Léčba obezity liraglutidem – praktické zkušenosti

Souhrn

Obezita je definována jako chronické, recidivující, komplexní onemocnění vyznačující se nadměrnou tvorbou tukové tkáně vedoucí k narušení zdraví jedince rozvojem komplikací, jako je prediabetes, diabetes mellitus 2. typu (DM2), arteriální hypertenze, dyslipidemie, metabolický syndrom, kardiovaskulární onemocnění, syndrom polycystických ovarií, nealkoholová jaterní steatóza, některé nádory (např. karcinom endometria), syndrom obstrukční spánkové apnoe, deprese nebo osteoartritida. Současné poznatky svědčí pro to, že obezita není jen výsledkem špatné volby životního stylu se zvýšeným příjmem kalorií a nedostatkem fyzické aktivity. Spíše jde o nemoc způsobenou poruchou homeostatické kontroly tělesné hmotnosti s neschopností zabránit nadměrnému hromadění tuku. Na různých úrovních (např. genetické, neurologické, hormonální apod.) dochází k porušení signalizace vedoucí ke zvýšenému pocitu hladu a nedostatečnému pocitu sytosti.

V roce 2014 byl Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen pro léčbu obezity liraglutid, agonista receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1). V lednu 2015 následovalo schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA). Preskripce v ČR je možná po schválení Státním ústavem pro kontrolu léčiv od listopadu roku 2018. Liraglutid je určen k léčbě obezity (body mass index [BMI] ≥ 30 kg/ m² nebo BMI ≥ 27 kg/m², pokud je přítomna alespoň jedna komorbidita související s obezitou – např. arteriální hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus 2. typu, prediabetes, metabolický syndrom atd.) v dávce 3 mg/den v rámci komplexního léčebného přístupu zahrnujícího redukční dietu, zvýšenou pohybovou aktivitu a eventuální psychologickou podporu. Léčba je dlouhodobá, avšak po 3 měsících podávání je nutné zhodnocení účinnosti, kdy u nediabetiků se za efekt považuje pokles hmotnosti minimálně o 5 %, u diabetiků minimálně o 3 %. Tato hranice byla stanovena v souvislosti s poklesem kardiometabolických rizik (přestože např. studie Look AHEAD pokládá za váhový úbytek schopný snížit riziko kardiovaskulárních příhod až 10 %). Pokud po 3 měsících léčby není dosaženo výše uvedené redukce hmotnosti, doporučuje se u obézních nediabetiků léčbu ukončit. Liraglutid se aplikuje pomocí podkožních injekcí a v současné době není hrazen ze zdravotního pojištění.

Mechanismus účinku

Oblasti centrálního nervového systému (CNS) zodpovědné za kontrolu energetické homeostázy jsou lokalizovány především v mozkovém kmeni a hypothalamu. Zde jsou přijímány informace o stavu nutrice a množství tělesného tuku cestou periferních nervů a hormonů. V nucleus arcuatus v hypothalamu existují dva typy neuronů odpovědné za regulaci chuti k jídlu – proopiomelanokortinové/anorexigenní neurony (POMC) a neuropeptid Y (NPY) a agouti-related/orexigenní (AgRP) neurony. Tyto neurony mění svoji aktivitu na základě podnětů z periferních nervů či hormonálních. Takovým podnětem může být právě GLP-1, který je jedním z hormonů sytosti. GLP-1 vzniká v L-buňkách střevní sliznice v ileu a colon jako odpověď na příjem potravy a přítomnost živin ve střevním lumen. Biologický poločas GLP-1 je velmi krátký (řádově pár minut), následně je degradován enzymem dipeptidylpeptidázou IV (DPP-4). GLP- 1, resp. jeho analog liraglutid se váží v CNS na řadu míst, jejichž aktivace vede v souhrnu ke snížení chuti k jídlu a navození pocitu sytosti. Liraglutid přímo stimuluje POMC neurony a inhibuje NPY a AgRP neurony v nucleus arcuatus, čímž eliminuje pocit hladu a navozuje sytost. Zároveň v mezolimbickém systému dochází vlivem liraglutidu ke vzniku slabšího signálu odměny vyvolané jídlem, a tedy ke změně chování ve smyslu příjmu jídla jako odměny (reward). Ke snížení příjmu potravy přispívá také fakt, že GLP-1 agonisté zpomalují vyprazdňování žaludku.

Výsledky studií

První studie s liraglutidem byly zaměřeny na zhodnocení jeho efektu v léčbě diabetu. Již zde se ukázalo, že kromě po zitivního vlivu na kontrolu glykemie vede také k signifikantnímu poklesu hmotnosti. Studie SCALE Diabetes s 846 účastníky s BMI ≥ 27 kg/m² prokázala lepší efekt na redukci hmotnosti při podávání 1,8 mg a 3 mg liraglutidu subkutánně denně ve srovnání s placebem. Celkem došlo k ≥ 5% poklesu hmotnosti u 50 % osob ve skupině léčené 3 mg liraglutidu/den, u 36 % osob léčených 1,8 mg/den a u 14 % osob léčených placebem. Redukce hmotnosti o více než 10 % dosáhlo 23 % osob z první skupiny, 14 % z druhé skupiny a 4 % z placebové větve.

Ve studii SCALE Obesity and Prediabetes zahrnující 3731 nediabetiků s obezitou nebo nadváhou vedlo denní subkutánní podávání 3 mg liraglutidu spolu s nízkokalorickou dietou a zvýšenou pohybovou aktivitou k signifikantnímu poklesu hmotnosti. Odpověď na léčbu byla stejná u obézních osob s prediabetem i bez něj, a to napříč všemi úrovněmi BMI. Bylo pozorováno, že váha zůstala po redukci stabilní, dokud bylo v léčbě pokračováno. Po jejím přerušení se objevila tendence k opětnému nárůstu tělesné hmotnosti.

Ve studii SCALE Sleep Apnea byla demonstrována redukce hmotnosti a zlepšení apnoického/hypopnoického indexu (AHI) při léčbě liraglutidem ve srovnání s placebem.

Dalšími zdokumentovanými pozitivními efekty poklesu hmotnosti o více než 10 % byly redukce rizika kardiovaskulárních onemocnění a nealkoholové steato­hepatitidy; při poklesu alespoň o 7 % mohlo dojít k remisi DM2 nebo zamezení progrese prediabetu v diabetes (studie SCALE Prediabetes: riziko vzniku DM2 u skupiny léčené liraglutidem bylo o 80 % nižší, doba do jeho nástupu byla 2,7x prodloužena). Dále bylo při podávání liraglutidu ve srovnání s placebem zaznamenáno snížení systolického i diastolického krevního tlaku, glykemie nalačno, zlepšení lipidového profilu (pokles triglyceridů, vzestup HDL-cholesterolu) a hsCRP (high-sensitivity C-reaktivního proteinu).

Farmakokinetika, nežádoucí účinky

Liraglutid má z 97 % homologní amino­kyselinový řetězec jako endogenní GLP-1. Ve srovnání s endogenním GLP-1 je však liraglutid rezistentnější vůči DPP-4, má silnější vazbu k albuminu, a tudíž uniká glomerulární filtraci. Biologický poločas je díky tomu prodloužený na 13 hodin od subkutánní aplikace, a je tedy nezbytné denní podávání. Liraglutid se váže na stejné receptory jako GLP-1 v periferních nervech, CNS, slinivce, žaludku, střevě, ledvině a srdci. Po degradaci jsou metabolity eliminovány cestou jater do stolice a ledvin do moči. Podle SPC není doporučeno podávání liraglutidu k léčbě obezity při pokročilé renální insuficienci (clearance kreatininu pod 30 ml/min) nebo při těžké jaterní dysfunkci.

Liraglutid vykazuje velmi nízký potenciál vzniku lékových interakcí. Při současném podávání liraglutidu a warfarinu se doporučují frekventnější kontroly INR.

GLP-1 agonisté včetně liraglutidu jsou velmi dobře tolerováni. Nejběžnějším vedlejším efektem je nauzea, a to především při zahájení terapie. Ostatní gastrointestinální nežádoucí účinky jako zvracení, obstipace nebo průjem jsou méně časté. Navzdory tomu, že se nejedná o závažné nežádoucí účinky, mohou v některých případech vést k rozhodnutí pacienta terapii ukončit. Dalším vedlejším efektem je trvalé zvýšení tepové frekvence o 2–4 tepy/minutu, způsobené pravděpodobně vazbou liraglutidu na receptor pro GLP-1 v sinoatriálním uzlu. I přes mírné urychlení tepové frekvence studie jednoznačně prokázaly pozitivní efekt GLP-1 agonistů na kardiovaskulární systém cestou redukce hmotnosti, zlepšení metabolických parametrů a snížení krevního tlaku. Ve studii LEADER byla zaznamenána signifikantní redukce kardiovaskulární mortality při léčbě liraglutidem.

Riziko hypoglykemie při léčbě liraglutidem je nízké. Ve studii LEAD u osob na monoterapii liraglutidem nebyla hlášena žádná závažná hypoglykemie, stejně tak na kombinované léčbě liraglutidu s metforminem. U 8 % osob na dávce 1,8 mg liraglutidu se vyskytla mírná hypoglykemie. Dále ve studii LEADER měla skupina na liraglutidu o 22 % nižší riziko renálních příhod, ale stejné riziko retinálních příhod.

Vzhledem k tomu, že GLP-1 agonisté vedou v krátké době k signifikantnímu váhovému úbytku, je zvýšené riziko vzniku cholelitiázy včetně jejích komplikací (akutní cholecystitida, biliární pankreatitida). Cholecystitida byla hlášena u 3 ze 100 pacientů léčených liraglutidem. Tvorba žlučových kamenů v důsledku zvýšené exkrece cholesterolu do žluče je obecným rizikem u jakékoliv formy razantní redukce tělesné hmotnosti (časté např. v bariatrii). V klinických studiích se akutní pankreatitida vyskytla v 7 případech z 4500, což byl v této populaci dokonce nižší výskyt, než se očekávalo.

Ve studiích s hlodavci docházelo k proliferaci C-buněk štítné žlázy, včetně vzniku nádorových formací v důsledku dlouhodobého podávání GLP-1 agonistů. U primátů a lidí se tento vliv neprokázal. Možnou příčinou je nízká denzita GLP-1 receptorů na C-buňkách štítné žlázy u lidí. Pokud by však byly dlouhodobě podávány dávky liraglutidu vyšší, než je doporučeno pro léčbu obezity, bylo by nutné dlouhodobé sledování.

Závěr

V současné době je nejefektivnější metodou léčby obezity u diabetiků i nediabetiků bariatrická chirurgie. Ve vztahu k liraglutidu je bariatrie superiorní, jak co se týče redukce hmotnosti, tak zlepšení metabolických parametrů. Navzdory tomu je pro mnohé pacienty léčba GLP-1 agonisty přijatelnější možností nežli chirurgické řešení. Liraglutid je v tomto případě efektivní a dobře tolerovanou volbou léčby pro široké spektrum pa­cientů. Preskripce liraglutidu není vázána na specializaci lékaře – v zasadě jej může předepsat kterýkoliv lékař.

V předložených kazuistikách je dokumentován příznivý efekt liraglutidu u tří poměrně typických pacientů, s jakými se setkává denně většina lékařů v klinické praxi. Všichni tito nemocní projevili sami zájem o léčbu obezity, pacientů indikovaných k redukci hmotnosti je však nesmírné množství – váhající nemocné nebo ty, kteří zatím obezitu řešit nechtějí, je třeba aktivně na léčebné možnosti upozornit a motivovat je. Všichni naši pacienti bezproblémově zvládli injekční aplikaci, přestože z ní měli někteří zpočátku obavy. Paradoxně většině pacientů, kteří již užívají nějaké léky, injekční aplikace vyhovuje, protože se jim nenavyšuje počet celkově užívaných perorálních léků. Terapie je pro naprostou většinu pacientů cenově přístupná, ve srovnání s různými komerčními dietními plány nebo výživovými doplňky s nejistým efektem vychází nákladově podstatně lépe.

Kazuistiky

Úbytek hmotnosti po liraglutidu a další kardiovaskulární benefity (kazuistika 1)

U 51letého muže, nediabetika s BMI 33, byla zahájena po několika neúspěšných pokusech o redukci hmotnosti změnou v životosprávě (redukční dieta, pohybová aktivita) léčba liraglutidem. V době zahájení léčby v lednu 2021 muž vážil 105 kg při 179 cm výšky. Z komorbidit byla přítomna pouze dyslipidemie léčená statinem. Terapie byla zahájena standardně v dávce 0,6 mg/den a postupně navýšena (o 0,6 mg/týden) až do cílové dávky 3 mg/den. Od počátku byla léčba výborně tolerována, nežádoucí účinky nebyly pacientem hlášeny. Po 3 měsících došlo k váhovému úbytku 7 kg, tělesná hmotnost se tedy zredukovala o 6,6 %. Po 6 měsících léčby bylo dosaženo váhového úbytku dalších 8 kg, celkem tedy od zahájení aplikace liraglutidu hmotnost klesla o 14 % (−15 kg). Na váze 90 kg (BMI 28) se váhový úbytek zastavil. V tuto chvíli uplynul rok od zahájení léčby a váha zůstává stabilní. Subjektivně pacient udává výrazně menší chuť k jídlu umožňující zmenšení jednotlivých porcí jídla. Zároveň upozorňuje na nutnost větší kontroly pitného režimu, neboť je oslaben i pocit žízně. Z dalších příznivých efektů došlo k normalizaci triglyceridemie, která se před zahájením léčby trvale pohybovala lehce nad hranicí normy. Stejně tak se systolický krevní tlak z pásma vysokého normálního tlaku (tzn. systolický tlak 130–139 mmHg, diastolický tlak 85–89 mmHg) snížil o 10 mmHg systolického, resp. 5 mmHg diastolického. Léčbu považuje pacient při své pracovní vytíženosti za dobrou investici navzdory tomu, že lék není hrazen ze zdravotního pojištění. Cena se v tuto chvíli pohybuje kolem 250 korun na den při dávce 3 mg/den. Stejně tak se ukázalo, že ani injekční forma není problém. Pacient se podkožní aplikaci naučil velmi rychle a hodnotí ji jako de facto nebolestivou. Do budoucna si pacient jako cíl vytyčil posunout se do pásma normálního BMI, což z jeho pohledu vyžaduje především zvýšení pohybové aktivity, neboť se jedná o jeho nejslabší stránku. Na léčbě liraglutidem si přeje zatím zůstat dlouhodobě.

Úbytek hmotnosti po liraglutidu po předcházejících neúspěšných intervencích a normalizace lipidogramu (kazuistika 2)

40letý muž, nediabetik s BMI 41,8 (140 kg/182 cm), se dostavil do naší ambulance na doporučení praktického lékaře. Kromě obezity III. stupně byl léčen trazodonem pro anxiózně depresivní syndrom, rovněž pak užíval kombinovaný trojsložkový preparát s atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem pro hypertenzi a výraznou hypercholesterolemii spojenou s extrémním kardiovaskulárním rizikem. Pacient udával mnoho neúspěšných pokusů o redukci hmotnosti od svých 15 let, kdy výrazně zvýšil hmotnost vlivem přejídání a snížené fyzické aktivity. V minulosti užíval mazindol (Degonan), fentermin (Adipex), orlistat (Xenical), sibutramin (Meridia), tzv. elsinorské kapsle (efedrin a kofein), vždy však jen s krátkodobým efektem trvajícím víceméně jen po dobu léčby, v případě orlistatu navíc za cenu nepřijatelných nežádoucích účinků (samovolný únik stolice, masivní flatulence). V posledních dvou letech se hmotnost zvýšila z obvyklých 130 kg na současných 140 kg, na čemž se jistě podílela práce z domova při pandemii a omezení pohybu. U pacienta byla provedena podrobná edukace, byl vyšetřen nutriční terapeutkou a dostal komplexní doporučení (včetně řízení pohybové aktivity, nákupu wearables s monitorací tepové frekvence a odstranění nevhodných návyků). Současně byly určeny realistické a dlouhodobé cíle. Terapie liraglutidem byla zahájena v dávce 0,6 mg/den a postupně titrována (o 0,6 mg/týden) až do cílové dávky 3 mg/den. Léčba byla dobře tolerována, žádné nežádoucí účinky pacient nereferoval. Po 3 měsících pacient redukoval 8 kg, tělesná hmotnost se tedy zredukovala o 5,7 %. Tento úspěch pro pacienta představoval značnou satisfakci a další motivaci, v léčbě pokračuje. Po 6 měsících léčby bylo dosaženo váhového úbytku dalších 8 kg, celkem tedy od zahájení léčby liraglutidem hmotnost klesla o 10 % (−14 kg). Vedlejším efektem byla normalizace lipidogramu a snížení krevního tlaku, což umožnilo snížit dávkování antihypertenzních komponent v kombinovaném preparátu. Úzkosti se již nevyskytují, pacient proto též uvažuje o vysazení trazodonu.

Úbytek hmotnosti po liraglutidu navzdory kontraindikované bariatrické operaci  (kazuistika 3)

47letá žena s dlouhou anamnézou obezity II. stupně od 24 let (aktuálně 174 cm/110 kg, BMI 36,3) se objednala ke konzultaci pro selhání dosavadních pokusů o redukci hmotnosti. Byla vyšetřena v obezitologickém centru před zvažovanou bariatrickou operací, ale pro sklon k záchvatovitému přejídání psycholog zamýšlený výkon kontraindikoval. Byla zvolena léčba liraglutidem, současně pacientka byla vyšetřena nutričním terapeutem i fyzioterapeutem. Nejprve byl liraglutid podáván v dávce 0,6 mg/den a postupně pomalu titrován (o 0,6 mg/2 týdny) až do maximální tolerované dávky 1,8 mg/den. Pro výraznou psychickou tenzi a stesky na nespavost byla pacientka referována ke spolupracujícímu psychiatrovi, který kromě psychoterapie doporučil léčbu sertralinem. Po třech měsících pacientka dosáhla poklesu hmotnosti o 8 kg (7,2 %), dávka liraglutidu již nebyla navyšována. S výsledkem je pa­cientka velmi spokojena a hodlá v léčbě pokračovat nadále.

Konzervativní terapie obezity vs. metabolická chirurgie

I léčba obezity musí být vedena individuálně – konzervativní metody léčby obezity (farmakoterapie, dietní poradenství, psychoterapie, fyzická aktivita) a výkony metabolické (bariatrické) chirurgie nelze chápat jako konkurenční, ale jako doplňující se modality. V současné době je v České republice ročně prováděno okolo 1700 výkonů pro obezitu, přičemž počet pacientů indikovaný k léčbě obezity by byl mnohonásobně vyšší. Nejčastějšími praktickými překážkami, pro které není chirurgický výkon zvažován nebo proveden, jsou:

• nízká motivace pacienta, skepse lékaře, neinformovanost pacienta nebo lékaře, nedostatek času pro edukaci,

• obavy pacienta z výkonu, vysoké operační riziko,

• vzdálenost od centra metabolické chirurgie, obtížná mobilita,

• nutnost provedené série vyšetření (psychologické vyšetření s cílem odhalit psychopatologii jako např. záchvatovité přejídání; endoskopie, kllinické vyšetření chirurgem, předanestetické vyšetření), což je zvláště problematické u pacientů z odlehlých lokalit,

• nutnost dokumentovaných pokusů o konzervativní redukci hmotnosti.

U všech pacientů v uvedených kazuistikách byla pro jednoduchost zahájena konzervativní léčba obezity s využitím farmakoterapie. První pacient by kritéria pro bariatrický výkon nesplnil, u druhého nemocného je tato možnost stále otevřená. Třetí pacientka byla k eventuálnímu výkonu kontraindikována pro riziko selhání metody při sklonu k přejídání.

Díky dostupnosti liraglutidu se možnosti terapie obezity značně rozšířily a zpřístupnily širšímu spektru pacientů. Rozšíření možností farmakoterapie je o to významnější, že využití většiny starších preparátů (viz kazuistika 2) je zásadně limitováno u nemocných s kardiovaskulárními komorbiditami.

MUDr. Jan Vachek, MHA^1,2

¹Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

²Interní oddělení a hemodialyzační středisko,

Klatovská nemocnice a.s.

MUDr. Marie Vanková

Interní oddělení, Klatovská nemocnice a.s.

MUDr. Adéla Maříková

Interní oddělení a hemodialyzační středisko,

Klatovská nemocnice a.s.