu. Jedná se o disproporční trpaslictví, jehož podkladem je mutace genu pro protein FGFR3 (fibroblast growth factor receptor  3.) FGFR3 negativně reguluje enchondrální osifikaci a růst kostí. Aktivační mutace FGFR3 inhibuje chondroblastickou aktivitu a vede k omezenému růstu skeletu. Onemocnění je autosomálně dominantně dědičné nebo se jedná o mutaci de novo.¹⁴ Incidence je 1 : 30 000. Zásadní význam v léčbě achondroplazie představovalo zjištění, že natriuretický peptid typu C (CNP) a jeho receptor (NPR 2) mají klíčovou úlohu pro endochondrální růst skeletu. CNP snižuje účinek FGFR3 a umožňuje růst kostí. V rámci preklinických studií byl úspěšně testován analog CNP vosoritid v léčbě myšího modelu achondroplazie.¹⁴ Následovala klinická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie III. fáze, kdy po 52 týdnech byla u dětí léčených vosoritidem (denní subkutánní injekce; n = 59) zjištěna významnější růstová rychlost oproti placebu (n = 60; p < 0, 0001).¹⁵ Poté následovala roční extenze, kdy všichni účastníci byli léčeni vosoritidem, což vedlo ke statisticky významnému zlepšení růstové rychlosti.¹⁶

Palovaroten

Palovaroten (látka příbuzná karotenu) je přípravek určený původně k terapii chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), který má ovšem výrazný antimineralizační účinek. Z tohoto důvodu byl zkoušen v léčbě fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). FOP je extrémně vzácné (prevalence 1 : 2 000 000) dědičné onemocnění pojivové tkáně charakterizované rozvojem progresivních heterotopických osifikací měkkých tkání, vedoucí k těžkým deformitám trupu a končetin a končící smrtí. Příčinou jsou aktivační mutace genu pro receptor I.  typu activinu A (ACVR A1), který je receptorem kostního morfogenetického proteinu (BMP).¹⁷ Palovaroten podle výsledků klinického hodnocení inhibuje rozvoj heterotopických osifikací u FOP a vede k úlevě od bolesti. Mezi možná rizika léčby patří zpomalení růstu dlouhých kostí, rozvoj pankreatitidy, porucha vizu a sluchu. Mezi další perspektivní přípravky léčby FOP patří saracatinib a rapamycin, které ovlivňují kaskádu tvorby heterotopických osifikací.¹⁷

Závěr

Vývoj léčby metabolických onemocnění skeletu prošel dlouhou cestu od podávání rybích extraktů či rybího oleje při léčbě křivice po biologickou léčbu vzácnějších a komplikovaných stavů.