Everolimus v denní klinické praxi se zaměřením na problematiku postižení sliznice dutiny ústní – zkušenost onkologického centra v průběhu roku 2016

Stáhnout PDF English info

Everolimus in Daily Clinical Practice Focusing to Oral Mucosa Damage Issues – Single Oncology Centre Experience within the Course of the Year 2016

Background:
Oral mucositis, mTOR associated stomatitis, is a major complication in everolimus (EVE) treatment with an incidence of 44–64%. The management of it in the daily practice has not been described enough, so far.

Patients and Methods:
Retrospective analysis of patients treated with EVE in 2016 at our center, n = 42 patients (69% female), median age 66 (37–81) years, breast cancer in 20 (48%) and renal cell carcinoma in 22 (52%), starting EVE dose of 10 mg/day in 34 (81%) and 5 mg/day in 8 (19%) patients.

Results:
Discomfort and/or dysgeusia without mucosa defects (grade 1 NCI-CTC) was in 4/34 (12%) patients, mucosal defects without oral intake limitation (grade 2) in 6/34 (17.5%), mucosal defects limiting oral intake (grade 3) in 7/34 (20.5%) patients. Actions taken: in grade 1 EVE dose reduced to 5 mg/day in 1/4 affected patients, in grade 2 locally administered dexamethasone solution recommended in 2/6, reduction of EVE to 5 mg/day in 4/6 (in two cases the reduced dose left because of complications recurrences), in grade 3 locally administered dexamehasone solution recommended in 5/7, transient reduction of EVE to 5 mg/day in 1/7, permanent reduction of EVE in 5/7 (recurrent aphthous lesions), EVE terminated in 1/7. In patients with EVE starting dose of 5 mg/day there was one case (1/8, 12.5%) of grade 2 complication requiring no intervention. The complications developed within 2–20 weeks after EVE initiation (median of 8 weeks).

Conclusion:
The incidence of stomatitis and its severity in this cohort is comparable with published trials data, it confirms the significant incidence of damage affecting the quality of life, oral intake and anti-cancer treatment in daily practice. The interventions used in groups of similarly affected patients appears slightly heterogeneous, influenced by individual physician approach. There is tendency not to interrupt the EVE treatment and keep it either in a dosage of 10 or 5 mg/day if the oral damage is tolerable. Local treatment with dexamethasone is not yet fully exploited.

Key words:
everolimus – stomatitis – mucositis – oral cavity

Supported by the grant of Ministry of Health of the Czech Republic – Conceptual Development of Research Organization (Faculty Hospital in Pilsen – FNPl, 00669806) and National Sustainability Program I (NPU I) No. LO1503 provided by the Ministry of Education Youth and Sports of the Czech Republic.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Submitted:
27. 2. 2017

Accepted:
26. 3. 2017

Autoři: S. Vokurka; M. Votavová; V. Arnetová; H. Korunková; T. Svoboda; J. Kulhánková; K. Kališová; V. M. Matějka; O. Fiala; J. Fínek
Působiště autorů: Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2017; 30(Supplementum1): 195-197
Kategorie: Článek ve sborníku

Souhrn

Východiska:
Orální mukozitida, resp. mTOR asociovaná stomatitida, je významná komplikace léčby s everolimem (EVE) s incidencí 44–64 %. Přístup ke komplikaci v běžné denní praxi není dostatečně publikačně zpřehledněn.

Soubor pacientů a metody:
Retrospektivní analýza pacientů léčených EVE během roku 2016 v našem centru, n = 42 pacientů (ženy 69 %), věk medián 66 (37–81) let, karcinom prsu 20 (48 %) a renální karcinom 22 (52 %), vstupní dávka EVE 10 mg/den u 34 (81%) a 5 mg/den u 8 (19 %) pacientů.

Výsledky:
Dyskomfort a/nebo dysgeuzie bez defektů sliznic (grade 1 dle NCI-CTC) byl u 4/34 (12 %) pacientů, defekty sliznice bez omezení p. o. příjmu (grade 2) u 6/34 (17,5 %), defekty s omezením p. o. příjmu (grade 3) u 7/34 (20,5 %) pacientů. Intervencí při grade 1 byla redukce EVE na dávku 5 mg/den u 1/4 postižených pacientů, při grade 2 u 2/6 doporučen lokálně roztok s dexametazonem, u 4/6 redukce EVE na 5 mg/den (ve dvou případech redukce dále ponechána při recidivách komplikací), při grade 3 u 5/7 pacientů doporučen lokálně roztok s dexametazonem, u 1/7 přechodná redukce EVE na 5 mg/den, u 5/7 trvalá redukce pro recidivy aft, u 1/7 léčba s EVE ukončena. U pacientů vstupní dávky EVE 5 mg/den byl jeden případ (1/8, 12,5 %) mírného přechodného postižení grade 2 bez intervence. Rozvoj komplikací byl v rozmezí 2–20 týdnů od zahájení léčby (medián do 8 týdnů).

Závěr:
Incidence stomatitidy a její tíže v souboru je srovnatelná s publikovanými daty studií, potvrzuje významný výskyt těžších postižení s dopadem na kvalitu života, p. o. příjem a redukci dávek onkologické léčby v běžné praxi. Přístup a volba intervence u obdobně postižených pacientů je mírně heterogenní, bývá ovlivněna individuálním přístupem lékaře. Při dobré toleranci stomatitidy s defekty je tendence léčbu nepřerušovat a udržet ji v dávce 10 nebo 5 mg/den, lokální léčba s dexametazonem ještě není plně využívána.

Klíčová slova:
everolimus – stomatitida – mukozitida – dutina ústní

Úvod

mTOR inhibitor everolimus (EVE, Afinitor^®), zástupce cílené terapie, je indikován a hrazen u pacientů s předléčeným metastatickým renálním karcinomem a dále pak v kombinaci s exemestanem (EXE) u postmenopauzálních žen s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz, status pacientů dle ECOG musí být 0–2 a ukončení léčby při progresi nemoci [1]. Jednou z nejvýznamnějších komplikací léčby s EVE je mTOR asociovaná stomatitida s incidencí v rozmezí 44–64 % léčených pacientů [2–5]. V případě rozvoje komplikace je doporučována adekvátní změna dávkování EXE [6] a dále je využívána nebo navržena ke zvážení léčba s přípravky dexametazonem (DXM) lokálně [7–8]. Stav reálné běžné denní praxe v přístupu k řešení mTOR asociované stomatitidy není zatím dostatečně publikačně zpřehledněn.

Soubor pacientů a metody

Retrospektivní analýza pacientů léčených EVE v průběhu 1–12/2016 v Komplexním onkologickém centru FN Plzeň. Analyzováno bylo celkem 42 pacientů (ženy 69 %) ve věku s mediánem 66 (37–81) let. Základní diagnózu karcinomu prsu s charakteristikami vázanými na schválení úhrady léčby dle SÚKL mělo 20 (48 %) pacientek a renální karcinom s charakteristikami vázanými na schválení úhrady léčby dle SÚKL mělo 22 (52 %) pacientů. Celkem 34/42 (81 %) pacientů bylo vstupně léčeno s dávkou EVE 10 mg/den, celkem 8/42 (19 %) pacientů bylo léčeno vstupně s redukovanou dávkou 5 mg/den s odkazem na věk, komorbidity a nejistotu tolerance léčby.

Výsledky

Ve skupině pacientů se vstupní dávkou EVE 10 mg/den byl rozvoj komplikací oblasti sliznic dutiny ústní zaznamenán u 17/34 (50 %), přičemž stav s dyskomfortem a/nebo dysgeusií bez defektů sliznic (odpovídá grade 1 dle NCI-CTC) byl u 4/34 (12 %) pacientů, rozvoj typických aftózních defektů sliznice bez omezení p. o. příjmu (odpovídá grade 2) byl u 6/34 (17,5 %) a postižení s defekty s omezením p. o. příjmu (odpovídá grade 3) byl u 7/34 (20,5 %) pacientů. Intervencí v případě postižení grade 1 byla redukce EVE na dávku 5 mg/den u 1/4 takto postižených pacientů. Při postižení grade 2 byl u 2/6 pacientů doporučen lokálně roztok s DXM, u 4/6 byla provedena redukce EVE na 5 mg/den (v jednom případě nejprve s dočasným přerušením, ve dvou případech byla redukce dále ponechána při recidivách komplikací a jinak celkově horší toleranci). Při postižení grade 3 byl u 5/7 pacientů doporučen lokálně roztok s DXM, u 1/7 provedena přechodná redukce EVE na 5 mg/den, u 5/7 trvalá redukce pro recidivy aft, u 1/7 byla léčba s EVE ukončena. Ve skupině pacientů se vstupní dávkou EVE 5 mg/den došlo jen k jednomu případu (1/8, 12,5 %) mírného přechodného postižení grade 2 bez intervence. K rozvoji komplikací v dutině ústní docházelo v rozmezí 2–20 týdnů od zahájení léčby (medián do 8 týdnů). Medián délky léčby s EVE byl 8 (1–60) měsíců a v době analýzy v 2/2017 léčbu ukončilo 22/42 (53 %) pacientů z důvodu progrese nemoci 16/22 (72 %), z důvodu dekompenzace vstupních nebo rozvoje nových komorbidit 3/22 (14 %) nebo pro slizniční a/nebo kožní toxicitu léčby 3/22 (14 %): stomatitida 1×, stomatitida + dermatitida 1×, dermatitida + průjem 1×.

Diskuze

I přes limit retrospektivního charakteru naší analýzy je patrné, že incidence mTOR asociované stomatitidy a její tíže v našem souboru jsou srovnatelné s daty publikovaných studií [2–5]. Výsledky tak nepřímo ukazují na poměrně dobrou evidenci výskytu komplikace v běžné dokumentaci pacientů a potvrzují významný výskyt těžších stupňů postižení s dopadem na kvalitu života, omezení p. o. příjmu a redukci dávek onkologické léčby (analýza dopadů na charakteristiky výsledků onkologické léčby však nebyla a ani nemohla být předmětem této práce). Volba vstupní dávky EVE 5 mg/den u starších pacientů a/nebo více komorbidních pacientů přinášela nižší zátěž stomatitidou, diskuze o poměru risk/benefit tohoto postupu by však musela být náplní pro jinou analýzu. Případy těžké stomatitidy (grade 3) jsou i přes redukci dávky EVE na 5 mg/den zatíženy možným rizikem recidiv aft, mírná postižení naopak umožňují většinou opětovné zavedení plné léčby po odeznění komplikace při dočasném přerušení nebo dočasné redukci dávky EVE. Celkově je problematice věnována při kontrolách pacientů náležitá pozornost. Při dobré toleranci stomatitidy s defekty je tendence spíše léčbu nepřerušovat a udržet ji, ať už v dávce 10 nebo 5 mg/den. Přístup a volba intervence u obdobně postižených pacientů je však v jistém pohledu poměrně heterogenní, bývá ovlivněna individuálním přístupem lékaře a lokální léčba s DXM ještě není plně využívána. V tomto ohledu se do budoucna stává výzvou otázka preventivního lokálního využití roztoků s DXM s odkazem na výborné výsledky studie SWISH [8] s využitím roztoku se solí dexamethasone sodium phosphate v nízké koncentraci – u nás v běžné praxi prakticky nedostupným. Studie SWISH prokázala u pacientek léčených kombinací EVE + EXE snížení výskytu stomatitidy jakéhokoliv stupně na 20 %, přičemž stupeň ≥ 2 a více byl u necelých 3 % léčených.

Závěr

mTOR asociovaná stomatitida je klinicky významnou komplikací léčby s EVE, v praxi je jí věnována náležitá pozornost, při dobré toleranci komplikace je tendence zavedené podávání EVE udržet, nicméně léčba, a především pak prevence rozvinuté stomatitidy, zůstává stále výzvou.

Podpořeno projektem institucionálního výzkumu MZ ČR – FNPI 00669806, Biomedicínské centrum, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova, Česká Republika, Národního program udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaný Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika

LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: vokurka@fnplzen.cz

Obdrženo: 27. 2. 2017

Přijato: 26. 3. 2017

Zdroje

1. SUKL.cz [internetová stránka]. Státní ústav pro kontrolu léčiv, Česká republika [citováno 20. února 2017]. Dostupné z: http: //www.sukl.cz.

2. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR (+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 2013; 30 (10): 870–884. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1.

3. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116 (18): 4256–4265. doi: 10.1002/cncr.25219.

4. Yao JC, Shah MH, Tetsuhide Ito et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364 (6): 514–523. doi: 10.1056/NEJMoa1009290.

5. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378: 2005–2012.

6. Souhrn údajů o přípravku Afinitor tbl, Novartis Europharm Limited [internetová stránka]. Státní ústav pro kontrolu léčiv Česká republika a Evropské léková agentura EMA. [citováno 20. února 2017]. Dostupné z: http: //www.sukl.cz a www.ema.europa.eu.

7. Peterson DE, Boers-Doets CB, Bensadoun RJ et al. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl 5): v139–v151. doi: 10.1093/annonc/mdv202.

8. Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT et al. Prevention of everolimus/ exemestane (EVE/ EXE) stomatitis in postmenopausal (PM) women with hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC) using a dexamethasone-based mouthwash (MW) : results of the SWISH trial. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl) : abstr. 525.