XVII. Nádory tlustého střeva a konečníku

XVII/ 64. Laparoskopické vs. otevřené resekce jater pro metastázy kolorektálního karcinomu –  onkologické výsledky

Šubrt Z.^1,2, Ferko A.¹

¹ Chirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové, ² Katedra vojenské chirurgie, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita Obrany, Brno

Úvod: Přestože počátky laparoskopických resekcí jater spadají již do první poloviny 90. let minulého století, ani po téměř 20 letech nejde o standardní metodu léčby ložiskových postižení jater. V poslední době probíhá evaluace onkologických aspektů laparoskopických výkonů. Cíl: Zhodnocení onkologických výsledků laparoskopických a otevřených resekcí jater pro metastázy kolorektálního karcinomu u nemocných operovaných na Chirurgické klinice FN Hradec Králové. Metodika: Prospektivně byla sledována skupina nemocných operovaných pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu za období leden 2008 až leden 2013 se zaměřením na ukazatele kvality onkologické léčby –  radikalitu výkonu (procento R0 resekcí), celkové přežití (OS) a přežití bez známek nemoci (DFI). Výsledky: Za sledované období bylo operováno 133 nemocných. Laparoskopický výkon byl proveden u 28 (21 %) nemocných. U 6 výkonů z 28 (21 %) byla nutná konverze v otevřený výkon. V obou skupinách bylo srovnatelné procento dosažení R0 resekce (81 vs. 85 %). Tříleté OS bylo v obou skupinách srovnatelné (65 vs. 69 %) a srovnatelné bylo i 3leté DFI (58 vs. 59 %). Závěr: Na podkladě hodnocení vlastní skupiny pacientů a analýzy dosud publikované literatury se zdá, že u selektované skupiny pacientů s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu je dosahováno srovnatelných onkologických výsledků jako ve skupině pa­cientů resekovaných otevřeně.

XVII/ 65. Jaterní metastázy CRC –  lze něco získat oddálením chirurgické léčby?

Kysela P.¹, Kala Z.¹, Penka I.¹, Andrašina T.²

¹ Chirurgická klinika LF MU a FN Brno, ² Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a FN Brno

Úvod: Jaterní metastázy kolorektálního karcinomu (JM CRC) se vyskytují u více než 55 % pacientů. Jen 30 % je považováno za resekabilní. Tento podíl lze zvýšit multimodální kombinací léčebných postupů ne více než o 10 %. Těchto 10 % jistě profituje z neoadjuvantní léčby a dosažení resekability. Mohli by tedy profitovat z neoadjuvantní léčby také pacienti s primárně resekabilními metastázami? Materiál a metodika: Práce rozebírá na základě zkušeností s vlastním souborem pacientů faktory ovlivňujíc přežití po resekci JM CRC v závislosti na použité kombinaci metod ve vztahu k primární resekabilitě. A to vč. literárních dat. Výsledky: Od roku 2000 bylo odresekována na Chirurgické klinice FN Brno 316 pacientů s JM CRC. Pooperační adjuvantní chemoterapie dokáže zvýšit 5leté přežití u pacientů po resekci o 6– 8 %. Pětileté přežití u pacientů, u kterých bylo dosaženo resekability jakýmkoliv způsobem, bylo lepší než 30 %. U pacientů primárně resekovaných dosahovalo 50 % bez ohledu na stupeň postižení. U srovnatelného rozsahu postižení jater bylo přežití vždy až o 8 % nižší u primárně neresekabilních případů. Nicméně během 1– 2 měsíců neoadjuvantní/ konverzní léčby došlo k progresi min. u 25 % pacientů ve skupině s lokoregionání chemoterapií, embolizací portální žíly, i při kombinaci s RFA. To zcela odpovídá výsledkům studie EORTC 40983 (EPOC) i new EPOC. Závěr: Jednoznačný prediktivní faktor resekability je budoucí objem jaterího remnantu po resekci JM CRC. Jednoznačný negativní prognostický faktor 5letého přežití je resekce, primární resekability a/ nebo ekvivalentní použití neoadjuvantní léčby u primárně resekabilních jaterních lezí, přpadně ekvivalentně doba od stanovení diagnózy do kompletní R0 resekce. Pokud jsou JM CRC dobře resekabilní, je kontraindikována jakákoli neoadjuvantní léčba. Výjimkou mohou být pacienti se synchron­ními metastázami nad 5 cm velikosti (alespoň dle databáze livermetsurvey). I u synchronních jaterních metastáz by však mělo být dosažno chirurgicky kompletního odstranění všech ložisek nádoru ideálně do 3, nejpozdění však do 6 měsíců od stanovení dia­gnózy. Pokud jsou pacienti primárně neresekabilní, ale potenciálně resekabilní při úspěchu jakékoli neoadjuvantní modality nebo etapových výkonů, jsou tyto jednoznačně indikovány. Přičemž při nedosažení resekability do 3 měsíců se onemocnění stává skutečně neresekabilním.

XVII/ 111. Možný vliv lokalizace primárního kolorektálního karcinomu na účinnou terapii

Ryska M.¹, Petruželka L.²

¹ Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, ² Onkologická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

Úvod: Lokalizace primárního kolorektálního karcinomu (KRK) nebyla až dosud používána jako stratifikační kritérium při randomizaci pacientů v klinických studiích hodnotících výsledky léčebné péče. Cílem sdělení je poukázat na některé poznatky týkající se vlivu lokalizace primárního KRK na terapeutický postup vč. standardu chirurgického výkonu. Metoda: Retrospektivní hodnocení dostupných literárních údajů v databázi Pubmed v posledních 5 letech. Výsledky a diskuze: Retrospektivní hodnocení významu lokalizace primárního KRK ukazují, že nádory s pravostrannou lokalizací zahrnující cékum, vzestupný tračník, jaterní ohbí, příčný tračník a slezinné ohbí jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů v levostranné lokalizaci, která zahrnuje sestupný tračník, esovitou kličku a konečník. Pravostranná lokalizace je negativním prognostickým ukazatelem, především pro karcinomy stadia III a IV. Bez ohledu na léčbu pravostranná lokalizace, ve srovnání s levostrannou, významně zvyšuje riziko úmrtí. Terapeutické výsledky současné léčby jsou u nádorů s pravostrannou lokalizací významně horší než u nádorů s levostrannou lokalizací. Pravostranná lokalizace primárního nádoru má i negativní dopad na výsledky léčby metastatického procesu (játra). Závěr: Je otázkou, zda doposud standardní pravostranné hemikolektomie odpovídá současným poznatkům. To platí i pro podávanou adjuvantní či paliativní chemoterapii i biologickou léčbu. Negativní dopad pravostranné lokalizace na přínos biologické léčby je větší u anti-EGFR léčby (cetuximab, panitumumab) než u anti-VEGF terapie (bevacizumab). Nicméně vyřazení pacientů s nádory RAS-wt/ BRAF-wt z biologické léčby pouze na základě jejich pravostranné lokalizace není v současné době opodstatněné.

Podpořeno MO 1012.

XVII/ 112. Pravostran­ná hemikolektomie s kompletní mezokolickou excizí

Grolich T.¹, Kala Z.¹, Procházka V.¹, Zetelová A.¹, Frola L.²

¹ Chirurgická klinika LF MU a FN Brno, ² Ústav patologie, LF MU a FN Brno

Úvod: Oproti rozsahu lymfadenektomie u tumorů rekta není postavení kompletní mezokolické excize zvláště u pravostranných tumorů jasně etablována. Cílem sdělení je podání uceleného přehledu o současně krátkodobých i dlouhodobých výsledcích kompletní mezokolické elize (CME) u pravostranné kolektomie s přihlédnutím k dosavadním výsledkům vlastního pracoviště. Metodika: Retrospektivní analýze byla podrobena skupina pacientů po provedené CME při pravostranné hemikolektomii. Srovnány byly pooperační komplikace a charakteristiky resekátů u výkonu standardního a CME. Výsledky: V období 2014– 2016 jsme na chirurgické klinice provedli 22 pravostranných hemikolektomií s CME. Laparoskopicky byly operováni 3 pacienti. Operace byla delší u CME než u standardního výkonu. U CME byl nalezen větší počet uzlin a větší celková délka resekátu než u skupiny bez CME. V rámci morbidity výkonů s CME byla revizí se zaslepením řešena 1× dehiscence anastomózy, 2× revize s nálezem paralýzy, 1× enterální píštěl řešena suturou, konzervativně byla sanována 1 pankreatická píštěl a chylózní sekrece do břišního drénu. Závěr: Provedením CME při pravostranné hemikolektomii s různým rozsahem lymfadenenktomie u tumorů céka až poloviny transverza je motivováno snahou o snížení výskytu lokálních recidiv a zlepšení celkového přežívání. Těchto dlouhodobých výsledků se již daří dosahovat. Zvýšena radikalita výkonů s sebou nese i specifická rizika, jak vyplývá i z naší zkušenosti, a indikace tohoto přístupu je proto zatím selektivní s ohledem na celkový stav a prognózu pacienta.

XVII/ 113. Laparoskopická levostranná hemikolektomie –  kompletní mezokolická excize

Moravík J., Rejholec J.

Chirurgické oddělení, Nemocnice Děčín, o.z., Krajská zdravotní, a.s.

Východiska: Ostrá preparace s dodržením principů totální excize mezorekta (TME) popsaná Healdem je již široce přijatá a akceptovaná. V poslední době je stále častěji u nádorů pravého kolon zmiňována totální mezokolická excize (CME) popsaná Hohenbergerem et al vycházející ze stejných principů. Máme však stejnou standardizaci pro nádory levého tračníku? Ve výsledcích prezentujeme principy CME a D3 lymfadenektomie s využitím miniinvazivního laparoskopického přístupu u levostranné hemikolektomie. Metoda: Ke zlepšení onkologických výsledků je snaha i u nádorů levého kolon standardizovat rozšířenou lymfadenektomii s dodržením principů CME. Většina prací, které se věnují nádorům levého kolon, vychází z guidelines Japanese Society of Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR). CME představuje ostrou disekci v embryologických vrstvách s chráněním viscerální fascie mezokolon, analogicky jako TME u nádorů rekta. D3 lymfadenektomie pro nádory levého kolon zahrnuje uzliny okolo kmene arteria mesenterica inferior (IMA). Výsledky: Na videu prezentujeme techniku laparoskopické levostranné hemikolektomie. Představujeme mediolaterální preparaci s dodržením zásad CME, ostrá disekce s chráněním jak viscerální fascie mezokolon, tak parietální fascie retroperitonea. Preparace větvení IMA s technikou D3 lymfadenektomie. Selektivní přerušení a. colica sinistra s ponecháním kmene IMA. Dále je nutné kompletní odstranění uzlin okolo v. mesenterica inferior, kterou je však doporučeno zachovat k udržení lepšího žilního odtoku z ponechaného sigmatu. Po dokončení uvolnění resekátu kostrukce laparoskopické intrakorporální anastomózy. V resekátu adenokarcinom pT3. Celkem odstraněno 18 lymfatický uzlin, bez známek metastatického postižení. Závěr: Metastázy do centrálních lymfatických uzlin jsou popisovány až u 8 % pacientů s tumory T3– T4. Postižení těchto uzlin je asociováno se zkrácenou délkou přežívání. Odstranění těchto uzlin může přinášet stejný benefit jako chirurgické odstranění vzdálených metastáz. Zastánci rozšířené lymfadenektomie uvádějí, že tato technika může vést k sníženému procentu rekurence, a tím k prodloužení přežívání našich pacientů. Technika laparoskopické levostranné hemikolektomie s dodržením principů D3 lymfadenektomie a CME dle doporučení JSCCR je metoda proveditelná i v našich podmínkách. Nedílnou součástí je morfometrie resekátu a standardizace patologického zpracování, jak se stalo již dobrým zvykem u nádorů rekta. Potřebujeme však ještě další studie k určení, zdali má být D3 lymfadenektomie s CME rutinně používána u všech pacientů s nádory levého kolon.

XVII/ 115. Karcinom rekta a jeho metastazování v mezorektu –  metastazování je diskontinuální, nerespektuje lokalizaci ani u malých nádorů

Ferko A.¹, Linter Kapišinská M.¹, Hovorková E.², Vošmik M.³, Sirák I.³, Hodek M.³, Šubrt Z.¹, Tachecí I.⁴, Závalová V.¹, Kuneš M.¹

¹ Chirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové, ² Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové, ³ Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové, ⁴ II. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové

Cíl: Zjistit lokalizaci metastáz v mezorektu s ohledem na cirkumferentní lokalizaci nádoru u skupiny pacientů s nádorem postihujícím méně než 1/ 3 obvodu rekta. Pacienti a metody: Do prospektivní studie byli v průběhu 32 měsíců zařazeni pacienti starší 18 let s prokázaným karcinomem rekta do 15 cm s provedenou mezorektální excizí pro nádor menší než 1/ 3 obvodu rekta. Získaný resekát byl rozdělen na sektor A –  tumorózní a sektor B –  netumorózní. Sektor A byl vytvořen tak, že patolog vytnul část stěny rekta s přilehlým mezorektem, jako by imitoval full-thickness excizi. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 35 pacientů (15,5 %) s průměrným věkem 66 let, z toho 23 mužů (65,7 %) a 12 žen (34,2 %). Předoperační chemoradioterapii (CHRT) absolvovalo 18 pacientů (51,4 %), odpověď byla dosažena u 16 z nich (88,8 %). Dominovaly nádory (y)pT1– T2; celkem bylo vyšetřeno 799 lymfatických uzlin a pět nádorových satelitů. Pozitivní (y)pN stadium bylo zjištěno u šesti pacientů (17,1 %). V segmentu A byly celkem tři pozitivní nálezy (uzliny s metastázou či satelity) u tří pacientů (8,5 %), v segmentu B bylo osm pozitivních nálezů u čtyř pacientů (11,4 %). Závěr: Malé karcinomy rekta do 1/ 3 obvodu metastazují diskontinuálně, s šířením i do části mezorekta mimo oblast nádoru. Pacienti po CHRT metastazovali výlučně mimo nádorový sektor. U časných stadií nádoru byl záchyt metastáz nízký –  pro (y)pT0– T1 0 % pacientů, pro (y)pT2 to byli 4 pacienti z 19 (21 %).

Tato práce byla podpořena MZ ČR –  RVO (FNHK, 00179906).

XVII/ 116. Kolorektální karcinom u pacientů s IBD

Marek F.¹, Kala Z.¹, Procházka V.¹, Ostřížková L.², Zbořil V.³

¹ Chirurgická klinika LF MU a FN Brno, ² Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, ³ Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

Kolorektální karcinom (KRK) v terénu nespecifického střevního zánětu (IBD) vzniká pouze v 1– 2 % celkového počtu pacientů s KRK. Nicméně 15 % úmrtí pacientů s IBD je právě zapříčiněno KRK. Zejména se jedná o pacienty s ulcerózní kolitidou (UC). Morfologie a průběh u pacientů s IBD je odlišný oproti ostatní populaci. Rizikovým faktorem je zejména délka trvání onemocnění (riziko vzniku KRK 5– 20 % po 20 letech trvání UC). U pacientů s Crohnovou chorobou (CD) je 5– 20násobně vyšší riziko vzniku KRK než běžná populace, u pacientů s CD je současně vyšší riziko vzniku adenokarcinomu tenkého střeva. Jedná se o mladší pacienty v porovnání s pacienty se sporadickým KRK. Na rozdíl od sporadického KRK dochází u IBD pacientů ke vzniku karcinomu z plochých dysplastických lézí. Evropská organizace Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy (ECCO) doporučuje provádění pečlivých koloskopií s kvadrantovou biopsií každých 10 cm, v případě nálezu dysplastických změn provedení proktokolektomie s IPAA. Jednoznačná doporučení k načasování chirurgické léčby v literatuře nejsou. Rádi bychom prezentovali vlastní soubor pacientů operovaných na Chirurgické klinice FN Brno pro IBD kolitidu s nálezem KRK.

XVII/ 121. Krátkodobé onkochirurgické výsledky po resekci rekta metodou TaTME

Grolich T.¹, Kala Z.¹, Procházka V.¹, Farkašová M.¹, Ostřížková L.²

¹ Chirurgická klinika LF MU a FN Brno, ² Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Úvod: Cílem tohoto sdělení je prezentovat krátkodobé onkochirurgické výsledky po transanální totální mezorektální excizi u pacientů s karcinomem středního a dolního rekta. Metody: Základní soubor tvoří pacienti operovaní technikou TaTME pro karcinom s odstupem od operace min. 6 měsíců. Zdrojem dat byla prospektivně sbíraná databáze. Sbíraná a analyzovaná byla data o stagingu, před- a pooperační onkologické léčbě, odstupu destomizace, zahájení adjuvatní léčby, histopatologickém vyšetření a výsledky dispenzarizace ve smyslu lokální rekurence a vzdálených metastáz. Výsledky: V letech 2013– 2016 bylo na Chirurgické klinice FN Brno operováno 42 pacientů metodou TaTME pro karcinom. Na základě odstupu od operace bylo vybráno prvních 37 pacientů. V souboru bylo 29 mužů a 8 žen ve věku 35– 81 let. Medián výšky tumoru od anokutánního přechodu byl 6 cm, medián BMI 26. Neoadjuvantní terapie byla indikována u 30 pacientů, nejčastěji jako konkomitantní dlouhá RTCHT s mediánem odstupu ukončení RT a resekce 10 týdnů. Medián pooperační hospitalizace byl 13 dní. Destomizace byla zatím provedena u 26 pacientů s mediánem odstupu 12 týdnů. Kompletní regrese dle Mannarda byla zjištěna u sedmi pacientů. U všech pacientů byl dosažen negativní distální resekční okraj, CRM byl pozitivní ve třech případech, medián vyšetřených lymfatických uzlin byl 15. Adjuvantní léčba byla indikována u 18 pacientů. U žádného pacienta jsme dosud nezaznamenali lokální recidivu. Pět pacientů bylo operováno ve stadiu kurativně řešitelných synchronních jaterních metastáz. Metachronní metastázy se objevily dosud u tří pacientů s odstupem 4– 7 měsíců. Medián dispenzarizace byl 26 měsíců (6– 42). Závěr: Naše dosavadní zkušenosti ukazují, že technika TaTME je chirurgickou metodou dosahující dobré radikality resekce v nejobtížnějších případech tumorů nízkého a středního rekta. Lokální recidiva v rámci onkologické dispenzarizace dosud nebyla diagnostikována. Metastatické onemocnění nebylo překážkou pro volbu metody resekce. Zachycený výskyt metachronních metastáz je předmětem řešení multioborového týmu. Všichni pacienti po transanální resekci jsou registrováni v mezinárodní databázi LOREC a jejich sledování bude podkladem pro dlouhodobější analýzu na větším souboru.

XVII/ 122. Lokální výkony u nádorů rekta

Robek O., Hemmelová B., Čan V., Kala Z., Hrivnák R.

Chirurgická klinika LF MU a FN Brno

Cíl: Cílem sdělení je prezentovat naše zkušenosti s transanální endoskopickou mikrochirurgií (TEM) jako jedním ze základních operačních přístupů k selektovaným pacientům s nádory konečníku. Jedná se o bezpečnou, miniinvazivní, ale technicky nesnadnou metodu, jež má být svěřena do rukou zkušeného kolorektálního chirurga. Metody: V souboru 80 pacientů byla pro nádor konečníku indikována operační léčba pomocí TEM. U těchto pacientů jsme sledovali a statisticky vyhodnocovali konkrétní předoperační a pooperační ukazatele, které bychom chtěli prezentovat: předoperační bioptické vyšetření a pooperační výsledek histologického vyšetření, velikost nádoru, hloubku resekce a hodnocení základních demografických ukazatelů. Výsledky: Z našich zkušeností u zmíněných pacientů vyplývá, že není významný rozdíl mezi věkem operovaných mužů a žen, ani při rozlišení na benigní a maligní nádory. Nejčastěji operovanými pacienty byli muži průměrně ve věku 64 let primárně vyšetřeni pro krvácení z konečníku s nálezem low-grade adenomů, které byly potvrzeny i v resekátu. U celkem 17 pacientů byl nalezen v definitivním histologickém vyšetření maligní tumor, který nebyl zachycen předoperačně. Vzhledem k možnosti falešně negativního předoperačního vyšetření preferujeme z onkologického pohledu radikální odstranění nádoru s celou šíří stěny okolního konečníku. Závěr: Dobré výsledky jsou dány přísnou selekcí pacientů, u kterých je tento druh chirurgické léčby indikován, technickým zvládnutím operačního postupu a letitými zkušenostmi. Indikovanými k této léčbě jsou zejména nízce uložené, na přední stěně rekta lokalizované, nestenotizující, benigní tumory nebo lokálně nepokročilé nádory maligní velikosti kolem 3 cm. Všichni pacienti předoperačně podstupují transrektální UZ vyšetření k vyloučení invaze do hloubky stěny rekta a v případě biopticky potvrzeného maligního karcinomu je podmínkou indikace také základní stagingové vyšetření k vyloučení postižení spádových lymfatických uzlin, odběru onkomarkerů a vyloučení vzdálené diseminace jako je standardní u karcinomu rekta vč. MRI malé pánve.

XVII/ 123. Funkční výsledky po radikální léčbě karcinomu rekta. LARS syndrom

Hemmelová B., Kala Z., Procházka V., Penka I., Robek O.

Chirurgická klinika LF MU a FN Brno

Pacienti s diagnózou karcinommu rekta, kteří podstoupí chirurgickou léčbu –  nízkou resekci rekta s totální mezorektální excizí s primární anastomózou a zejména pacienti po neoadjuvantní chemoradioterapii s následnou radikální operací, jsou ve vysokém riziku funkčních střevních poruch, inkontinencí plynů a stolice, ale také vysokou frekvencí nutnosti vyprázdnění a urgencemi –  LARS syndorm. Riziko dále narůstá se zkracující se vzdáleností tumoru od svěračů, s již vstupní poruchou kontinence a ochablostí svalů pánevního dna. Přestože radikalita a výsledky onkologické léčby u pacientů podstupujících abdominoperineální amputaci rekta s trvalou stomií jsou srovnatelné se sfinkter záchovnými výkony, je obecně přijímána trvalá stomie jako faktor výrazně zhoršující kvalitu života. Operace s anastomozóu však nejsou zárukou lepší kvality života, protože pooperačně dochází k funkčním změnám. Tyto funkční výsledky nízkých resekcí rekta s koloanální anastomózou byly dosud hodnoceny nejednoznačně a nesourodě, a nebylo snadné funkční výsledky porovnat jak ve vlastní skupině operantů, tak mezi jednotlivými pracovišti. V současnosti byl sestaven validovaný dotazník –  LATRS skóre –  hodnotící význam a závažnost jednotlivých příznaků střevní dysfunkce po nízké resekci rekta. LARS skóre hodnotí funkční výsledky z pohledu lékaře, ale zejména z pohledu pacienta. Vyhodnocení LARS skoŕe jsme provedli také u pacientů operovaných na Chirurgické klinice FN Brno. Dotazníky byly vyplněny za kontroly na chirugické ambulanci nebo byly po předchozím telefonickém kontaktu rozeslány celkem 44 pacientům po nízké resekci rekta s odstupem alespoň 6 měsíců od operace. Bylo vyplněno celkem 41 dotazníků, z toho 2 pacienti uvedli, že mají založenou trvalou stomii pro inkontinenci. Doba od operace byla min. 6 měsíců a operace byla provedena pro maligní onemocnění. Celkem 20 pacientů (51,8 %) má projevy závažného LARS syndromu, přesto pouze 37,8 % ze všech dotazovaných uvádí pocit sociální izolace z důvodu svého onemocnění. Šest (15,38 %) pacientů má příznaky středně závažného LARS syndromu, z nichž nikdo neuvedl pocit izolace z důvodu onemocnění, 13 pacientů (32,8 %) nemá příznaky LARS syndromu. Závažnost je v souladu s publikacemi statisticky významě závislá na lokalizaci tumoru v dolní třetině rekta stejně jako na předoperační radioterapii. Smyslem tohoto hodnocení je záchyt pacientů s výrazným dyskomfortem a minimalizace těchto příznaků medikamentozně či rehabilitací.

XVII/ 142. New possibilities with cancer immunotherapy in patients with colorectal cancer

Holubec L.¹, Polívka J.²

¹ Oddělení klinické onkologie, Nemocnice Na Homolce, Praha, ² Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni

Backround: Colorectal carcinoma has been regarded to be an immuno-resistant tumor. In the light of recent research findings it becomes clear that this presumption is not true. The possibility of the specific immune system modulation appears to be crucial not only for prognosis but also for the prediction of response to therapy in patients with colorectal cancer. Tumor infiltrating lymphocytes (T CD8⁺ and CD45⁺) are increasingly considered to be an independent prognostic factor. Regulatory T-lymphocytes (Tregs) that are responsible for the optimization of the immune response appears to be an optimal predictive factor for monitoring the effect of immunomodulatory therapy. The determination of the RAS mutation status is a powerful predictive factor for the response of synergistic effect of anti-EGFR antibodies. However, the RAS status is inappropriate for monitoring the activity of the immune response of anti-EGFR antibodies (especially cetuximab) in patients with colorectal cancer. More promising seems to be the determination of single nucleotide polymorphisms (SNPs) –  variations of individual nucleotides in the DNA sequence (18). Mutations in Fc fragment domains (especially FcγR2A and FcγR3A) correlate well with an objective response to cetuximab in combination therapy as well as in monotherapy. Another promising predictive factor is the activity of NK cells and ADCC cells. The activity of NK and ADCC cells appears to be an independent prognostic and predictive factor for monitoring of various forms of immunomodulatory treatment, especially the ADCC activity of cetuximab. These methods are completely independent from the determination of the RAS mutation or the EGFR expression on the surface of tumor cells. Currently there are more than 40 phase I– III clinical trials evaluating the effectivity of immunomodulatory agents in patients with colorectal cancer. Promising is also the combination of cetuximab with monoclonal antibodies targeted CTLA-4 and PD-1 antigens. Furthermore, there is a number of studies which are focused on the combination of cetuximab with various vaccines (autologous tumor cells, dendritic cells, adoptive cell therapy etc.) or the combination with GM-CSF and several types of interleukins. Aims: The authors demonstrate the mechanisms of immunomodulation together with the anticancer immune response to the anti EGFR Ab. The combination of anti-EGFR monoclonal Ab with other immunotherapeutic treatment modalities certainly brings the new opportunities for the targeted therapy in patients with colorectal cancer.

XVII/ 143. Vzájemný vztah primárních řasinek, PD-1 a CD8⁺ tumor infiltrujících lymfocytů u adenokarcinomu tenkého střeva a kolorekta

Dvořák J.¹, Hadži Nikolov D.², Dušek L.³, Filipová A.⁴, Richter I.⁵, Buka D.⁶, Ryška A.², Melichar B.⁷, Büchler T.¹, Abrahámová J.¹

¹ Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha, ² Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové, ³ Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno, ⁴ Ústav lékařské biochemie, LF UK a FN Hradec Králové, ⁵ Oddělení klinické onkologie, Krajská nemocnice Liberec, a.s., ⁶ Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové, ⁷ Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Úvod: Primární řasinka (PŘ) je považována za funkční homolog imunologické synapse na základě analogií v architektuře obou struktur. V nádorovém mikroprostředí solidních nádorů se nachází jak PŘ na fibroblastech asociovaných s nádory, tak imunologické synapse mezi cytotoxickými CD8⁺ tumor infiltrujícími lymfocyty (TIL) a nádorovými buňkami. V minulosti byl prokázán příznivý prognostický význam počtu PŘ adenokarcinomu střeva, vč. kolorekta. Byl prokázán i příznivý prognostický význam CD8⁺ TIL u adenokarcinomu kolorekta. Doposud však nebyly hodnoceny současně oba parametry ve stejném souboru pacientů. Zatímco lze přímo zobrazit (a spočítat) PŘ protilátkou proti acetylovanému tubulinu alfa, je v histologickém vzorku obtížné zobrazit ty CD8⁺ TIL, které mají polarizovaný centrozom –  vytváří imunologickou synapsi. Nejblíže realitě je vyšetřit PD-1 a CD8⁺ TIL. Cílem této pilotní studie bylo retrospektivně zmapovat vzájemné vztahy mezi frekvenci výskytu PŘ, PD-1 a CD8⁺ TIL v histologických vzorcích pacientů s adenokarcinomem tenkého střeva a kolorekta. Metodika: V histologických vzorcích 32 pacientů s adenokarcinomem kolorekta a 8 pacientů s adenokarcinomem tenkého střeva byla retrospektivně imunofluorescenčně vyšetřena frekvence výskytu PŘ a imunonistochemicky exprese PD-1 a exprese CD8⁺ TIL ve stromatu a v tumoru. Frekvence výskytu PŘ byla hodnocena jako poměr počtu PŘ a jader buněk. Výsledky: PŘ byly prokázány ve všech vyšetřených adenokarcinomech. Medián frekvence jejich výskytu činil 0,25 % (0,07– 0,71 %). Exprese PD-1 byla hodnocena semikvantitativně: negativní (< 5 %) byla u 34 pacientů, (5– 25 %) u 5 a (26– 50 %) u 1 pacienta. Exprese CD8⁺ TIL byla také hodnocena semikvantitativně jak ve stromatu: negativní u 3 pacientů, (< 25 %) u 26 pacientů, (26– 50 %) u 10 pacientů, (> 50 %) u 1 pacienta, tak v tumoru: negativní u 14 pacientů, (< 25 %) u 24 pacientů a (26– 50 %) u 2 pacientů. Byl nalezen statisticky významný vztah mezi frekvencí výskytu PŘ a expresí PD-1 (p = 0,006); a borderline signifikance prognostického významu kombinace frekvence výskytu PŘ a exprese CD8⁺ TIL ve stromatu (p = 0,067), nikoli však v tumoru. Závěr: Tato pilotní studie poprvé zmapovala vzájemný vztah PŘ, PD-1 a CD8⁺ TIL u adenokarcinomu tenkého střeva a kolorekta. Z důvodu limitovaného počtu pacientů a retrospektivnímu charakteru pilotní studie by měly být výsledky ověřeny ve větší prospektivní studii.

XVII/ 180. Nové názory u nádorů kolorekta

Ostřížková L.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Metastatický kolorektální karcinom je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním ve vyspělých zemích světa. V době diagnózy má více jak 25 % nemocných vzdálené metastázy. Nejčastější je metastatické postižní jater. Systémová chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou prodloužila přežití nemocných na 25– 30 měsíců. U nemocných léčených pouze systémovou léčbou je pětileté přežití do 5 %, kdežto po resekci jaterních metastáz dosahuje pětiletého přežití více jak 30 % nemocných. Proto je třeba před zahájením terapie provést pečlivé došetření nemocného a stanovit léčebný plán a dle rozsahu postižení vytipovat nemocné s resekabilním a potencionálně resekabilním postižením a neresekabilním postižením. Stanovení rozsahu onemocnění se opírá o zobrazovací metody, metody endoskopické a laboratorní. Nedílnou součástí je pečlivé klinické vyšetření. U nádorů rekta je nedílnou součástí magnetická rezonance pánve, CT břicha, rektoskopie, kolonoskopie, rentgen plic. V posledních 6 měsících máme možnost využívat zcela novou zobrazovací techniku PET-MRI, která určí nejen lokálně rozsah tu infiltrace, ale vyloučí či potvrdí vzdálenou diseminaci. PET-MRI využíváme také u nemocných s nádory střeva před event. plánovanou resekcí metastáz a před lokálně ablačními metodami, např. RFA, kdy zcela zásadně určíme rozsah postižení. Mezioborový přístup k léčbě pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku prodlužuje přežití nemocných a zlepšuje kvalitu života nemocných. Základem systémové terapie v terapii kolorektálního karcinomu je systémová terapie u pacientů s diseminací v kombinaci s cílenou léčbou. Z výsledku klinických studií vyplývá, že trojkombinace cytostatik s biologickou terapií dosahuje lepšího celkového přežití. Poslední subanalýzy velkých souborů dokazují, že lokalizace primárního tumoru má velký vliv na prognózu a přežití nemocných. Nemocní s lokalizací primárního nádoru v pravé části tračníku mají kratší přežití a odpovídají hůře na systémovou terapii, než nemocní s lokalizací tumoru v levé části tračníku.

XVII/ 189. Molekulární patologie kolorektálního karcinomu, mikrosatelitová nestabilita –  způsob detekce, vztah k patofyziologii a prognóze

Brychtová V.¹, Šefr R.^2,3, Hrstka R.¹, Vídeňská P.⁴, Bencsiková B.¹, Hanáková B.¹, Zdražilová Dubská L.¹, Nenutil R.¹, Budinská E.¹

¹ RECAMO, MOÚ, Brno, ² Oddělení chirurgické onkologie, MOÚ, Brno, ³ Klinika operační onkologie, MOÚ, Brno, ⁴ Centrum pro výskyt toxických látek v prostředí, PřF MU, Brno

Východiska: Kolorektální karcinom (CRC) je v populaci třetí nejčastější nádorové onemocnění, které má velmi heterogenní charakter. Většina případů se rozvíjí v důsledku sporadických událostí, ale menší část vzniká na základě zárodečných mutací asociovaných s hereditárními nádorovými syndromy. Mechanizmy vedoucí k mutacím onkogenů, nádorových supresorů a genů, které se účastní opravy DNA, zahrnují: 1. chromozomální nestabilitu, 2. mikrosatelitovou nestabilitu a 3. metylační fenotyp CpG ostrůvků. Mikrosatelitová nestabilita (MSI) vzniká nejčastěji v důsledku zárodečné mutace složky systému opravujícího nesprávně spárované báze (MMR) nebo somatické hypermetylace MLH1 promotoru. Diagnostické přístupy zahrnují metody jako je PCR a imunohistochemie pro detekci ztráty složky MMR. Cílem naší práce bylo charakterizovat soubor probíhající studie střevního mikrobiomu u CRC z pohledu MSI. Materiál a metody: Pro studii byl vybrán konsekutivní soubor 103 pacientů s diagnózou CRC. Studijní skupina zahrnovala 45 žen (43,7 %) a 58 mužů (56,3 %). Věk pacientů v době diagnózy se pohyboval v rozmezí 31– 83 let (medián 66 let). Exprese roteinů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 byla stanovena imunohistochemicky a případná pozitivita byla orelována se stadiem onemocnění a lokalizací primárního tumoru. Výsledky: Z celkového počtu 103 pacientů doposud zahrnutých do studie byl MMR status imunohistochemicky stanoven u 43 pacientů (41,7 %). Z tohoto počtu byla MSI stanovena u 11 případů (25,6 %), zatímco 32 případů (74,4 %) bylo mikrosatlitově stabilní. Vzhledem ke klasifikaci stadia onemocnění bylo nejvíce případů MSI pozorováno u stadia II (8 případů; 22,2 %). Ve vztahu k lokalizaci koreluje MSI spíše s pravostranným výskytem primárního nádoru, zatímco mikrosatelitově stabilní nádory nevykazují stranovou preferenci. Závěr: Vzhledem k nízkému počtu stanovení MMR statutu ve studijní skupině je prozatím statistické zhodnocení nepřesné. V našem souboru však lze pozorovat trend ve vztahu k procentuálnímu výskytu MSI v populaci pacientů s CRC i v lokalizaci primárního nádoru souhlasně s literaturou.

Práce byla podpořena projektem MŠMT –  NPU I –  LO1413 a AZV 16-31966A.

XVII/ 294. Transanální endoskopická mikrochirurgie a karcinom rekta

Starý L., Vysloužil K., Klementa I., Zbořil P., Skalický P., Neoral Č.

I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

Východiska: Incidence kolorektálního karcinomu se celosvětově neustále zvyšuje. Radikální chirurgické odstranění nádoru zůstává základním předpokladem pro úspěšnou léčbu tohoto onemocnění. Zatímco nádory v aborální části rekta jsou po chirurgické stránce dobře přístupné transanálně, nádory uložené výše byly dříve spojeny s extenzivními přístupy a výkony. V letech 1980– 1983 prof. Buess vypracoval zcela novou metodu chirurgické léčby časných stadií karcinomu střední a orální třetiny rekta pomocí operačního rektoskopu. Materiál a metoda: Autoři prospektivně hodnotí soubor 142 nemocných s karcinomem rekta operovaných metodou transanální endoskopické mikrochirurgické techniky (TEM). Výsledky: Na I. chirurgické klinice FN Olomouc bylo od ledna 2002 do června 2016 pro adenokarcinom rekta operováno TEM technikou 142 nemocných, z toho 86 (61 %) mužů a 56 (39 %) žen. Primární nádor kategorie T1 histolog potvrdil v 117 (82 %) a T2 v 20 (14 %) případech, v 5 (4 %) preparátech bylo popsán nádor kategorie T3. Grading ani v jednom případě nepřekročil stupeň G2. Lokální recidivu po transmurální resekci jsme zaznamenali u nádoru kategorie T1 ve 3 (3 %), T2 rovněž ve 3 (15 %) případech. Taktéž recidivu měli 3 (60 %) nemocní operovaní touto metodou s tumory kategorie T3. Komplikace v našem souboru nastaly u 12 (8 %) nemocných. U pěti pa­cientů se jednalo o významnější krvácení, dva z nich si vyžádali chirurgické ošetření. Dva nemocní byli revidováni pro peritonitidu při dehiscenci intraabdominální sutury střeva po transmurální resekci. Tato komplikace byla řešena resuturou a odlehčující stomií. U třech nemocných se vytvořil periproktální absces, který se v jednom případě řešil založením stomie. Rektovaginální píštěl jsme zaznamenali ve dvou případech a byla rovněž vyšita stomie. Pooperační letalita byla nulová. Závěr: Transanální endoskopická mikrochirurgie se zařadila mezi standardní léčebné postupy. V onkochirurgii časných stadií tumorů rekta je rovnocennou alternativou konvenční chirurgie. Výhoda této metody spočívá v nízké frekvenci peroperačních i pooperačních komplikací s vyloučením sexuálních a urologických poruch v pozdějším období. To však platí za přísného respektování indikačních kritérií a zásad radikality resekce.

XVII/ 295. Vlastní klinické zkušenosti s léčbou afliberceptem v kombinaci s chemoterapeutickým režimem FOLFIRI v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Novák R.¹, Benešová V.², Katolická J.¹

¹ Komplexní onkologické centrum, FN u sv. Anny v Brně, ² Komplexní onkologické centrum, Nemocnice Jihlava

Aflibercept blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk. Na základě výsledku registrační studie přidání afliberceptu k FOLFIRI zvýšilo medián OS z 12,06 na 13,5 měsíce (FOLRIRI vs. FOLFIRI + aflibercept), medián PFS se zvýšil ze 4,67 na 6,90 měsíce. Metodika: Do našeho souboru bylo zahrnuto celkem 26 pacientů (16 FN u sv. Anny v Brně, 10 Nemocnice Jihlava) s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) průměrného věku v době stanovení diagnózy 60 let (38– 78 let). U 9 osob RAS mutace nebyla prokázána, s mutací RAS bylo 17 pacientů. Karcinom pravého tračníku u 2 a karcinom levého tračníku u 24 pa­cientů. První linie paliativní léčby probíhala režimem FOLFOX/ bevacizumab nebo XELOX/ bevacizumab. Průměrná dávka bevacizumabu na jednu sérii byla 451 mg (300– 774), s průměrným počtem 18,8 podaných cyklů, oxaliplatiny 180 mg (150– 238), s průměrným počtem 7,9 podaných cyklů. Průměrná dávka 5-fluorouracilu na jednu sérii v 1. linii byla 3 863 mg (3 300– 4 753), s průměrným počtem 14,7 podaných cyklů. Čas do progrese (TTP) byl u 1. linie od 2 do 62 měsíců, s průměrem 16 měsíců. Mezi maximální projevy toxicity patřily: neurotoxicita G2, slizniční toxicita G2, únava, astenie G2; 1× byla trombocytopenie G3. V režimu FOLFIRI/ aflibercept v 2. linii byla průměrná dávka afliberceptu na jednu sérii 332 mg (200– 500), s průměrným počtem 9,1 podaných cyklů. Irinotekanu 260 mg (65– 380) s průměrným počtem 9,1 cyklu. Průměrná dávka 5-fluorouracilu na jednu sérii ve 5. linii byla 3 073 mg (1 500– 5 600) s průměrným počtem 9,1 podaných cyklu. Doba do progrese (TTP) u 2. linie byla v průměru 6,16 měsíce (1– 17) (u 4 nedosažen). Mezi nejvýraznější projevy toxicity patřily 2× enterotoxicita G3, hematotoxicita (1× G4, 1× G3). Závěr: Naše běžná klinická praxe prokázala dobrou toleranci a efektivitu afliberceptu v 2. linii léčby mCRC odpovídající provedené registrační studie.

XVII/ 297. Multimodální léčba karcinomu kolorekta –  kazuistika

Pospíšková M., Kohoutek M.

Komplexní onkologické centrum, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín

Úvod: Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější nádorová onemocnění. Celkem 20 % pacientů je diagnostikováno ve stadiu IV a téměř u poloviny dalších pacientů se v průběhu onemocnění vyskytnou metastázy. Standardem léčby je terapie fluorouracilem, jehož modulace leukovorinem vedla k prodloužení mOS u infuzních režimů až k 15 měsícům (symptomatická léčba 6– 8 měsíců). Kombinace fluorouracilu s oxaliplatinou nebo irinotekanem vede k prodloužení k 20 měsícům. Přidání biologické léčby (bevacizumab, panitumumab, cetuximab, aflibercept) posouvá medián nad 20 měsíců (33– 41). Předpokladem pro stanovení optimálního léčebného postupu je komplexní zhodnocení stavu pacienta, zda je či není kandidátem intenzivní léčby, vč. chirurgické, která stále zůstává jedinou potenciálně kurativní možností (resekce metastáz nebo jejich ablace). Popis případu: Muž, 56 let, KI 90 %, bez komorbidit. 2/ 2008 diagnostikován karcinom rektosigmatu dle CT s meta jater a lymfadenopatií RTP, 2/ 2008 byla provedena resekce primárního tumoru, lymfadenektomie a excize z meta jater –  pT3 pN1(3/ 20) M1 (hepar) DUKES D G3, RAS, BRAF WT. Od 3/ 2008 do 1/ 2010 1. linie paliativní chemoterapie XELOX + Avastin, 10 sérií s oxaliplatinou, potom 12 sérií kapecitabin + bevacizumab, 11/ 2008 elevace TUM bez progrese na CT, opět přidána oxaliplatina, celkem podáno 28 cyklů CHT s nejlepší odpovědí PR, bez dosažení operability. Pro progresi od 3/ 2010 2. linie paliativní chemoterapie XELIRI + Avastin, po 6 sériích PR, 3 ložiska na játrech. 8/ 2010 metastazektomie subsegmentálně S2, S4 a S7, histologicky meta adenoca R0, dále dispenzarizace. Po roce relaps v plicích, 11/ 2012 metastazektomie, opět dispenzarizace. 5/ 13 dle PET/CT nejasný nález v plicích a mediastinu, bez akumulace FDG, TUM negativní. 11/ 2013 PETCT s akumulací FDG v mediastinu a solitární lézi na plicích. 1/ 2014 extirpace meta plic a LU v mediastinu –  histologicky meta, R0 resekce. Podána „adjuvantní chemoterapie“ kapecitabin, ukončena po 6 sériích pro profuzní průjmy. Po roce a půl na CT relaps v plicích –  mnohočetné meta a lymfadenopatie mediastina, 7/ 2015 zaveden port a zahájena chemoterapie FOLFIRI + Erbitux s 80% redukcí 5-FU pro předchozí GIT toxicitu. Po půl roce vysazen 5-FU pro průjmy a dále jen irinotekan + Erbitux. Nyní pacient po 19 měsících léčby s nejlepší odpovědí PR, kožní toxicitou grade I. Odpověď trvá, onemocnění asymptomatické. Závěr: Pacient žije 9 let s generalizovaným karcinomem kolorekta, výborná kvalita života, dobrá tolerance multimodální terapie.

XVII/ 409. Neobvyklé lokalizace metastáz kolorektálního karcinomu a jejich miniinvazivní chirurgické řešení –  videokazuistiky

Farkašová M., Kala Z., Procházka V., Čan V.

Chirurgická klinika LF MU a FN Brno

Východiska: Metastázy kolorektálního karcinomu (KRK) se nejčastěji vyskytují v játrech a plicích. Světová literatura popisuje výskyt v neobvyklých lokalizacích jako je pankreas nebo nadledvina jenom v 2– 4 % ze všech případů. Popis případů: Prezentujeme dva pacienty s neobvyklými lokalizacemi metastáz KRK a videozáznam jejich chirurgického miniinvazivního řešení na Chirurgické klinice FN Brno na přelomu let 2016/ 2017. První, 44letý pacient podstoupil resekci pokročilého adenokarcinomu sigmatu metastazujícího do jater v roce 2014. Posléze následovala adjuvantní chemoterapie a biologická léčba. V dalším průběhu byla řešena stereotaktickou radioterapií plicní metastáza a radiofrekvenční ablací relaps metastázy jater. Nyní dle PET byla suspekce na metastázu do levé nadledviny. Vzhledem k břišním operacím v předchorobí, byla u tohoto pacienta indikována zadní retroperitoneoskopická adrenalektomie. Při tomto výkonu se neotevírá dutina břišní, která u pacientů po předchozích břišních operacích bývá ve srůstech, a další transabdominální přístup může být zatížen větším rizikem vzniku komplikací. Další výhodou zadního retropertioneálního přístupu je, že vylučuje vznik pooperačních střevních komplikací, vč. nízkého rizika vzniku prolongovaného pooperačního ileu. Operační výkon a pooperační průběh byl bez komplikací. Pacient byl dimitován 5. pooperační den. Definitivní histologie potvrdila metastázu kolorektálního karcinomu. Druhý, 70letý pacient po resekci adenokarcinomu sigmatu v roce 2011, následovala adjuvantní chemoradioterapie. Dále byla nutná resekce oboustranných plicních metastáz. Na podzim 2016 měl kontrolní PET, kde byl popsán relaps plicní metastázy a suspektní ložisko na přechodu těla a kaudy pankreatu. Pacient podstoupil laparoskopickou levostrannou splenopankreatektomii. Desátý pooperační den byl propuštěn do domácí péče bez komplikací. Definitivní histologie taktéž potvrdila metastázu kolorektálního karcinomu. Závěr: Minimálně invazivní chirurgické řešení metastatických ložisek kolorektálního karcinomu v neobvyklých lokalizacích přináší možnost jejich radikálního odstranění, zkracuje pooperační pobyt v nemocnici a umožňuje včasnou rehabilitaci a další onkologickou péči, která je klíčová v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

XVII/ 425. Má stranová lokalizace primárního nádoru mCRC zásadní význam pro terapii v běžné praxi? Ano, má

Petruželka L.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze; Ústav radiační onkologie, Nemocnice Na Bulovce, Praha

Retrospektivní analýza několika velkých randomizovaných klinických studií prokazuje, že lokalizace primárního nádoru v pravé nebo levé části tračníku má silný prognostický a pravděpodobný prediktivní význam. Nádory v pravé části mají prognózu výrazně horší a vyžadují proto agresivní léčbu. Hranice mezi pravou a levou částí tračníku je v oblasti distální třetiny příčného tračníku. Úsek od lienální flexury po rektum (včetně) tvoří levou část. Podkladem rozdílů je pravděpodobně nerovnoměrné zastoupení různých molekulárních subtypů kolorektálního karcinomu v pravé a levé části tračníku. Účinnost inhibitorů EGFR v 1. linii terapie je v případě nádorů (wt-RAS) v pravé části tračníku u většiny pacientů malá a nemáme v současnosti parametr, který by identifikoval pacienty, kteří prospěch z léčby inhibitory EGFR mají. Naopak v levé části je účin­nost inhibitorů EGFR ve srovnání s pravostrannou lokalizací vyšší. Lokalizace primárního nádoru je jedním z parametrů, které je potřeba brát v úvahu při volbě cílené léčby. Na ambulanci v běžné praxi mnoho jiných jednoznačných a snadno dostupných prognostických a prediktivních parametrů v současné době nemáme.

XVII/ 426. Má stranová lokalizace primárního nádoru mCRC zásadní význam pro terapii v běžné praxi? Proti

Kiss I.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější nádory gastrointestinálního traktu. Z genetického a molekulárního hlediska představují nádory tlustého střeva a konečníku značně heterogenní skupinu onemocnění. V praxi to představuje různou prognózu onemocnění a také různou citlivost k léčbě. Je všeobecně znám rozdíl anatomický, genetický a molekulárně biologický mezi pravou a levou polovinou tlustého střeva. V současné době se potvrzuje již dřívější pozorování, že jsou rozdíly v molekulární charakteristice jednotlivých částí tlustého střeva. Tento rozdíl může být na vrub rozdílného způsobu kancerogeneze mezi pravým a levým tračníkem. Změny jsou provázeny rozdílnou molekulárně genetickou charakteristikou nádorů. Frekvence CIMP-high (hypermetylace promotorových oblastí genů, CpG island methylator phenotype), MSI-high (mikrosatelitová instabilita) a mutovaných BRAF nádorů střeva narůstá směrem od rekta směrem k céku a podle některých autorů má tento nárůst až lineární charakter. Největší frekvence KRAS mutací byla popsána v oblasti céka. Z klinického hlediska jsou nádory v této lokalizaci častější u žen a často jsou provázeny karcinomatózou peritonea. BRAF mutace se vyskytuje u 8– 12 % případů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Dvě třetiny nádorů s BRAF mutací mají primární nádor lokalizovaný v pravé části tračníku. Medián přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s BRAF mutací je 10,4 měsíce, zatímco u pacientů s wt BRAF 34,7 měsíce. Na ESMO kongresu v roce 2016 byly publikovány i výsledky již pro subpopulaci pacientů s divokým RAS kolorektálním karcinomem. Při nepřímém srovnání jednotlivých studií se zohledněním lokalizace nádoru je zřejmé, že a) efektivita kombinace s EGFR inhibitory je vyšší u levostranných nádorů (mPFS, mOS, ORR); b) efektivita kombinace s EGFR inhibitory je srovnatelná či trendově vyšší i u pravostranných nádorů v parametru velikostní regrese (ORR). Závěr: Nádory pravého tračníku mají horší medián přežití než nádory levého tračníku (prognostický faktor). Nádory pravého tračníku reagují odlišně na jednotlivé možnosti léčby než nádory levého tračníku (prediktivní faktor).

XVII/ 429. Postavení neoadjuvantní chemoradioterapie v léčbě karcinomu rekta z pohledu radioterapeuta. Neoadjuvance má zásadní přínos

Šlampa P.

Klinika radiační onkologie, MOÚ, Brno

Základem lokální léčby karcinomu rekta je radikální chirurgický zákrok. Cílem (neoadjuvantní) léčby je především snížení rizika lokální recidivy. Dále dosažení operability a umožnění R0 resekce u pokročilých tumorů, zejména tam, kde je postižena mezorektální facie (MRF+) nebo u stadií T4, kde je riziko pozitivity cirkumferenčního resekčního okraje. Dalším cílem je snaha o zachování funkce svěrače u nízce sedících tumoru, kde hrozí riziko trvalé stomie. Předoperační radioterapie standardní frakcionací (5 × 1,8– 2,0 Gy/ týden) je indikována u lokálně pokročilých nádorů (T3, T4), v případě průkazu patologických (postižení) lymfatických uzlin, u nízce sedících tumorů a dále u hraničně resekabilních nebo neresekabilních nádorů s cílem redukce primárního nádoru. Výhodou delšího kurzu radioterapie je šance redukce objemu tumoru (downstaging, downsizing), případně i dosažení kompletní patologické remise, zlepšení resekability tumoru, zvýšení šance na svěrač záchovný operační postup. Akcelerovaný režim předoperační radioterapie (5 × 5,0 Gy/ týden) může být indikován u vybraných pacientů s operabilními nádory. Není vhodný u hraničně operabilních tumorů, protože nelze očekávat redukci nádorového objemu (downstaging, downsizing). Pro určení operability před akcelerovanou neoadjuvantní radioterapií 5 × 5,0 Gy je nutné provedení MRI vyšetření ke stanovení operability (negativní radiální resekční okraj, CRM). Předpokládanou výhodou akcelerovaného režimu je redukce možnosti peroperační diseminace. Výhodou je krátká předoperační doba léčby ve srovnání s dlouhodobým kurzem chemoradioterapie. Avšak v poslední době se ukazuje, že i po krátkém kurzu předoperačního ozáření lze redukci nádoru očekávat, pokud je operace odložena o 6– 8 týdnů. Klasický, normofrakcionační režim radioterapie, v případě konkomitantní chemoterapie, je v kombinaci s fluoropyrimidinovou chemoterapií. Standardní předoperační chemoradioterapie dávkou 45– 50,4 Gy společně s 5-FU formou kontinuální infuze (lépe než bolus) nebo s perorálními 5-FU prekurzory (kapecitabin nebo uracil-tegafur –  UFT). Bylo prokázáno, že předoperační chemoradioterapie následovaná adjuvantní chemoterapií ve srovnání s pooperační chemoradioterpií a adjuvatní chemoterapií výrazně snižuje riziko lokální recidivy, má nižší akutní i pozdní toxicitu a dává větší šanci na chirurgické postupy zachovávající svěrač, a tedy zlepšuje funkční výsledky u nízce umístěných nádorů konečníku. Avšak vzdálené recidivy a celkové přežití jsou u obou postupů podobné.

XVII/ 430. Postavení adjuvantní chemoterapie po neoadjuvantní chemoradioterapii u karcinomu rekta

Tomášek J., Tuček Š.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Jedním z podstatných rozdílů mezi karcinomem tračníku a karcinomem konečníku je vyšší riziko lokální recidivy u karcinomu konečníku II. (T3– 4 N0 M0) a III. klinického stadia (T jakékoli N+ M0) oproti karcinomu tračníku stejného rozsahu. Cílem neoadjuvantní a adjuvantní léčby karcinomu rekta je snížit riziko lokální recidivy a také snížit riziko vzniku vzdálených metastáz. Neoadjuvantní léčba u karcinomu tračníku se běžně nepoužívá a cílem adjuvance je snížit riziko vzdálených metastáz. Léčba karcinomu rekta je typicky multimodální a pro většinu pacientů II. a III. klinického stadia je doporučována kombinace radioterapie na oblast pánve s konkomitantní chemoradioterapií a léčba chirurgická. Pro většinu pacientů je vhodná sekvence chemoradioterapie– chirurgie– adjuvantní chemoterapie nebo jen sledování po operaci. Alternativou je podání kombinované chemoterapie s oxaliplatinou (FOLFOX, XELOX) s následnou chemoradioterapií a operací. Celková doba perioperační terapie by neměla přesáhnout 6 měsíců. Pooperační adjuvantní chemoradioterapie by měla být v současné době vyhrazena jen pro výjimečné případy, kdy předoperační diagnostika ukazovala karcinom I. klinického stadia a až definitivní histologie potvrdila II. nebo III. klinické stadium onemocnění. Význam adjuvantní chemoterapie po předchozí neadjuvantní chemoradioterapii je menší a v analýzách některých studií byl minimální. Ve studii EORTC Radiotherapy Group Trial 22921 adjuvantní chemoterapie s 5-FU po předchozí chemoradioterapii nesnížila počet lokálních rekurencí, ale zlepšila přežití bez známek nemoci (DFS). To se ale nepromítlo do zlepšení celkového přežití (OS). Výsledky mohly být ovlivněny skutečností, že pouze 43 % pacientů absolvovalo kompletní adjuvantní chemoterapii. Také další studie nepotvrdily větší vliv adjuvantní chemoterapie po předchozí chemoradioterapii na OS nebo přežití bez progrese. Recentní metaanalýza několika randomizovaných a nerandomizovaných studií, do které bylo zahrnuto 5 457 pacientů, hodnotila význam adjuvantní chemoterapie po předchozí chemoradioterapii. Výsledkem bylo zlepšení OS a také 5leté DFS. Při rozhodování o indikaci adjuvantní chemoterapie u pacientů, kteří po neadjuvantní chemoradioterapii dosáhli kompletní remise, je nutné brát v úvahu výsledky studie, kdy podobná skupina pacientů, kterým nebyla podána adjuvantní chemoterapie, dosáhla 5leté DFS 95 % a OS 100 %.

XVII/ 482. Predikce odpovědi na cílenou anti-EGFR terapii metastatického kolorektálního karcinomu –  retrospektivní analýza dat pacientů léčených v MOÚ

Němeček R.¹, Berkovcová J.², Selingerová I.³, Mlčochová J.⁴, Vychytilová-Faltejsková P.⁴, Slabý O.⁴, Svoboda M.^1,5

¹ Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno, ² MOÚ, Brno, ³ RECAMO, MOÚ, Brno, ⁴ CEITEC –  Středoevropský technologický institut, MU, Brno, ⁵ Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, MOÚ, Brno

Úvod: Léčba metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) je založena na aplikaci chemoterapie a monoklonálních protilátek proti VEGF a EGFR. Ačkoli byla popsána řada molekulárních prediktorů k anti-EGFR terapii, aktivační mutace onkogenů KRAS a NRAS zůstávají jedinými validovanými prediktory využívanými v klinické praxi. I po vyloučení těchto mutací však 35– 45 % pacientů na anti-EGFR terapii neodpoví. Metody: Na vlastním souboru 160 pacientů s mCRC léčených protinádorovou terapií s cetuximabem (monoklonální protilátka proti EGFR) v letech 2005– 2014 popisujeme vývoj onemocnění, odpověď na léčbu a identifikujeme klinické a molekulární prognostické a prediktivní faktory. U vybrané podskupiny pacientů s nádory citlivými a rezistentními k cetuximabu jsme na párových vzorcích primárních nádorů a metastáz provedli vyšetření mutačního stavu 26 genů souvisejících s EGFR signální dráhou a kolorektální kancerogenezí. Výsledky: Ze sledovaných parametrů jsme potvrdili následující prognostické faktory –  lokalizace primárního nádoru, grading, přítomnost metastáz v játrech, lokální intervenční léčba metastáz, počet provedených lokálních intervencí, provedení metastazektomie a dosažení parametru ETS, a to ve vztahu k OSc (OS od zahájení léčby cetuximabem) a PFS. Ve vztahu pouze k OSc –  klinické stadium, podání adjuvantní léčby, rozsah metastatického onemocnění, počet postižených orgánů, elevace nádorových markerů CEA a CA 19-9 a počet linií systémové léčby po terapii cetuximabem. Prediktory odpovědi na léčbu s cetuximabem byly lokalizace nádoru a grading. Sekvenační analýzy potvrdily vyšší četnost mutací v metastázách oproti vzorkům primárních nádorů, vysokou konkordanci mutačního profilu primárního nádoru a metastáz v genech TP53, APC, CTNNB1, KRAS, PIK3CA, PTEN a FBXW7 a negativně prediktivní vliv mutace genu FBXW ve vztahu k odpovědi na cetuximab. Pomocí sekvenování NGS jsme odhalili další aktivační mutace v genu KRAS v nádorech, které byly předchozími rutinními diagnostickými testy označeny za nemutované. Všechny detekované aktivační mutace pravděpodobně vedly k selhání léčby cetuximabem. Závěr: Výsledky naší práce potvrzují efektivitu protinádorové léčby založené na cílené anti-EGFR terapii u indikované skupiny pacientů s mCRC a současně i dosud publikované klinické a molekulární prognostické a prediktivní faktory. K ověření přinášíme i další poznatky týkající se rezistence nádoru na cílenou léčbu. Na základě našich výsledků lze podpořit extenzivnější využití NGS testování v rutinní klinické praxi.

XVII/ 494. Vnitřní heterogenita kolorektálního karcinomu z hlediska histopatologie, imunitní odpovědi a mikrobio­mu

Budinská E.¹, Brychtová V.¹, Hanáková B.¹, Šefr R.², Hrstka R.¹, Bencsiková B.¹, Vídeňská P.³, Zdražilová Dubská L.¹, Popovici V.³, Nenutil R.¹

¹ RECAMO, MOÚ, Brno, ² Klinika operační onkologie, MOÚ, Brno, ³ RECETOX, MU, Brno

Východiska: Kolorektální karcinom je heterogenní onemocnění, a to nejen z pohledu klinického, ale také z pohledu molekulárního a histopatologického. Přes obrovské úsilí věnované vývoji molekulárních prediktivních a prognostických klasifikátorů, mají tyto zatím jen okrajově lepší výsledky než standardní klinicky používané faktory. Důvodem je heterogenita nádoru a jeho mikroprostředí (okolní nenádorová tkáň, imunitní buňky a střevní mikrobio­m). Vnitřní heterogenita nádoru hraje důležitou roli zejména z pohledu reprodukovatelnosti a interpretace výsledků –  většina molekulárních studií je založena na vzorcích z jiné části nádoru, než je ta, která byla použita pro diagnostické histopatologické hodnocení. Cílem naší studie bylo vyhodnotit vnější a vnitřní heterogenitu nádorů kolorekta, a to z pohledu histopatologie, imunitní odpovědi, molekulárních markerů a přítomnosti bakterií v nádoru a v jeho okolí. Materiál a metody: Provedli jsme analýzu 24 nádorů kolorekta stadia II a III (12 a 12) se stejným zastoupením lokalizace (pravostran­né a levostranné) a pohlaví. Z každého nádoru byly do FFPE bloků odebrány 4 vzorky z různých oblastí tak, aby co nejlépe reprezentovaly prostorovou a morfologickou heterogenitu nádoru vč. invazivní fronty. Z každého bloku byly vyrobeny řezy pro H & E barvení, Gramovo barvení na přítomnost bakterií uvnitř nádoru a v blízkém okolí, imunohistochemické barvení (MSI, FOXP3 a CD8, CD45RO, CD3, PD-1, PD-L1), celkem 576 řezů, které byly naskenovány, digitalizovány a histopatologicky vyhodnoceny patologem a pomocí digitální analýzy obrazu. Výsledky: Analýza řezů ukázala vnitřní histopatologickou i imunologickou heterogenitu nádorů. Pouze u 5 z 24 nádorů (20,8 %) byly ve všech 4 analyzovaných blocích nalezeny stejné morfologické podtypy. Například mucinózní oblasti byly nalezeny shodně u všech 4 bloků pouze u 4 ze 13 nádorů (30,8 %), desmoplastický podtyp (který koresponduje s „mezenchymálním“ molekulárním podtypem) shodně pouze u 3 ze 13 nádorů (23,3 %) a nekróza byla nalezena shodně pouze u 4 z 9 (44,4 %) nádorů. U 75 % nádorů (18 z 24) jsme pozorovali vnitřní heterogenitu v semikvantitativně hodnocené přítomnosti terciárních lymfoidních struktur. Gramovo barvení neprokázalo výskyt bakterií v hlubších částech nádoru. Závěr: Naše studie prokázala významnou vnitřní heterogenitu nádorů kolorekta z pohledu histopatologie a imunitní reakce. Molekulární analýzy je proto nutné provádět nejlépe z histopatologicky vyhodnocených řezů a výsledky prediktivních a prognostických klasifikátorů interpretovat v kontextu vnitřní heterogenity nádoru.

XVII/ 499. Akademicky iniciovaná klinická studie RASmiR pro 1. linii léčby pa­cientů s metastatickým KRAS/ NRAS nemutovaným kolorektálním karcinomem

SVOBODA M.¹, KISS I.¹, OBERMANNOVÁ R.¹, SELINGEROVÁ I.¹, SLABÝ O.^1,2

¹ Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno, ² CEITEC –  Středoevropský technologický institut, MU, Brno

Východiska: I přes možnost nabídnout pacientům s KRAS/ NRAS nemutovaným metastatickým kolorektálním karcinomem do 1. linie molekulárně cílenou léčbu, nemáme k dispozici vodítko, pomocí kterého bychom dokázali zodpovědně rozhodnout, kterou cílenou léčbu do kombinace s chemoterapií zvolit. Analýzy KRASwt skupin pacientů ve studiích CRYSTAL, OPUS, COIN, PRIME, CAIRO a PACCE ukazují, při různorodosti použitých chemoterapeutických režimů, na velmi podobné výsledky PFS (medián 8,3– 11,5 měsíce). Indikace cílené léčby je tak poněkud „slepá“. Zatímco silný prediktor se intenzivně hledá, „zraky“ onkologů se upínají k pozorování vlivu stranové lokalizace nádoru na úspěšnost anti-EGFR kombinované terapie, která se jeví být u levostranných (distálních) primárních nádorů vyšší. Ostatně se stranovou lokalizací koreluje i výskyt mutací v BRAF a funkce reparačních genů (pravostranné nádory častěji BRAFmut, MSI-H). Přestože je v jednoduchosti krása, nelze tento „stranový přístup“ jednoduše paušalizovat. Nadějným molekulárním prediktorem se jeví být mikroRNA miR-31 (miR-31-5p a miR-31-3p). Výsledky měření z prospektivně vedených studií (FIRE-3 a PICCOLO) i retrospektivních kohort (japonská a česko-italská skupina) ukazují, že KRAS/ (NRAS)wt nádory s nízkou expresí miR-31 mají výrazně větší benefit z léčby založené na anti-EGFR terapii. Tyto nádory tvoří přibližně 65 % z uvedené skupiny. Prognóza pacientů s KRAS/ (NRAS)wt nádory s vysokou hladinou miR-31 je velmi špatná a nelze určit, zda pro ně může přinést lepší výsledky intenzivnější chemoterapie kombinovaná s cílenou léčbou. Materiál a metody: Na základě výše uvedených premis vznikl v MOÚ protokol klinické studie RASmiR (Rational Anti-EGFR therapy Selection for the first-line treatment of patients with metastatic KRAS/ NRAS wild type colorectal cancer based on the use of molecular predictor miR-31-5p), která si klade za primární cíl prokázat přínos v podobě delšího PFS (HR 0,75 při 80% síle testu a 5 % p), navigace pacientů k cílené anti-EGFR terapii pomocí miR-31-5p. Pacienti budou na základě nádorové exprese miR-31-5p rozděleni do ramene s nízkou a vysokou hladinou miR-31-5p, přičemž v prvním případě budou dále randomizováni v poměru 1 : 2 mezi mFOLFOX6 + cetuximab nebo panitumumab, ve druhém případě budou randomizováni v poměru 1 : 1 mezi mFOLFOXIRI + panitumumab nebo bevacizumab. K sekundárním sledovaným parametrům budou patřit: medián OS, medián PFS, DoR, ORR, bezpečnost, QoL, a to v jednotlivých ramenech. Během 4 let trvání předpokládáme zařazení 375 pacientů v prvních 2 letech studie. Závěrem: V současnosti probíhá finalizace protokolu a hledání finančních sponzorů studie. Po této fázi budou kontaktována jednotlivá KOC v ČR s žádostí o spolupráci. Studie je koncipována jako multicentrická pro 4– 6 center.