Diabetes mellitus a pandemie COVID-19

Souhrn

Onemocnění koronavirem SARS-Cov-2 u diabetiků mají společné patofyziologické mechanismy, které se vzájemně ovlivňují. Optimální kompenzace diabetu je v případě onemocnění koronavirem základním léčebným cílem. Dosavadní data vycházejí z observačních retrospektivních studií, které jsou podmíněny značnou heterogenitou hodnocených pacientů vedoucí k pozorování rozdílných účinků antidiabetik. Přínosem mohou být randomizované studie a dále i dlouhodobé sledování pacientů v postcovidovém období.

Celosvětová epidemie koronavirem (SARS-Cov-2) postihla v několika vlnách jednotlivé kontinenty. Rychlý nástup v severní Itálii v průběhu března 2020 vedl k prvním poznatkům o rizikovosti onemocnění v populaci osob s chronickými nemocemi. Arteriální hypertenze, diabetes či obezita byly velmi často přítomné u hospitalizovaných jedinců, a to zejména s těžším průběhem s nutností ventilace či přímo hospitalizace na odděleních anesteziologie a resuscitace. Ukázalo se, že diabetes mellitus nemusí zvyšovat riziko vzniku onemocnění COVID-19, ale pokud pacient onemocní, může být průběh  kompli­-kovanější.¹

Epidemiologické poznámky

Již první studie ukázaly, že diabetes provázený infekcí SARS-Cov-2 vede k závažnějšímu průběhu a bývá častěji provázen potřebou intenzivní léčby na jednotkách intenzivní péče. Podobné výsledky ukázala metaanalýza 43 studií zahrnujících přes 23 000 pacientů.² Prevalence diabetu u pacientů s onemocněním COVID-19 byla 15 % a současně byla prokázána zvýšená mortalita oproti pacientům s COVID-19, ale bez diabetu (1,61, 95% CI: 1,16–2,25 %) a stejně i riziko hospitalizace na jednotce intenzivní péče 1,88 (1,20–2,93 %). Ve studii z Velké Británie byla pozorována zvýšená mortalita u hospitalizovaných diabetiků 1.  typu s covidem-19, OR:  3,51 (95% CI: 3,16–3,90) a u diabetiků 2.  typu OR: 2,03 (1,97–2,09) v porovnání s nediabetiky.³ U hospitalizovaných pacientů s onemocněním COVID-19 bylo nalezeno vyšší procentové zastoupení diabetiků u pacientů s těžším průběhem (20,5 %), kdežto procento diabetiků mezi pacienty s lehkým průběhem bylo jen třetinové (7,1 %).⁴ Přitom jsou mezi jednotlivými studiemi patrné zřetelné rozdíly v procentovém zastoupení diabetiků z celkového počtu hospitalizovaných (Obr. 1)⁴.

V italské studii PISA zahrnující 271 hospitalizovaných pacientů s onemocněním COVID-19 bylo doloženo, že vedle 56 pa­cientů s již dříve léčeným diabetem se porucha glykoregulace vyskytla nově u 66 pacientů (tj. 24 %), kteří ji dříve neměli.⁵ Tato porucha byla hodnocena buď jako stresová hyperglykemie, nebo nově se manifestující diabetes. Pacienti s nově se manifestující hyperglykemií byli přitom rizikovější než již léčení diabetici. Ukázalo se, že jejich mortalita je vyšší než u déle léčených diabetiků, kteří onemocněli v důsledku infekce SARS-Cov-2.⁵ Tyto výsledky byly v souladu s nálezy mexické studie, která poukázala na vyšší riziko závažného průběhu i mortality u pacientů s nově diagnostikovaným prediabetem a diabetem 2.  typu.⁶ Glykemie nalačno byla lepším prediktorem závažnosti i mortality pa­cientů s onemocněním COVID-19 než samotný glykovaný hemoglobin. Metaanalýza osmi studií hodnotících nově se manifestující diabetes ukázala přes značné rozdíly mezi studiemi jeho průměrný výskyt u pacientů léčených pro COVID-19 asi ve 14,4 %.⁷ Další sledování, zejména v období po prodělání infekce virem SARS-Cov-2, bude nezbytné pro posouzení rizika rozvoje nových případů diabetu.

Kompenzace diabetu jako rozhodující cíl

Pacienti s čerstvě se manifestující hyper­glykemií mají zřetelně snížené přežití než pacienti s nízkou glykemií po přijetí do nemocnice v akutním stavu infekce SARS-Cov-2. Tato situace vedla k analýze faktorů, které se mohou podílet na rozvoji závažného stavu včetně ovlivnění mortality, a tedy prognózy nemocného. Americká studie doložila, že stresová hyper­glykemie zvyšuje mortalitu u hospitalizovaných osob s onemocněním COVID-19 až sedmkrát proti pa­cientům s normoglykemií.⁸ Tato mortalita byla téměř třikrát vyšší než u osob s již léčeným diabetem. Nepochybně se v těchto akutních stavech podílí na zvýšené mortalitě výskyt keto­acidózy, která je zřetelně vyšší u pacientů s infekcí SARS-Cov-2 než u stejně starých pa­cientů bez přítomnosti COVID-19. Ať se jedná o stresovou hyper­glykemii, nebo nově se manifestující diabetes, je akutní stav s ketoacidózou výrazně nepříznivým faktorem, jak o tom svědčí i vyšší mortalita v jednotlivých věkových kategoriích v porovnání s jejím výskytem u diabetiků bez infekce virem SARS-Cov-2 (Obr. 2)⁹. Analýza vstupních glykemií ukázala, že hyper­glykemie nad 13,9 mmol/l (nad 250 mg/dl) jsou provázeny výrazně vyšší mortalitou, a to zejména v situaci, kdy hyperglykemie přetrvává druhý až třetí den a pacient není hospitalizován na jednotce intenzivní péče (HR: 7,17).¹⁰

Akutně onemocněním COVID-19 indukovaná porucha glykoregulace spolu s ketoacidózou vedou k nezbytné intenzivní léčbě podle obvyklých doporučení u těchto stavů, a to nejlépe na jednotkách intenzivní péče. Nicméně se klade důraz na intenzivní léčbu inzulinem v prvních dvou až třech dnech, tedy během prvních 72 hodin, během nichž je zapotřebí zvládnout kritický stav a upravit glykemie řízenou infuzí inzulinu. V souvislosti s léčbou hyperglykemických stavů při infekcích SARS-Cov-2 bylo publikováno doporučení, které prakticky naplňuje požadavky obvyklé léčby kritických stavů u diabetiků.

U diabetiků s covidovou infekcí se na prognóze jejich stavu podílejí především dva faktory. Jde jednak o stav dlouhodobé kompenzace diabetu vyjádřené průměrnou výší glykemií, resp. glykovaným hemoglobinem, jednak o glykemickou variabilitu. Jejich vyšší hodnoty jsou nepříznivé, neboť ovlivňují hemostázu, fibrinolýzu, oxidační stres či imunitní systém, a tím vytvářejí podmínky pro rozvoj nežádoucích reakcí vyvolaných onemocněním COVID-19. Z těchto výsledků jednoznačně vyplývá požadavek co nejlepší kompenzace diabetu, která pak může významně snížit riziko komplikací, zejména závažného průběhu včetně mortality, jak bylo prokázáno i při použití senzorů.¹¹ Epidemie koronavirem tak jednoznačně ukázala význam co nejlepší kompenzace diabetu jako preventivního faktoru pro redukci rizika komplikovaného průběhu onemocnění.

COVID-19 a postižení endokrinního pankreatu

Virus SARS-Cov-2 se dostává do organismu cestou sliznic, tedy zejména dýchacím a trávicím ústrojím. Na povrchu buněk je lokalizován protein ACE2 (angio­tenzin konvertující enzym 2), který váže spike protein koronaviru, což umožní endocytózu tohoto komplexu do nitra buňky a následné pomnožení viru. ACE2 je důležitým enzymem, který štěpí angiotenzin II na angiotenzin 1-7 a tím reguluje rovnováhu systému RAAS (renin-angiotenzin-aldosteronový systém) (Obr. 3)¹². Při poklesu dostupnosti ACE2 převládá působení ACE1 s následnou aktivací angiotenzinových receptorů AT1R a AT2R, a tím dochází k aktivaci aldosteronu, k prozánětlivé reakci a ke zvýšené vaskulární permeabilitě zvyšující riziko rozvoje např. ARDS (acute respiratory distress syndrome, syndrom akutní dechové tísně) v plicích. Naopak angiotenzin 1-7 vznikající působením ACE2 se vyznačuje protizánětlivým a současně antifibrotickým efektem.

Klinická pozorování nově se mani­festujícího diabetu při infekci virem SARS -CoV-2 vedla k vyšetření slinivky u zemřelých pacientů. Ukázalo se, že buňky exokrinního i endokrinního pankreatu mají též ACE2, a mohou tak být cílem koronaviru SARS-CoV-2, který se v buňkách replikuje. Tato in fekce vyvolá morfologické i funkční změny, které se vyznačují poklesem počtu sekrečních granulí s inzulinem a tím i sníženou glukózou stimulovanou sekrecí inzulinu.¹³ Zároveň byl popsán zánik B-buněk nekroptózou. Rozsah postižení může signalizovat rozvoj diabetu již v akutní fázi virového postižení, ale též nevylučuje postupný vývoj diabetu v postcovidovém období. Na takové výsledky si zřejmě ještě nějakou dobu počkáme. Je však jasné, že infekce viru SARS-CoV-2 může působit diabetogenně, a to přímo v Langerhansových ostrůvcích. Další histochemická studie ukázala, že vlivem onemocnění CO VID-19 dochází v ostrůvkových buňkách ke transdiferenciaci, kdy ubývají B-buňky, přibývají A-buňky s glukagonem a současně se zvyšuje exprese buněk s trypsinem.¹⁴ Tyto změny pak přispívají k dysregulaci glukózové homeostázy a ke vzniku diabetu. Morfologické studie tak odhalují přímou interakci viru s endokrinními buňkami pankreatu a osvětlují vznik nově se manifestujícího diabetu.

Vztah mezi diabetem a onemocněním COVID-19: patofyziologické poznámky

Diabetes mellitus se odlišuje od fyziologického stavu řadou odchylek, které jsou podmíněny dlouhodobým působením zvýšené glykemie. Zvýšená tvorba reaktivních forem kyslíku podmiňujících vyšší oxidační stres, aktivace dějů podmíněných tvorbou pokročilých glykačních produktů (AGE), změny v koagulační rovnováze a ve fibrinolytickém systému, aktivace cytoadhezivních molekul a endotelová dysfunkce na podkladě nedostatku oxidu dusnatého jsou příkladem změn při diabetu. To vše vytváří určitá rizika pro situaci, kdy se organismus exponuje koronaviru SARS-CoV-2, který též do těchto dějů zasahuje. Koronavirus podmiňuje aktivaci cytokinů s rozvojem cytokinové bouře, vede k dysregulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron, podílí se na rozvoji endotelové dysfunkce a ovlivnění koagulační rovnováhy a fibrino­lýzy. Je tedy zřejmé, že řada změn se akcentuje vzájemným působením diabetu a infekce virem SARS-CoV-2, proto se uvádí obousměrné působení.¹⁵ Výsledek pak záleží na tom, jak vypadá metabolický stav diabetika se všemi zmíněnými změnami a jak silná je virová nálož postihující diabetika. Klinická pozorování pak potvrzují závažnost včetně akutních tromboembolických příhod a dalších komplikací.

Řada výše uvedených změn u diabetika je ovlivněna stavem kompenzace onemocnění, zejména v dlouhodobém horizontu (oxidační stres, tvorba glykačních produktů a další). Na něm se podílí jak průměrná glykemie, tak její variabilita. Jejich vyšší hodnoty jsou nepříznivými faktory, které vedou k rozvoji pozdních komplikací (mikroangiopatie i makroangiopatie). Současně jsou oba faktory rizikem, které zhoršuje prognózu pacienta při postižení onemocněním COVID-19, jak bylo zmíněno výše.

Také akutně vzniklá porucha glykoregulace, ať je její původ v souvislosti s použitím kortikoidů, nebo vychází z nově se manifestujícího diabetu, vede k náhlým změnám uvedených dějů (v reaktivních formách kyslíku, dys­balanci v imunitním systému, v koagulační rovnováze a funkčních změnách endotelu, tj. endotelové dysfunkci). Právě akutně navozené odchylky vedou k ještě závažnějším změnám v porovnání s dlouhotrvajícím diabetem, které se promítají do komplikovanějšího průběhu koronavirové infekce včetně větší mortality.^{8, 9} Vzájemné patofyziologické vztahy poruchy glukózové homeostázy a koronavirové infekce podmiňují potřebu intenzivních léčebných opatření.

Úloha antidiabetik při onemocnění SARS-CoV-2

Farmakologická léčba diabetu generuje otázku, nakolik může ovlivnit průběh onemocnění. Mechanismus působení léku může napovídat, zda jeho chronické užívání má vliv na průběh onemocnění koronavirem, resp. na mortalitu v porovnání s populací, která lék neužívá. Hodnocení je však mnohem složitější, neboť většina diabetiků 2. typu má další přidružené nemoci, jejichž léčba se též může promítat do výsledného stavu. Jaká jsou dosavadní pozorování u antidiabetik?

Metformin

V souvislosti s koronavirem je třeba zdůraznit jeho imunomodulační působení, které může vysvětlit jeho příznivé výsledky pozorované právě u tohoto onemocnění. Část efektů je ovlivněna aktivací AMP kinázy, která inhibuje nukleární faktor NFκB a mTOR (mammalian target of rapamycin). Dále metformin inhibuje první mitochondriální komplex v dýchacím řetězci a tím snižuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a vedle toho se promítá do dalších dějů, které snižují zánětlivou reakci, např. snižuje expresi interleukinu 6 (IL-6). Z tohoto pohledu nepřekvapí, že jeho vliv na snížení mortality diabetiků je nejvýraznější mezi všemi antidiabetiky.¹⁶ V rozsáhlém šetření provedeném ve Velké Británii byl zjištěn jeho výrazný efekt na snížení mortality u diabetiků 2. typu o 23 % (HR: 0,77; 95% CI: 0,73–0,81).

Pioglitazon

Glitazony působí aktivaci receptorů gama pro peroxisomální proliferátory (PPARγ) a touto cestou ovlivňují inzulinovou rezistenci. Jejich efekt se promítá do řady dějů, které propojují inzulinovou rezistenci se zánětlivou reakcí a pro­trombotickým stavem. Zvýšení inzulinové senzitivity vytváří předpoklad proti­zánětlivého působení glitazonů včetně antikoagulačního efektu. Užití pioglitazonu tudíž vede k předpokladu příznivého efektu na nežádoucí děje, jež charakterizují koronavirovou infekci. Zvýšená retence tekutin je nežádoucí zejména u kardiaků. Jeho podávání u pa­cientů s koronavirovou infekcí je třeba individualizovat a při závažnějším průběhu není pio­glitazon doporučen. Klinická analýza diabetiků ve Velké Británii neprokázala pozitivní efekt pioglitazonu na snížení mortality (HR: 0,94 [0,82–1,07]).¹⁶

Inhibitory DPP4 

Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4) je známa jako serinová proteáza, která existuje též jako antigen CD26 lokalizovaný na membránách řady buněk vedle T-lymfocytů, přičemž ovlivňuje nejen glukózovou homeostázu, ale také imunitní odpověď na zánět. Bylo zjištěno, že CD26 fungují jako receptory pro viry MERS, které jsou podobné viru způsobujícímu COVID-19. Znamená to, že mohou ovlivňovat vazbu viru na buňku obdobně jako receptory ACE2. Je tudíž teoretický předpoklad, že inhibice DPP4 by mohla příznivě ovlivnit vazbu SARS-CoV-2 na buňky a tím i průběh infekce. Zhodnocení retrospektivních observačních studií ukázalo značnou heterogenitu výsledků u pacientů užívajících inhibitory DPP4, od velmi pozitivních přes neutrální až po negativní působení se zhoršenou prognózou.²⁶ Meta­analýza sedmi studií doložila neutrální efekt inhibitorů DPP4 (RR: 0,81; 95% CI: 0,57–1,15).¹⁷ Spíše negativní efekt byl demonstrován výsledky uvedené britské studie (HR: 1,07 [1,01–1,13]).¹⁶ V očekávání proto budou výsledky randomizovaných studií.

GLP-1 RA

Také agonisté receptoru pro GLP-1 jsou skupinou, která podle dosavadních poznatků působí protizánětlivě, a tedy i imunomodulačně. Podobně jako DPP4 inhibitory blokují cestu stimulace zánětu prostřednictvím NF-κB a tím snižují uvolnění zánětlivých cytokinů. Vedle toho však GLP-1RA zvyšují expresi membránové proteázy ACE2, a tím pozitivně ovlivňují rovnováhu v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Naopak toto působení může akcelerovat adherenci viru SARS-CoV-2 k epitelu. Jsou nesporně moderní skupinou s příznivým kardioprotektivním a nefroprotektivním efektem nejen u diabetiků. Proto se očekává i jejich vliv na průběh onemocnění COVID-19. Výsledky jsou zatím značně heterogenní, což vyplývá z rozdílů ve sledovaných populacích na podkladě retrospektivních observačních studií, podobně jako u ostatních antidiabetik. Americká multicentrická studie srovnávající výsledky u diabetiků léčených před onemocněním COVID-19 receptorovými agonisty GLP-1 nebo inhibitory DPP4 ukázala pozitivní efekt GLP-1 RA a naopak negativní efekt DPP4 inhibitorů u diabetiků s COVID-19.¹⁸ Šedesátidenní mortalita byla u pacientů s GLP-1 RA 2,06 %, kdežto u inhibitorů DPP4 byla 5,67 %. Nicméně obě kohorty pacientů se lišily v některých parametrech (vyšším věku a přítomnosti chronického postižení ledvin u pacientů s DPP4 inhibitory), což ztěžuje srovnatelnost. Zmíněná britská studie ukázala neutrální efekt na mortalitu u pacientů léčených GLP-1RA (HR: 0,94 [0,83–1,07]).¹⁶

Inhibitory SGLT2 (SGLT2i)

Moderní skupina inhibitorů natrium glukózového kotransportu získala u diabetu 2. typu přední postavení v posledních letech vzhledem k velmi příznivému efektu u srdečního selhání a u chronického onemocnění ledvin. Vedle toho však má i nepříznivé projevy, jako je volumová (objemová) deplece tekutin a výskyt euglykemické ketoacidózy. Oba efekty mohou nepříznivě ovlivnit průběh akutního stavu, jako je virová infekce SARS-CoV-2. Zlepšené působení inzulinu v rámci poklesu inzulinové rezistence se promítá do protizánětlivého působení SGLT2i. Z provedených studií je DARE-19 první cílenou studií u antidiabetik,¹⁹ která přinesla neutrální výsledky u dapagliflozinu při infekci SARS-CoV-2. Doložila, že SGLT2i nemají nepříznivý efekt na snížení mortality, což bylo do jisté míry překvapením. Je však zřejmé, že SGLT2i mohou být potenciálně nebezpečné u osob s těžkým průběhem onemocnění COVID-19 pro oba zmíněné nepříznivé projevy, depleci tekutin a ketoacidózu. V americké studii byly pozorovány podobné výsledky u skupiny léčené SGLT2i jako u GLP-1 RA, a tedy snížená mortalita ve srovnání s inhibitory DPP4 (2,32 % oproti 5,67 %).¹⁸ V britské studii bylo pozorováno snížení mortality na COVID-19 u pacientů léčených dlouhodobě SGLT2i (HR: 0,82 [0,74–0,91]).¹⁶ Aktuální situace vede tedy spíše k opatrnosti vzhledem k možnosti závažného průběhu onemocnění COVID-19, proto se doporučuje v takovém případě SGLT2i vysadit.

Sulfonylurea

Údaje o vlivu léčby diabetiků sulfonyl­ureou na průběh infekce SARS-CoV-2 jsou velmi sporé, co je podmíněno malými počty pacientů, kteří byli hodnoceni v rámci observačních studií. Aplikace nových a bezpečných antidiabetik postupně snižuje i preskripci derivátů sulfonylurey. Navíc u hospitalizovaných pacientů, a to zejména v těžších stavech, bylo doporučeno vysadit deriváty sulfonylurey vzhledem k riziku hypoglykemií. V britské studii byl efekt sulfonylurey na mortalitu diabetiků jen mírný až neu­trální (HR: 0,94[0,89–0,99]).¹⁶

Inzulin

Inzulin má v léčbě hospitalizovaných diabetiků s onemocněním COVID-19 zásadní význam, neboť u nich nahrazuje ostatní antidiabetika, jejichž použití by bylo rizikové. Současně je však inzulin lékem volby u těžkého průběhu koronavirové infekce, což bývá nezřídka u pa­cientů s komplikacemi. Z hlediska působení byl popsán vlivem inzulinu pokles zánětlivých markerů a v experimentu snížení ACE2 receptorů. V britské studii byly výsledky a prognóza u pacientů léčených inzulinem zřetelně horší než u všech ostatních antidiabetik včetně zhoršené mortality (HR: 1,42 [1,35– 1,49]). Podobně k tomu dospěla francouzská studie CORONADO, v níž léčba inzulinem byla provázena vyšší mortalitou než léčba DPP4i anebo metforminem.²⁰ Také čínská studie provedená ve Wuchanu doložila výrazně vyšší mortalitu pacientů léčených inzulinem v porovnání s pa­cienty na jiné antidiabetické léčbě (27,2 % vs. 3,5 %).²¹ Inzulin je však hlavním lékem v intenzivní léčbě diabetické keto­acidózy, která je častější právě v akutní fázi one mocnění koronavirem u diabetiků 1. i 2.  typu.

Závěr

Diabetes mellitus a infekce SARS-CoV-2 jsou dva stavy, které na sebe vzájemně velmi úzce působí, což vyplývá z patofyziologických dějů, které oba indukují. Změny, k nimž dochází ve slinivce vlivem onemocnění COVID-19, objasňují, že infekce může vyvolat nově se manifestující diabetes. Průběh onemocnění u diabetika je ovlivněn kompenzací diabetu a též variabilitou glykemií, proto snaha o co nejlepší kompenzaci vede i k lepší prognóze. Dosud byly publikovány jen retrospektivní observační studie, kdežto na randomizované studie se čeká. Dostupné výsledky hodnotící efekt antidiabetických léků jsou značně rozmanité, nejlépe vychází metformin, u něhož byla opakovaně prokázána snížená mortalita diabetiků. Většina antidiabetik má neutrální efekt, někdy i pozitivní (GLP-1 RA či SGLT2i), kdežto prognóza u pacientů léčených inzulinem byla vesměs horší než u ostatních antidiabetik. Definitivní posouzení účinku antidiabetik a vývoje stavu v post­covidovém období si vyžádá další sledování a cílené studie.