Využití empagliflozinu u kardiorenálního syndromu

Souhrn

Kardiorenální syndrom u osob s diabetes mellitus 2. typu (DM2) ilustruje obousměrnou vazbu („crosstalk“) mezi srdcem a ledvinami, kdy akutní nebo chronická dysfunkce jednoho orgánu negativně ovlivňuje funkci druhého. Kardiovaskulární a renoprotektivní benefity prokázané u inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2) z nich činí potenciální volbu při léčbě kardiorenálního syndromu. Kardiovaskulární protektivita je zprostředkována snížením srdeční zátěže, krevního tlaku a tělesné hmotnosti, se zlepšením lipidového profilu, hladiny kyseliny močové a adaptačního procesu ketogeneze. Renoprotekce je umožněna snížením albuminurie a hypoxického stresu a obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby. Příznivý účinek na kardiovaskulární komplikace a úmrtí, stejně jako na renální komplikace a progresi do konečného stadia onemocnění ledvin, byl potvrzen v klinických studiích. V aktuálních guidelines je doporučeno použití inhibitorů SGLT2 v první linii po metforminu u pacientů s DM2 s vysokým kardiovaskulárním rizikem, chronickým onemocněním ledvin nebo obojím. Uvedené kazuistiky demonstrují úspěšné použití u kardiorenálního syndromu u nemocných s diabetem 2. typu.

Inhibitory SGLT2 (SGLT2i) vedou ke zlepšení kompenzace diabetu zvýšením glykosurie díky blokádě její reabsorpce v proximálním tubulu inhibicí SGLT2. Současně vykazují příznivý efekt na tělesnou hmotnost a krevní tlak. Již výsledky první velké kardiovaskulární studie s empagliflozinem EMPA‑REG OUTCOME nasvědčovaly přítomnosti silného kardio- a renoprotektivního efektu u pacientů s DM2. V této studii bylo u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací a anamnézou kardiovaskulárních komplikací prokázáno významné snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), celkové mortality i mortality z kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro srdeční selhání. V následné publikaci zaměřené na výskyt renálních komplikací snížilo podávání empagliflozinu výskyt nové nebo zhoršení stávající nefropatie o 39 %, zdvojení koncentrací kreatininu v séru o 44 % a potřebu náhrady funkce ledvin o 55 %.

Navzdory rozsáhlým důkazům o kardiovaskulárních a renálních benefitech SGLT2i nejsou základní buněčné a molekulární mechanismy dosud zcela objasněny. Zdá se, že účinky jsou do značné míry nezávislé na snížení hladiny glukózy v krvi, protože snížení kardiovaskulárního a renálního rizika lze pozorovat i u pacientů bez diabetu a pozitivní dlouhodobé účinky se projevují i u pacientů s eGFR nižší než 45 ml/min/1,73 m², u nichž je účinek SGLT2i na snížení hladiny glukózy v krvi zanedbatelný v důsledku snížené filtrace glukózy. Stejně tak i jen relativně malé zlepšení konvenčních kardiovaskulárních rizikových faktorů (krevní tlak a tělesná hmotnost) může vysvětlit pouze část účinků.

Nejpravděpodobnějším vysvětlením se zdá být multifaktoriální mechanismus účinku s vlivem lokálních a systémových patogenních mechanismů, přičemž různé faktory mohou hrát u rozličných skupin pacientů rozdílně významnou roli. I u diabetiků s chronickým onemocněním ledvin (CKD, chronic kidney disease) jde o diabetickou nefropatii „stricto sensu“ ve smyslu diabetické nefropatie odhadem jen u 30–50 % pa­cientů, zatímco u ostatních hrají roli jiné faktory (např. vaskulární nebo tubulo­intersticiální poškození).

Za hlavní mechanismy renálních benefitů jsou považovány:

• změny glomerulární hemodynamiky,

• snížení zánětu a fibrózy,

• navození diurézy/natriurézy,

• metabolické efekty,

• zlepšení tubulární energetické bilance,

• neurohumorální efekty.

Pro vysvětlení kardiovaskulárních účinků se také předpokládá velké množství myokardiálních a endoteliálních signálních drah. SGLT2i změnily pohled na chápání systémových onemocnění, jako je diabetes. Namísto klasického modelu makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací, které lze kontrolou glykemie ovlivnit pouze v omezené míře, je nyní studován komplex metabolických a neuro­humorálních procesů, které hrají roli u DM2 i u dalších chronických systémových onemocnění, jako je srdeční selhání nebo chronické selhání ledvin, a které lze příznivě ovlivnit pomocí SGLT2i.

Uvedené kardiorenální benefity byly důvodem i pro odklon od glukocentrického pohledu na léčbu DM k individualizaci terapie se zohledněním rizik. V doporučeních ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu má zásadní význam kardiovaskulární a renální prevence. Po bazální léčbě metforminem a intervencích v oblasti životního stylu se doporučuje zhodnotit profil kardiovaskulárního a renálního rizika. V případě vysokého renálního nebo kardiovaskulárního rizika mají být přidány SGLT2i nebo GLP-1  RA, a to i nezávisle na glykovaném hemoglobinu (HbA_1c). Pokud dominuje srdeční selhání nebo CKD, jsou preferovány SGLT2i (s prokázaným kardiovaskulárním přínosem), zatímco u dominujícího aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění jsou jako léčba první volby doporučovány GLP-1 RA (a SGLT2i jako alternativa). K další eskalaci terapie na základě cílové hodnoty HbA_1c dochází až ve druhém kroku. Toto stanovení priorit je analogické doporučením KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu diabetu u CKD, která doporučují léčit pacienty s diabetem, CKD a eGFR 30 ml/min/1,73 m² nebo vyšší pomocí SGLT2i.

Z praktického hlediska však je nutné uvést, že léčba glifloziny v kardiologických a renálních indikacích stále není hrazena, a k úhradě je tak stále nutné splnit kritéria diabetologických indikací nebo předepsat lék s úhradou pacientem.

Závěr

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGTL2i, glifloziny) byly původně vyvinuty jako antidiabetika, ale v registračních studiích prokázaly neočekávané pozitivní účinky na funkci srdce a ledviny. Recentně byly zveřejněny výsledky několika rozsáhlých studií fáze III, které zkoumaly účinky této skupiny léků u chronického selhání ledvin a srdečního selhání i bez přítomnosti diabetu. Převážně pozitivní výsledky vedly k neustálému rozšiřování indikací pro použití SGLT2i. V předkládaných autentických kazuistikách je dokumentován příznivý efekt empagliflozinu (který byl pacientům nasazen jako antidiabetikum) na další orgánové komplikace, především při kardiorenálním syndromu.

Uvedené kazuistiky jsou uvedeny bez jakýchkoli úprav. Mají za cíl mimo jiné demonstrovat výborný efekt SGLT2i (zde empagliflozinu) za současně vynikající tolerance u pacientů s kardiorenálním syndromem. Dalším cílem je ukázat velmi časté rezervy v antidiabetické terapii: u vysoce rizikových pacientů jsou dosud často indikována obsoletní a riziková antidiabetika (deriváty sulfonyl­urey), jejichž význam značně ustupuje do pozadí. Podle aktuálních doporučení by měla být vyhrazena pro situace, kde cena představuje hlavní problém při volbě léčby. Empagliflozin, který byl užit u všech pacientů v dokumentovaných kazuistikách, byl vždy nasazen v indikaci léčby DM, avšak podstatně zlepšil projevy kardiorenálního syndromu, což je v souladu s četnými důkazy z klinických studií.

Kazuistiky

Vymizení námahové dušnosti a normalizace NT-proBNP po nasazení empagliflozinu (kazuistika 1)

Tehdy 70letý muž s DM2 byl v roce 2020 referován praktickým lékařem do interní a diabetologické ambulance. V době předání do odborné péče byl HbA_1c 72 mmol/mol, BMI 31,4 kg/m², ranní glykemie byla 9,2 mmol/l – při léčbě metforminem 3× 1000 mg. Pacient dále užíval pravidelně nimesulid na bolesti Th-L přechodu. Krevní tlak (TK) objektivizovaný i předchozím vyšetření podle holtera byl spíše nízký (denní průměr 122/78, noční 112/65). Po odběru anamnézy a po fyzikálním vyšetření, kdy pacient udával námahovou dušnost NYHA III, byla vyslovena naléhavá suspekce na ischemickou chorobu srdeční. Současně byla v laboratorních nálezech (iniciovaných již při telefonické dohodě s referujícím praktickým lékařem) zjištěna albuminurie (ACR 300 mg/g močového kreatininu). Pro diskrepanci mezi laboratorními nálezy byl doplněn sběr moči na clearance kreatininu (1,2 ml/s) a proteinurii (0,7 g/l). Současně bylo doplněno echokardiografické vyšetření s nálezem koncentrické hypertrofie levé komory a globální hypokinezí s EF LK 42 %, s čímž korespondovalo zvýšení NT-proBNP na 1230 pg/l. Byla doplněna koronarografie s nálezem multi-vessel disease (mnohočetné postižení koronárních tepen) a pacient se podrobil čtyřnásobnému bypassu. Výkon i následný rehabilitační pobyt zvládl úspěšně, přetrvávala námahová dušnost NYHA II. Terapie srdečního selhání byla limitována hypotenzí, což omezovalo podle tehdejších doporučení standardní terapii (blokátor RAS, betablokátor). Do medikace byl z diabetologické indikace nasazen empagliflozin, po němž došlo po šesti měsících terapie k poklesu HbA_1c na 55 mmol/mol. Současně u pacienta zcela vymizela námahová dušnost a došlo k normalizaci NT-proBNP (290 pmol/l), snížila se albuminurie (ACR) na 55 mg/g močového kreatininu. Oční pozadí je bez diabetických změn, odha­dovaná glomerulární filtrace je dlouhodobě stabilní, nyní ve stadiu CKD G3a. Pacientův stav je dlouhodobě příznivý a neměnný, což trvá do dnešních dní. Lehké snížení glomerulární filtrace je hodnoceno jako projev kardiorenálního syndromu II. typu – při následných vyšetřeních provedených částečně z jiných indikací (včetně CT angiografie břišních tepen) nebyly prokázány jiné příčiny renální insuficience.

Výrazné zlepšení pacientky s plně vyjádřeným nefrotickým syndromem (kazuistika 2)

55letá pacientka byla odeslána do nefrologické ambulance pro výraznou proteinurii s plně vyjádřeným nefrotickým syndromem (3,5 g/l). V nálezu dominoval dekompenzovaný diabetes 2. typu (HbA_1c 75 mmol/mol), léčený dosud metforminem XR 1000 mg/d, sitaligliptinem 100 mg/d. Kromě rilmenidinu 2× 1 mg jiné léky pacientka neužívala. Byly přítomny výrazné otoky po třísla. Renální funkce byly dosud normální (eGFR nad 1,5 ml/s). V anamnéze byl významný údaj o myokarditidě – bohužel bez kardiologického sledování (prodělané před 12 lety) a o septickém stavu při lobární pneumonii (před 5 lety). Pacientka byla léčena zatím u praktického lékaře a diabetes byl znám tři roky, při zpětném dohledání starších zpráv však trval minimálně 10 let. Vzhledem k diagnostickým rozpakům, kdy v úvahu přicházely i chronická glomerulonefritida nebo systémové onemocnění typu amyloidózy, byla doplněna renální biopsie s nálezem plně diabetické nefropatie. Echokardiografické vyšetření pro intermitentní dušnost proběhlo s nálezem normální ejekční frakce, nebyly prokázány chlopenní vady. Zvýšení parametru NT-proBNP a klinický obraz nasvědčovaly přítomnosti srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí, zřejmě při zvýšené tuhosti tepen, po prodělané myokarditidě, a především při nefrotickém syndromu spojeném s hyperhydratací (kardiorenální syndrom III a V). Pro suspektní bolesti na hrudi byla doplněna CT koronarografie s nálezem významných kalcifikací koronárních tepen a aorty a jejích větví, nicméně vzhledem k fyziologickému nálezu zátěžového vyšetření myokardu nebyla indikována zatím inter­vence.

Byla upravena medikace (empagliflozin 10 mg/d, telmisartan 80 mg/d, spironolakton 25 mg/d, verapamil 240 mg/d, metformin 2000 mg/d, atorvastatin 40 mg/d, ezetimib 10 mg/d). Po iniciálním poklesu eGFR na 1,25 ml/s zůstala renální funkce dlouhodobě stabilní a proteinurie postupně klesla na 1 g/d. Ostatní parametry nefrotického syndromu se podařilo medikamentózně normalizovat. Po úpravě medikace ustoupila i dušnost a pacientka je bez jakýchkoli obtíží, HbA_1c je nyní 52 mmol/mol.

Zvažování implantace biventrikulárního defibrilátoru – díky medikaci nakonec nebyla nutná (kazuistika 3)

64letý pacient, pracující jako ostraha nemocnice, byl přijat v zimním období pro protrahovanou hypoglykemii v důsledku kombinace glimepirid 2× 3 mg a pioglitazon 30 mg/d. Během hospitalizace až po normalizaci glykemie (dosažené až po dvou dnech) došlo při kuřácké procházce na chladném vzduchu ke vzniku akutního infarktu myokardu, který byl ihned ošetřen direktní PCI RIA s inzercí lékového stentu. Další výkon byl naplánován v druhé době. Z vyšetření: ECHO se sníženou EF LK na 30 %, akinezí anterosepta, bez významných chlopenních vad, HbA_1c 80 mmol/mol, kreatinin chronicky 80 μmol/l, postprocedurálně 370 μmol/l jako projev kardiorenálního syndromu I. typu s následným poklesem na 121 μmol/l (dlouhodobá hodnota eGFR výsledně 1,05 ml/s), albuminurie překvapivě jen A1, LDL-cholesterol 4,2 mmol/l, sklon k hypotenzi. Byla zásadně upravena medikace a nasazen empagliflozin v dávce 10 mg/d. Při periodických kontrolách došlo ke stabilizaci eGFR a postupnému vzestupu EF LK na 42 %, takže zvažovaná implantace biventrikulárního defibrilátoru (BiV-ICD) již nebyla aktuální. Pacient po příhodě přestal kouřit a hypoglykemie se již nevyskytly.

MUDr. Marie Vanková

Interní oddělení, Klatovská nemocnice a.s.

MUDr. Jan Vachek, MHA^1,2

¹Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

²Interní oddělení a hemodialyzační středisko,

Klatovská nemocnice a.s.

PhDr. MUDr. Oskar Zakiyanov, Ph.D.

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze