Novější antidiabetika z pohledu nefrologa: zaměřeno na dapagliflozin

Souhrn

Chronické onemocnění ledvin (CKD, chronic kidney disease) je závažný globální zdravotní problém, který představuje velkou zátěž nejen pro nemocné, ale i pro jejich rodiny a celou společnost a zdravotní systémy. Náklady na léčbu CKD zejména v posledním stadiu, kdy je třeba zahájit náhradu funkce ledvin (RRT, renal replacement therapy), jsou enormní. V současné době je CKD postiženo přibližně 700 milionů osob na celém světě, přičemž lze očekávat, že jejich počet se bude nadále zvyšovat. Společnou snahou nefrologů a dalších odborníků pečujících o nemocné s CKD je tento chorobný stav zpomalit nebo ideálně zastavit – nejen kvůli snížení nutnosti RRT, ale hlavně kvůli redukci kardiovaskulárních komplikací, na něž umírá většina nemocných s CKD. V posledních dvou desetiletích byly jedinou schválenou možností renoprotekce pro pacienty s CKD, především s diabetem 2. typu, blokátory systému renin-angiotenzin (RAS). Zlom nastal v posledních letech, kdy bylo vyvinuto více nových léků s nefroprotektivním vlivem u nemocných s CKD. Zejména zavedení inhibitorů SGLT2 (inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2) představuje novou možnost renoprotekce. Bylo prokázáno, že inhibitory SGLT2 snižují glykemii, krevní tlak a index tělesné hmotnosti. Během posledních několika let bylo realizováno několik velkých studií zaměřených na kardioprotekci a renoprotekci u pacientů s diabetem 2. typu nebo se srdečním selháním. Většina těchto studií však byla zaměřena primárně na kardiovaskulární endpointy, navíc většina účastníků neměla CKD. Vzhledem k těmto faktorům byl přínos inhibitorů SGLT2 pro renální výsledky u pacientů s CKD sporný.

V posledních třech letech přínos inhibitorů SGLT2 na renální endpointy prokázaly dvě velké studie – již zaměřené primárně na pacienty s CKD. Ve studii CREDENCE (2019), první nefrologicky zaměřené studii s inhibitory SGLT2 u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a CKD, prokázal kanagliflozin významný přínos na renální endpointy. Studie DAPA-CKD (2021) ukázala, že nemocní s CKD, kteří dostávali dapagliflozin, měli významně nižší riziko kompozitního souboru renálních výsledků ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, a to nezávisle na přítomnosti či nepřítomnosti diabetu 2. typu.

Nefroprotektivní mechanismy inhibitorů SGLT2 

Sodíko-glukózové kotransportéry 1 a 2 (SGLT 1 a SGLT2), které se nacházejí v ledvinných proximálních tubulech, jsou zodpovědné za zpětnou absorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do systémové cirkulace. Inhibice SGLT2, která se na reabsorpci glukózy podílí přibližně 90 %, vede k významnému snížení hladiny glukózy v krvi a současnému navození glykosurie. K nefroprotektivnímu účinku inhibitorů SGLT2 u pacientů s DM 2. typu přispívá více mechanismů. Patří mezi ně zejména obnovení tubuloglomerulární zpětné vazby zvýšením dodávky sodíku na macula densa, což vede k aferentní konstrikci arteriol a snížení glomerulární hyperfiltrace. Dalším mechanismem nefroprotekce je snížení aktivace intrarenálního systému renin-angiotenzin-aldosteron, což rovněž přispívá ke snížení glomerulární hyperfiltrace. Zvýšená ketogeneze, která slouží jako alternativní energetický zdroj pro produkci adenosintrifosfátu v mitochondriích, pomáhá tlumit zánět. Kromě optimalizace intrarenální hemodynamiky je nutné upozornit na snížení energeticky náročných transportních procesů v nesmírně metabolicky aktivním proximálním tubulu. Nefroprotektivní vliv má i utlumení hypoxie, oxidačního stresu a fibrózy.

Studie DAPA-CKD

Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená studie DAPA-CKD je první nefrologicky zaměřenou studií s inhibitorem SGLT2 u pa­cientů s CKD. Zkoumala účinnost dapagliflozinu ve srovnání s placebem u této skupiny pacientů, vždy jako doplněk ke standardní léčbě inhibitory ACE nebo blokátory AT1. Do studie bylo zařazeno 4304 pacientů se selháním ledvin ve stadiu 2–4 a albuminurií (poměr albumin/kreatinin ≥ 200 až ≤ 5000 mg/g), z nichž 32,5 % nemělo diabetes 2. typu. Primární složený koncový ukazatel byl definován jako trvalý pokles eGFR o ≥ 50 %, konečné stadium selhání ledvin, kardio­vaskulární nebo renální úmrtí. Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly sekundární renální koncový ukazatel definovaný jako trvalý pokles eGFR o ≥ 50 %, konečné stadium selhání ledvin nebo úmrtí na selhání ledvin, složený ukazatel úmrtí souvisejícího s kardiovaskulárním onemocněním nebo hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí ze všech příčin. Relativní riziko primárního složeného cílového ukazatele bylo u dapagliflozinu oproti placebu významně sníženo o 39 %. Výsledky primárního koncového ukazatele byly konzistentní ve všech předem specifikovaných analýzách podskupin. Výsledek primárního cílového ukazatele byl rovněž nezávislý na tom, zda pacienti měli diabetes 2. typu či nikoli.

Nezávislá komise pro sledování údajů zastavila studii po uplynutí mediánu 2,4 roku, poté co bylo dosaženo primárních endpointů účinnosti. Ve skupině s dapagliflozinem došlo ke snížení primárního složeného výsledku o 39 % (HR: 0,61, 95% CI: 0,51–0,72, p < 0,001), NNT (number needed to treat) byl 19 (95% CI: 15–27). Výsledky byly podobné bez ohledu na přítomnost diabetu a příznivé renální výsledky byly nezávislé na kontrole glykemie. Dapagliflozin rovněž dosáhl 31% snížení rizika úmrtí ze všech příčin (HR: 0,69, 95% CI: 0,53–0,88, p = 0,004) a o 44 % snížil riziko zhoršení funkce ledvin nebo úmrtí na selhání ledvin (HR: 0,56, 95% CI: 0,45–0,68, p < 0,0001). Zajímavé je, že výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině s dapagliflozinem byl podobný jako ve skupině s placebem (33,9 % vs. 29,5 %), přičemž ve skupině s dapagliflozinem nebyla hlášena ketoacidóza a v nediabetické populaci nebyla pozorována závažná hypoglykemie.

Dapagliflozin u nemocných s IgA nefropatií

Podle nově revidovaných doporučení iniciativy KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu IgA nefropatií jsou na prvním místě doporučena k léčbě intenzivní podpůrná opatření (důsledná kontrola krevního tlaku s využitím maximálně tolerované dávky inhibitorů renin‑angiotenzinového systému [RAS], zavedení zdravého životního stylu, dosažení optimální hmotnosti a zanechání kouření). Imunosupresivní léčba je pro svá rizika indikována jen velmi výběrově a po zvážení všech rizik. I přes určité pokroky v pochopení patogeneze IgA nefropatie a tato doporučení dochází u mnoha nemocných k progresi renální insuficience až do terminálního stadia onemocnění ledvin.

Autoři subanalýzy studie DAPA-CKD zaměřené specificky na nemocné s IgA nefropatií zkoumali, zda je dapagliflozin vhodný pro prevenci CKD u těchto pacientů. Zastoupení nemocných s IgA nefropatií ve studii DAPA-CKD bylo 6,3 % (tj. 270 ze 4304 pacientů); 137 pacientů bylo randomizováno k léčbě dapagliflozinem, 133 k léčbě placebem. U 254 pacientů byla diagnóza IgA nefropatie potvrzena renální biopsií. Pacienti s IgA nefropatií byli mladší než celá studovaná populace, jejich průměrný věk byl 51 let, ale jejich průměrná eGFR (43,8 ml/min/1,73 m²) a průměrná UACR (900 mg/g) byly srovnatelné s ostatními pacienty.

Primárního cílového ukazatele (trvalý pokles eGFR o ≥ 50 %, konečné stadium selhání ledvin nebo úmrtí na onemocnění ledvin či kardiovaskulární onemocnění) dosáhlo 6 ze 137 pacientů (4 %) v rameni s dapagliflozinem oproti 20 ze 133 pacientů (15 %) v rameni s placebem. Tento rozdíl byl statisticky významný (HR: 0,29, 95% CI: 0,12–0,73, p = 0,005). Absolutní riziko se snížilo o 10,7 %. Účinek dapagliflozinu oproti placebu byl nezávislý na výchozím vypočteném GFR a výchozí albuminurii. Autoři této sub­analýzy dospěli k závěru, že dapagliflozin snižuje riziko progrese CKD u pacientů s IgA nefropatií a má příznivý bezpečnostní profil. Z těchto důvodů tedy navrhují použít inhibitory SGLT2 jako bezpečnou a efektivní léčbu k současným standardním léčebným postupům u pacientů s IgA nefropatií.

Postavení GLP-1 RA v léčbě diabetického onemocnění ledvin u pacientů s DM 2. typu

Podle konsenzu EASD a ADA představují alternativní možnost léčby pacientů s DM 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid (GLP-1 RA). Stejně jako v případě inhibitorů SGLT2 představují agonisté receptoru GLP-1 třídu antidiabetických léků s pleiotropními účinky. Jejich prokázaný kardioprotektivní a potenciální nefroprotektivní efekt lze vysvětlit zlepšením kontroly glykemie léčbou jen částečně. Agonisté receptorů GLP-1 efektivně zlepšují několik kardiometabolických rizikových faktorů, navozují snížení tělesné hmotnosti, dále malé snížení systolického tlaku a také zlepšení profilu sérových lipidů. Pokud jde o jejich potenciální renoprotektivní vlastnosti, experimentální studie ukázaly, že receptor GLP-1 je exprimován v glomerulárních, tubulárních a cévních buňkách. To podporuje hypotézu, že tyto léky mohou působit přímou inhibicí mechanismů, které vedou k poškození diabetických ledvin. Tuto představu dále podporují animální studie, jež ukazují, že GLP-1 RA mohou měnit intraglomerulární hemodynamiku a snižovat infiltraci tkáně nerezidentními zánětlivými buňkami, dále pak produkci prozánětlivých cytokinů, adhezních molekul a reaktivních oxidačních forem.

První studií, která zkoumala bezpečnost a účinnost GLP-1 RA u pacientů s DM 2.  typu a středně těžkým až pokročilým chronickým onemocněním ledvin, byla studie AWARD-7 (Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease). V této multicentrické, otevřené studii bylo randomizováno 577 pacientů, kterým byl buď podáván injekční dulaglutid 1,5 mg jednou týdně, dulaglutid 0,75 mg jednou týdně, nebo inzulin glargin s denním podáváním. Průměrná eGFR pacientů zařazených do studie AWARD-7 byla 38,1 ml/min/1,73 m²; 39 %, resp. 44 % účastníků mělo na začátku studie mikro- a makroalbuminurii. V průběhu 52 týdnů sledování zůstala eGFR stabilní při léčbě dulaglutidem (v obou dávkách), u pacientů léčených inzulinovým analogem glarginem klesla. Na konci studie se efekt dulaglutidu na snížení albuminurie významně nelišil od účinku inzulinu glargin. V podskupině pacientů s makroalbumin­urií na počátku léčby však léčba GLP-1 RA vyvolala snížení albumin­urie (měřeného jako poměr močového albuminu a kreatininu – UACR) v závislosti na dávce dulaglutidu. Poměrné snížení UACR v průběhu studie bylo signifikantně vyšší u dulaglutidu 1,5 mg ve srovnání s inzulinem glargin, naproti tomu snížení albuminurie vyvolané léčbou se mezi dulaglutidem 0,75 mg a inzulinem glargin významně nelišilo. Navzdory skutečnosti, že studie AWARD-7 nebyla původně navržena tak, aby zkoumala rozdíly mezi skupinami z hlediska renálních příhod, byly podíly pacientů s progresí CKD numericky (ale ne statisticky významně) nižší ve skupinách s dulaglutidem 1,5 mg a dulaglutidem 0,75 mg než ve skupinách léčených inzulinem glargin.

Účinky GLP-1 RA na renální endpointy u pacientů s DM 2. typu a CKD jsou v současné době zkoumány v probíhající studii FLOW (A Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney). Předpokládané datum ukončení studie FLOW je srpen 2024.

Praktickou limitací využití GLP-1 RA je nutnost injekčního podávání a časté gastrointestinální nežádoucí účinky. Mechanismus účinku agonistů receptoru GLP-1 je však komplementární k mechanismu účinku inhibitorů SGLT2, a proto se dá předpokládat, že by kombinovaná léčba mohla nabídnout aditivní přínos na kardiovaskulární a renální endpointy ve srovnání s terapií jen jednou lékovou skupinou. Zatím však nejsou k dispozici výsledky žádných studií zaměřených na tuto otázku.

Závěr

Inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 dapagliflozin snížil ve studii DAPA-CKD riziko onemocnění ledvin, kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin, podobně jako u osob s normální nebo středně zhoršenou funkcí ledvin.

Míra závažných nežádoucích účinků byla u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin, kteří dostávali dapa­gliflozin nebo placebo, podobná.

Z pohledu klinického nefrologa je významné, že subanalýza pacientů s IgA nefropatií potvrdila bezpečné snížení rizika zhoršení onemocnění ledvin u těchto nemocných. Dapagliflozin snížil riziko selhání ledvin a prodloužil dobu přežívání u jedinců s chronickým onemocněním ledvin se současně přítomným DM 2. typu i bez DM 2. typu včetně pacientů s IgA nefropatií. Celkově byly ve studii DAPA-CKD závažné nežádoucí příhody zaznamenány méně často u pacientů léčených dapagliflozinem ve srovnání s placebem (29,5 % oproti 33,9 %).

Dapagliflozin má tedy jako jediný inhibitor SGLT2na základě renální studie DAPA-CKD schválenou indikaci k terapii chronického onemocnění ledvin, a to bez ohledu na přítomnost diabetu. Důkazy pro nefroprotektivitu u nemocných s diabetem 2. typu máme také pro kanagliflozin (studie CREDENCE), u empa­gliflozinu renální studie aktuálně probíhá (EMPA-KIDNEY). Léčba inhibitory SGLT2 s prokázaným nefroprotektivním účinkem je dle platných doporučení (konsenzus ADA a EASD) u pacientů s DM 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin jednoznačně indikována. V současnosti však v České republice tyto preparáty zatím nemají stanovenu úhradu, a tak je možno je podávat s úhradou z veřejného zdravotního pojištění jen nemocným, kteří splní poměrně striktní kritéria indikace pro léčbu DM 2. typu (zejména dekompenzovaný diabetes mellitus). Alternativně je možno je předepsat s plnou úhradou pacientem.

Podle konsenzu EASD a ADA představují alternativní možnost léčby pa­cientů s DM 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid (GLP-1 RA). Pro ně však v současnosti nemáme k dispozici výsledky specifických studií zaměřených na renální cílové ukazatele, přestože jsou k dispozici určitá data naznačující nefroprotektivní vliv dula­glutidu.

Další studie s GLP-1 RA aktuálně probíhají, na jednoznačné důkazy o klinicky významné nefroprotektivitě agonistů receptoru pro GLP‑1 však musíme počkat.

Přehled použitých zkratek:

• ADA – American Diabetes Association

• CI – interval spolehlivosti (někdy též nazývaný konfidenční interval, confidence interval)

• CKD – chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease)

• DM– diabetes mellitus

• EASD – European Association for the Study of Diabetes

• eGFR – odhady glomerulární filtrace výpočtem (estimated glomerular filtration rate)

• GLP-1 RA – agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid (glucagon-like peptide 1 receptor agonists)

• HR – poměr rizik (hazard ratio)

• KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes

• RAS – systém renin-angiotenzin

• RRT – náhrada funkce ledvin (renal replacement therapy)

• SGLT2 – sodíko-glukózový kotransportér 2

• UACR – poměr albuminu a kreatininu v moči (urine albumin-to-creatinine ratio)

Co je IgA nefropatie?

IgA nefropatie je celosvětově nejčastější primární chronická glomerulonefritida. Poprvé byla popsána pařížským patologem Jeanem Bergerem v roce 1968. Projevuje se rekurentní makroskopickou nebo intermitentní či trvalou mikroskopickou hematurií anebo proteinurií. Charakteristickým rysem IgA nefropatie je výskyt nebo zvýraznění hematurie v těsné časové závislosti na vzniku akutního zánětlivého onemocnění horních dýchacích cest. Typickým morfologickým nálezem je přítomnost imunodepozit IgA v mesangiu glomerulů. Původní předpoklad o benigním charakteru onemocnění se nepotvrdil. IgA nefropatie je velmi častou příčinou vzniku vleklého nezvratného selhání ledvin.

[Upraveno podle: Monhart V. IgA nefropatie. Interní medicína pro praxi 2011;11:512.]

prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FASN

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

MUDr. Jan Vachek, MHA^1,2

¹Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

²Interní oddělení a hemodialyzační středisko,

Klatovská nemocnice a.s.

MUDr. Kateřina Oulehle, MBA

Interní oddělení a hemodialyzační středisko

Klatovské nemocnice a.s.