XVI. Nádory jícnu a žaludku

XVI/ 59. Klinické výsledky laparoskopického a radiologického ischemického conditioningu žaludku před resekcí pro nádory jícnu

Procházka V., Grolich T., Kala Z.

Chirurgická klinika LF MU a FN Brno

Východiska: Resekce pro nádory jícnu jsou extenzivní operační výkony s velkým rizikem pooperačních komplikací. Závažným pooperačním problémem je anastomotický leak vznikající na základě kompromitované mirkocirkulace ve stěně proximální části žaludku použité k náhradě jícnu. Předoperační uzávěr části cév vyživujících žaludek může vést ke změnám vaskularizace v oblasti horní části velké křiviny žaludku a žaludečního fundu. Soubor pacientů: Předoperačně byl ischemický conditioning radiologicky proveden u 7 pacientů –  v lokální anestezii embolizace arteria gastrica sinistra. U dalších 68 pacientů byla provedena stagingová laparoskopie a chirurgicky přerušena levá gastrická tepna. Současně byla ve 44 případech provedena výživná jejunostomie k zajištění nutriční přípravy u pacientů se stenozujícím tumorem jícnu. V 10 případech byla odebrána biopsie ze suspektních ložisek v dutině břišní, z toho ve 4 případech byla prokázána metastatická ložiska, která nebyla patrná na předoperačních stagingových vyšetřeních. Celkem bylo provedeno 45 resekcí jícnu pro nádor u pacientů po předchozím ischemickém conditioningu žaludku. Dva pacienti zemřeli (4,4 %) na následky kombinace anastomotického leaku a oboustranné bronchopneumonie. Celkem byl anastomotický leak zaznamenán v 9 případech (20 %), z toho v 7 případech byl průběh nekomplikovaný bez nutnosti operační revize při cervikální anastomóze. U žádného pacienta nebyla zjištěna nekróza žaludečního konduitu. Závěr: Ichemický conditioning žaludku je metodou potenciálně zlepšující prokrvení proximální části žaludečního konduitu, a tak může snížit výskyt a závažnost anastomotického leaku po resekci jícnu. Při chirurgickém provedení poskytuje možnost vyloučit drobný metastatický rozsev a provést výživnou jejunostomii k zajištění nutriční přípravy. Nejsou přesná data o vhodném časovém odstupu mezi conditioningem a resekčním výkonem.

XVI/ 182. Novinky v systémové léčbě pokročilého a metastatického karcinomu žaludku

Eid M., Brančíková D., Ostřížková L.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Karcinom žaludku je celosvětově 5. nejčastěji dia­gnostikovaná malignita a 2. nejčastější příčina smrti na maligní onkologické onemocnění. V ČR je ročně diagnostikováno 6,3 nových případů na 100 000 obyvatel a mortalita je 4,8/ 100 000 obyvatel. Oba parametry mají v ČR trvale klesající trend. Největší výskyt je u starších pacientů nad 60 let. Časná stadia jsou indikována k endoskopické či chirurgické léčbě. Potenciálně resekabilní karcinom žaludku a gastroezofageální junkce jsou pak indikovány k perioperační chemoterapii, event. k adjuvantní chemo-/ radioterapii. Pacienti s neresekabilním či metastatickým karcinomem jsou kandidáty systémové léčby. V této indikaci je dnes doporučeným režimem první volby chemoterapie založena na bázi platinového derivátu. Nicméně při aplikaci systémové léčby je odpověď pouze částečná, mPFS se pohybuje okolo 3– 4 měsíců a mOS přibližně 12– 14 měsíců. Své uplatnění našla i biologická léčba. V roce 2010 byl schválen přípravek trastuzumab u HER-2 pozitivního pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce. Takových pacientů je přibližně 22 % a v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné bylo dosaženo signifikantního prodloužení mediánu celkového přežití (13,8 vs. 11,1). V roce 2014 byl FDA schválen přípravek ramucirumab, inhibitor angiogeneze, a to u pacientů po předchozí progresi na chemoterapii obsahující platinu či fluoropirimidin. V kombinaci s paklitaxelem bylo ve 2. linii léčby dosaženo významného prodloužení celkového přežití oproti paklitaxelu samotném. Určitou novou nadějí je imunoterapie, která v poslední době zažívá v onkologii významný rozvoj. V oblasti gastrointestinálního traktu probíhá nyní celá řada velkých klinických studií a zdá se, že v brzké době bude imunoterapie velkým přínosem i v této oblasti. Frekvence overexprese PD-L1 ligandu (programmed death ligand 1) byla zaznamenána až u 40 % pacientů s karcinomem žaludku. Probíhající studie jsou zaměřeny i na další imunitní checkpoints inhibitory jako jsou blokátory CTLA-4 nebo PD-1 receptoru. Ve studii fáze IB KEYNOTE-012 byl použit pembrolizumab (blokátor PD-L1) u 39 předléčených pacientů s pokročilým a metastatickým karcinomem žaludku a jícnu. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 22 % pacientů, medián trvání odpovědi byl 24 týdnů. Tyto výsledky jsou velice povzbudivé. Tato přehledová přednáška má za úkol seznámit nelékařské zdravotnické pracovníky s novinkami v léčbě pokročilého a metastatického karcinomu žaludku, zejména pak s dostupnými výsledky probíhajících studií na poli imunoterapie.

XVI/ 293. Stereotaktická radioterapie v léčbě recidiv karcinomů jícnu

Vrána D., Matzenauer M.

Onkologická klinka LF UP a FN Olomouc

Recidivy karcinomů jícnu po předchozí kurativní či neoadjuvantní chemoradioterapii představují značný terapeutický problém. V případě izolované recidivy či oligometastatického postižení je chirurgická resekce metodou volby, další možností je radioterapie, která je však zpravidla limitována předchozím ozářením a často jedinou možností zůstává paliativní chemoterapie. Paliativní chemoterapie recidiv nádorů jícnu má bohužel zpravidla omezený efekt s nezanedbatelnou toxicitou. Stereotaktická radioterapie/ radiochirurgie (SRT/ SRS) je rychle se rozvíjející technika radioterapie, která kombinuje vysokou lokální kontrolu spolu se šetřením okolních zdravých tkání. Tato technika představuje novou možnost léčby recidiv karcinomu jícnu i u pacientů s již proběhlou radioterapií. V naší práci prezentujeme kazuistiku dvou pacientů s karcinomem jícnu. V prvním případě šlo o karcinom jícnu po neoadjuvantní chemoradioterapii s chirurgickou extirpací jícnu a v druhém případě o primárně kurativní chemoradioterapii. V obou případech došlo k uzlinové recidivě dle PET/ CT. S ohledem na nespecificitu nálezů na PET/ CT byl doplněn thymidinový PET, který potvrdil vysokou pravděpodobnost metastázy v lymfatických uzlinách. Chirurgická resekce nebyla chirurgy doporučena s ohledem na velikost a lokalizaci metastáz. Byla indikována SRT, která proběhla v 5 ozařovacích dnech bez jakékoliv toxicity. Devět měsíců po proběhlé radioterapii jsou oba pacienti bez známek recidivy onemocnění. Z obou případů je zřejmé, že existuje podskupina pacientů s recidivami karcinomů jícnu, které nemají tendenci k rychlé generalizaci a je zde vhodnou léčebnou modalitou lokoregionální léčba. SRT se jeví jako optimální technika kombinující vysokou šanci lokální kontroly spolu s minimální toxicitou.

Matzenauer M et al. Stereotactic radiotherapy in the treatment of local recurrences of esophageal cancer. Oncology Letters. In press 2017.

XVI/ 321. Srdeční tamponáda jako závažná komplikace karcinomu jícnu –  kazuistika

Strigáčová Z.¹, Monhart Z.², Holoubek J.¹

¹ Oddělení radiační a klinické onkologie, Nemocnice Znojmo, ² Interní oddělení, Nemocnice Znojmo

Východiska: Téměř každý patologický proces postihující perikard může způsobit tvorbu výpotku, který pak může vyústit do srdeční tamponády. Mezi nejčastější vyvolávající faktory perikardiálního výpotku patří kromě infekčních příčin autoimunitní onemocnění, nádorová onemocnění, uremie, hypotyreóza nebo poranění. Perforace tumoru do perikardiální dutiny a následný vznik srdeční tamponády je vzácnější komplikace spinocelulárního karcinomu jícnu. Přínos a rizika neoadjuvantní chemoradioterapie byly v posledních desetiletích předmětem velké řady retrospektivních i randomizovaných klinických studií. V kazuistice popisujeme případ 51letého muže, u kterého byl diagnostikován spinocelulární karcinom distální částí jícnu. V průběhu neoadjuvantní terapie dle standardního protokolu došlo u pacienta k vytvoření komunikace jícnu s perikardem, jež měla za následek vznik purulentní perikarditidy a následně srdeční tamponády s fatálním vyústěním i přes terapii. Popis případu: U pacienta, 51letého muže, byl diagnostikován invazivní spinocelulární karcinom distálního jícnu, cT2– 3 N2 M0, grade 2. Před zahájením léčby byla provedena diagnostická laparotomie a ischemický „conditioning“ žaludku. Následně zahájena neoadjuvantní chemoterapie a radioterapie. Po 10 týdnech byl pacient akutně hospitalizován pro bolesti na hrudi. Laboratorně přítomna vysoká zánětlivá aktivita, zahájena terapie kombinací ATB, ECHO s nálezem středně velkého perikardiálního výpotku bez známek tamponády –  diagnosticky zvažována akutní mediastinitida s postižením perikardu, případně metastatické postižení perikardu. Po 2 dnech pro oběhovou nestabilitu kontrolní ECHO s obrazem srdeční tamponády, následně provedena drenáž s evakuací 460 ml hemoragického výpotku. Poté došlo ke stabilizaci klinického stavu pacienta. Po dalších 2 dnech však vznikla masivní protrahovaná hemateméza, na kterou pacient umírá. Při pitvě zjištěna perforace karcinomu jícnu do perikardiální dutiny a masivní zakrvácení z tumoru do perikardu a žaludku. Závěr: Perforace tumoru jícnu do perikardiální dutiny a následný vznik srdeční tamponády je vzácnější komplikace karcinomu distálního jícnu. V kazuistice popisujeme případ 51letého muže, u kterého byl diagnostikován spinocelulární karcinom distální částí jícnu. V průběhu neoadjuvantní terapie dle standardního protokolu došlo u pacienta k vytvoření nádorové komunikace mezi jícnem a perikardem, jež měla za následek vznik purulentní perikarditidy a následně srdeční tamponády s fatálním vyústěním i přes adekvátní terapii.

XVI/ 421. New agents in gastric cancer

Lordick F.

University Cancer Center Leipzig, Germany

The efficacy of cytotoxic therapy in gastric cancer (GC) is limited. Four molecular subtypes of gastric cancer have been described recently (TCGA 2014). This new classification may serve as a roadmap for development of novel drugs and therapeutic approaches. To date, trastuzumab, a monoclonal antibody (mAB) directed against subdomain IV of the HER2 receptor, is the only drug with proven efficacy against a molecularly defined (HER2+) subgroup of GC (Bang 2010). While other HER2-directed drugs like lapatinib and TDM-1 have not met their primary endpoint in controlled trials, ongoing studies are investigating Pertuzumab, a mAB directed against subdomain II of the HER2 receptor. Results are awaited. Ramucirumab (RAM) is a human mAB which targets VEGFR-2 and has anti-angiogenic activity. RAM improved survival in 2^nd line GC as a monotherapy and in combination with paclitaxel (Fuchs 2014, Wilke 2014). There is no established biomarker to predict benefit from RAM. Ongoing trials investigate Ramucirumab in combination with cisplatin and 5-FU in 1^st line. Results are awaited. Activity has been reported for the anti-PD-1 immune checkpoint inhibitors pembrolizumab (Muro 2015) and Nivolumab (Janjigian 2016). Some weak correlation with PD-1 expression in GC tissue has been observed which requires confirmation. Efficacy of Nivolumab may be enhanced when combined with anti-CTLA-4 directed ipilimumab (Janjigian 2015). Very recently a first positive randomized controlled trial comparing nivolumab with best supportive care alone in 3^rd line advanced gastric cancer has been reported from East Asia (Bang 2017). EORTC is now investigating immune checkpoint blockade in the adjuvant setting in resected gastric cancer with high-risk of relapse. Targeting cancer stem cell-defin­ing signaling, like the STAT-3/ Wnt-pathway, is another approach. BBI-608 inhibits transcription of STAT-3 and other cancer stemness genes (Li 2015) and is being investigated in 2^nd line GC in a randomized phase III study. Results are awaited. A novel drugable target, CLDN18.2, belonging to the claudin tight-junction protein family is also explored in clinical trials (Türeci 2011). The anti-CLDN18.2-directed monoclonal antibody IMAB362 led to enhanced chemotherapy efficacy in the recently presented randomized controlled FAST phase 2 study (Schuler 2016). Inhibition of matrix metalloproteinase 9 (MMP9) is a way to modulate the tumor micromilieu. The combination is now investigated in 1^st line advanced gastric cancer and the combination of GS-5745 and nivolumab is investigated in 2^nd line.

XVI/ 495. Protonová radioterapie karcinomu jícnu –  translace dozimetrie do klinické výhody

Vítek P., Kubeš J., Vinakurau S., Vondráček V.

Proton Therapy Center Czech s.r.o., Praha

Předoperační chemoradioterapie (CHRT) spinocelulárního karcinomu (SCC) hrudního úseku jícnu je standard u stadia T3 a/ nebo N+. U SCC krčního jícnu je standard CHRT samostatná. Toxicita CHRT komplikuje následnou radikální resekci. U samostatné CHRT je evidence o efektu dávkové eskalace toxicitou limitované. Nejzávažnější je toxicita plicní a kardiální, zejména při následné thorakotomii. Anatomie objemu jícnu vč. lymfatik dává protonové radioterapii prostor k dosažení příznivých dozimetrických dat. Dávky v rizikových orgánech jsou nejvýše poloviční proti technikám radioterapie fotonové vč. IMRT. Translace dozimetrie do výhody klinické byla hodnocena retrospektivně i v prospektivních studiích. V PTC Praha bylo léčeno 12 nemocných se SCC hrudního i krčního úseku. Předepsaná dávka 50 CGE (Cobalt Gray Equivalent)/ 25 frakcí (předoperační –  hrudní úsek), resp. 70 CGE/ 35 frakcí (samostatný režim –  krční úsek), resp. 60 CGE/ 30 frakcí (lokální recidivy) s potenciací chemoterapií (CDDP monoterapie) byla aplikována technikou „pencil beam scanning –  PBS“. Ozařovaný objem PTV zaujímá primární lézi/ recidivu s lemem a spádová lymfatika. Po předoperačním režimu následuje radikální resekce v intervalu 6– 8 týdnů. Ozařovací plán minimalizuje dávku v plicích a srdečních oddílech dodržuje standardní dávkové limity v ostatních orgánech. U šesti nemocných byla využita technika gatingu v hlubokém inspiriu (DIBH). U všech nemocných proběhla léčba podle plánu, bez hospitalizace a přerušení radioterapie. Rozsah PTV je 460– 1 080 ccm (podle lokalizace primární léze). Medián D_mean v plicích je 7,21 CGE (1,7– 12,8). Medián D_mean v objemu srdce 8,37 CGE (1,09– 16,10) (vyloučeny plány s nulovou dávkou). Odpověď na léčbu –  kompletní regrese 3 (25 %), parciální regrese 8 (66 %), progrese 1 (9 %). Léčba je dobře tolerována, akutní toxicita do stupně 2 (CTCAE), nutrice nevyžaduje extraorální příjem (PEG, parenterální). Radiační pneumonitida není evidována. Po resekci nebyla evidována komplikace prodlužující dobu hospitalizace nad 3 týdny. Protonová radioterapie PBS lze aplikovat s malým zatížením plic, srdečních oddílů, míchy aj. Akutní toxicita do stupně 2 a absence poradiační pneumonitidy souvisí s dozimetrickými daty. V téže souvislosti je i nízká perioperační morbidita u dvoudutinové resekce. Příznivý poměr účinnost/ toxicita podporuje i technika DIBH. Parametr účinnosti, medián přežívání, nelze ještě hodnotit. Protonová radioterapie je léčba s nižší toxicitou a nižšími riziky resekčního výkonu. Je indikována jako léčba s nejlepším poměrem bezpečnost/ účinnost, je to léčba „optimální“.