Nové registrace na evropském poli

Souhrn

Ještě dříve, než naše domovy provoněla štědrovečerní večeře, Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA) stihl přispěchat se svojí nadílkou nových zajímavých léčiv, která by měla opět umožnit se posunout o krok dále u řady onemocnění.

Vedle obligátně zmiňovaných látek určených k léčbě nádorových onemocnění šlo nyní také například o inovace u srpkovité anemie, chronického onemocnění ledvin či systémový lupus erythematodes.

Léčba srpkovité anemie

Jenom ve Spojených státech srpkovitá anemie (sickle cell disease, SCD) postihuje přibližně 100 000 osob. Obecně platí, že významně zkracuje očekávanou délku života přibližně o 30 let. Onemocnění je způsobeno substitucí jediné amino­kyseliny, která má za následek produkci srpkovitého hemoglobinu (HbS). HbS polymeruje při deoxygenaci, což má za následek srpkovitost červených krvinek a poškození membrány. Tyto abnormality vedou k hemolýze, chronické anemii, zánětu a vazookluzi, které způsobují akutní a chronické projevy srpkovité anemie. Chronická hemolýza a anemie vedou k poškození cév a tkáňové hypoxii, které přispívají k multiorgánovému poškození a zvýšenému riziku úmrtí; vazo­okluze má však také za následek opakující se bolestivé epizody (též známé jako srpkovité krize).

Pro komplikace SCD je k dispozici několik způsobů léčby, jako jsou analgetika pro vazookluzivní příhody a antibiotika pro infekce. Celoživotní léčba SCD je dostupná pouze prostřednictvím transplantace hematopoetických buněk. Tato je však primárně omezena na děti a dospívající, s použitím vhodného sourozeneckého dárce a myeloablativním přípravným režimem. Probíhají ale klinické studie zaměřené na jiné přístupy, jako je transplantace u dospělých, režimy kondicionování se sníženou intenzitou a haploidentická transplantace. V terapii se uplatňuje též hydroxyurea, L-glutamin či crizanlizumab. Recentně se CHMP kladně vyjádřil k nové léčivé látce voxelotoru.

Jde o perorálně užívaný inhibitor polymerace HbS, který se reverzibilně váže na hemoglobin tak, aby stabilizoval jeho oxygenovanou formu, a tedy zabránil změně tvaru erytrocytů. Bylo prokázáno, že perorální podávání voxelotoru jednou denně snižuje srpkovitost červených krvinek a viskozitu krve, zlepšuje deformovatelnost červených krvinek in vitro a rovněž prodlužuje životnost červených krvinek, a tedy snižuje anemii.¹

Léčba chronického onemocnění ledvin při diabetu

Diabetes mellitus 2. typu je celosvětově hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin (CKD). Mezinárodní doporučení pro léčbu zde doporučují především kontrolu hypertenze a hyperglykemie, stejně jako použití látek potlačujících aktivitu renin-angiotenzin-aldo­steronového systému, RAAS (tj. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu či sartany) nebo nověji inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2). I tak nicméně stále pokračuje hledání dalších účinných látek.

S odkazem na patofyziologické pozadí nemoci je patrná nadměrná aktivace mineralokortikoidního receptoru s přítomným zánětem a rozvíjející se fibrózou. Finerenon je nesteroidní selektivně působící antagonista mineralokortikoidních receptorů. V preklinických modelech vykazoval silnější protizánětlivé a antifibrotické účinky než steroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů. V klinických studiích pak zjevně snižoval poměr albuminu ke kreatininu v moči u pacientů s CKD léčených blokátorem RAAS, přičemž má menší vliv na hladiny draslíku v séru než spironolakton.² Přínosem finerenonu je jeho schopnost oddálit progresi onemocnění ledvin u dospělých s chronickým onemocněním ledvin a diabetes mellitus 2.  typu ve srovnání s placebem;² nověji je též poukazováno na jeho oproti placebu signifikantní přínos ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním, respektive zaznamenán byl nižší výskyt primárně hodnoceného kompozitního ukazatele sestávajícího z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání.³ Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hyperkalemie, snížení eGFR a hypotenze.^2,3

Inovace mezi onkologiky

Uroteliální karcinom

Uroteliální karcinom (UC) je celosvětově devátým nejčastějším zhoubným nádorem a představuje příčinu přibližně 200 tisíc úmrtí ročně.⁴ Častěji postihuje muže než ženy s mediánem věku při stanovení diagnózy 70 let. Oblast léčby metastatického uroteliálního karcinomu (mUC) nad rámec chemoterapie první linie na bázi platiny se za posledních 5 let významně změnila s nedávným schválením inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) a inhibitorů receptoru fibro­blastového růstového faktoru (FGFR). Nejnověji je v této indikaci doporučován enfortumab vedotin (EV). Jde o nový konjugát protilátka-léčivo (ADC), který dodává monomethyl auristatin E (MMAE), látku narušující mikrotubuly, do buněk obsahujících buněčný povrchový receptor nektinu-4.

Indikován je jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří dříve dostávali chemoterapii obsahující platinu a inhibitor receptoru PD-1 nebo PD-L1. Z realizovaných klinických studií vyplývá jeho přínos z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese ve srovnání s podanou chemoterapií. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závažné kožní reakce, hyperglykemie a periferní neuropatie.⁵

Nemalobuněčný karcinom plic

Mutace v místě sestřihu, která vede ke ztrátě transkripce exonu 14 v onkogenním driveru MET (METex14), se vyskytuje u 3 až 4 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V této populaci pacientů by mohl být proto dle vyjádření CHMP přínosem tepotinib, jenž působí jako vysoce selektivní inhibitor MET, čímž potlačuje na něj navázanou nitrobuněčnou signalizaci.

V perorální formě je doporučen jako monoterapie dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s alteracemi vedoucími k přeskočení exonu 14 genu mezenchymálně-epiteliálního transitálního faktoru (METex14), kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií na bázi platiny. V klinických studiích významně zvyšoval objektivní míru odezvy a trvání odpovědi, přičemž nejčastější nežádoucí účinky zahrnovaly periferní edém, nauzeu, hypoalbuminemii a průjem.⁶

Děložní myomy

Děložní myomy či endometrióza jsou benigní hormonálně dependentní onemocnění postihující ženy v reprodukčním věku se stále neuspokojivou nabídkou účinné léčby. Elagolix a relugolix byly v některých zemích schváleny pro léčbu endometriózy a myomů, nicméně CHMP nově doporučil ke schválení linzagolix působící jako perorální antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Dané stanovisko se opírá především o výsledky recentních studií fáze II a III. Ve studii fáze II (EDELWEISS) linzagolix významně snížil bolest související s endometriózou a zlepšil kvalitu života při jednorázových denních dávkách 75–200 mg. Předběžné výsledky mezinárodních, dvojitě zaslepených studií fáze III (PRIMROSE 1 a 2) pak prokazují jeho účinnost při léčbě těžkého menstruačního krvácení souvisejícího s myomy, a to za příznivého bezpečnostního profilu.⁷

Další inovativně působící léčivé látky

Inovace se dočkala léčba systémového lupus erythematodes (SLE). Poměrně nedávno schválená specificky působící protilátka belimumab jistě znamenala velký pokrok v léčbě nemocných, ale i tak mnozí i nadále vyžadují léčbu imunosupresivy a glukokortikoidy. Recentně zjištěné zapojení interferonové dráhy typu I do patofyziologie SLE naznačilo možný terapeutický přínos inhibice interferonové dráhy. Přesně tímto způsobem účinkuje anifrolumab, plně humánní monoklonální protilátka IgG1κ namířená proti podjednotce 1 receptoru interferonu typu I s následnou inhibicí odpovídající signalizace interferony typu  I. S odkazem na v klinických stu­diích prokázanou terapeutickou účinnost⁸ byla aktuálně doporučena k léčbě nemocných se středně těžkou až těžkou formou onemocnění navzdory podávané standardní léčbě.

Na svém prosincovém zasedání CHMP dále přijal kladné stanovisko k udělení registrace pro léčivý přípravek Ngenla, určený k léčbě deficitu růstového hormonu u dětí starších 3 let a dospívajících s poruchou růstu v důsledku nedostatečné sekrece růstového hormonu. Tento by měl být k dispozici jako injekční roztoky 24 mg/1,2 ml a 60 mg/1,2 ml. Léčivou látkou je somatrogon, dlouhodobě působící protein podávaný jednou týdně, známý též jako rekombinantní lidský růstový hormon (rhGH), který se získává technologií rekombinantní DNA. Somatrogon se váže na receptor růstového hormonu, a iniciuje tak změny v růstu a metabolismu. V dosud realizovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s GHD, kteří dosud ne­užívali růstový hormon, jednoznačně zlepšoval parametry související s růstem, jako jsou anualizovaná rychlost růstu či skóre směrodatné odchylky výšky, a to bez nadměrného zrychlení kostního zrání. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu, bolest hlavy a pyrexie.¹¹

Kladné stanovisko se týká i udělení registrace pro léčivý přípravek Apexxnar, určený k profylaxi proti pneumokokové pneumonii a souvisejícím invazivním onemocněním u jedinců ve věku 18 let a starších. Tento bude dostupný jako injekční suspenze. Léčivou látkou přípravku je pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (20valentní, adsorbovaná), vyvolávající imunitní odpověď na všech 20 sérotypů Streptococcus pneumoniae obsažených v přípravku. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest v místě vpichu, únava a bolest hlavy.¹⁰