XIX. Nádory kůže a maligní melanom

XIX/ 63. Novinky v léčbě pokročilého maligního melanomu

Lakomý R.1, Poprach A.1, Kazda T.2

1 Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno, 2 Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ Brno

Východiska: Moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory a cílená léčba s BRAF a MEK inhibitory jsou dnes základními léčebnými modalitami u pokročilého maligního melanomu. S postupujícím časem od zahájení registračních studií se centrem pozornosti stává podíl dlouhodobě žijících pacientů. U cílené léčby byla dosud publikována 5letá data celkového přežití (overall survival – OS) a ještě zralejší v případě imunoterapie (6,5letá data ze studie CheckMate 067 a 7letá data OS ze studie Keynote 006 a navazující studie Keynote 587). S narůstajícím počtem dlouhodobě žijících pacientů se do popředí zájmu dostávají i chronické vedlejší účinky léčby a jejich vliv na kvalitu života. Pokračuje vývoj nových léků a kombinací s cílem zlepšit poměr benefit/ risk léčby. U pokročilého melanomu se očekává příchod nadějné kombinace nivolumab + relatlimab (studie Relativity 047). Ta je z pohledu času bez progrese onemocnění srovnatelná s kombinací nivolumab + ipilimumab (studie CheckMate 067), ale s podstatně příznivějším profilem toxicity. Zda bude srovnatelná i v dalších parametrech, jako je medián OS a vysoké procento dlouhodobě žijících pacientů, ukáže až budoucnost. Stále diskutovanými tématy je ideální sekvenční léčba u BRAF mutovaného melanomu, potenciální využití tripletů kombinované cílené léčby a imunoterapie u jasně definovaných podskupin pacientů, predikce léčebné odpovědi a toxicity, pravidla možného přerušení či ukončení imunoterapie a možnost opětovného návratu k léčbě při progresi, fenomén pseudoprogrese a hyperprogrese a další. Probíhá intenzivní výzkum v oblasti modifikace nádorového mikroprostředí, které hraje zásadní roli jak v primární, tak i sekundární rezistenci k onkologické léčbě. Cíl: V přednášce budou shrnuty aktualizované výsledky základních klinických studií u pokročilého melanomu a zásadní novinky ze zahraničních konferencí (ASCO 2022, ESMO 2022). Závěr: Zavedení cílené léčby a moderní imunoterapie znamenalo průlom v léčbě diseminovaného maligního melanomu. Zvláště u imunoterapie dnes dosahujeme u významné části pacientů dlouhodobé kontroly onemocnění, a to i přes její ukončení. Stále však musíme mít na paměti riziko rozvoje nevyzpytatelných autoimunitně podmíněných vedlejších účinků. Znalost jejich řešení je zásadní a často vyžaduje multidisciplinární přístup, stejně jako léčba základního onemocnění.

XIX/ 64. Fenomén pseudoprogrese a hyperprogrese při imunoterapii u pokročilého melanomu

Lemstrová R., Skácel J., Melichar B., Mohelníková B.

Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Východisko: Imunoterapie se stala součástí komplexní onkologické léčby řady nádorových onemocnění. Příchod a rozsáhlé použití inhibitorů kontrolních bodů (ICI), jako jsou anti-programmed cell death (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) a anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) protilátky, přineslo nejen bezprecedentní výsledky v léčbě různých typů nádorů, ale rovněž nová úskalí v hodnocení léčebné odpovědi. U ně­kte­rých pacientů dochází k pozdní regresi nádoru, které předchází přechodné zvětšení nádorové léze způsobené infiltrací imunokompetentních buněk. Tento klinický fenomén nazýváme pseudoprogresí. Včasné a správné rozpoznání pseudoprogrese zabrání předčasnému ukončení účinné léčby inhibitory kontrolních bodů. V hodnocení léčebné odpovědi tedy nelze striktně uplatňovat kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), ale nově jsou v hodnocení používána kritéria Immune-related Response Criteria (irRC), Immune RECIST (iRECIST) a Immune-modified RECIST (imRECIST). Léčebná odpověď může být i charakteru hyperprogresivní nemoci (HPD), která je charakterizována jako zvětšení tumorové nálože o 50 % do 2 měsíců od zahájení léčby ICI, doprovázené výrazným zhoršením klinického stavu pacienta. Mechanizmus HPD není zcela objasněn, nemáme k dispozici ani prognostické či prediktivní faktory. Nicméně rychlé rozpoznání HPD a změna léčby je pro další průběh nemoci zásadní. Cíl: Cílem této práce je podání přehledu o diverzitě léčebných odpovědí v léčbě ICI a jejich managementu v klinické praxi. Závěr: Hodnocení léčebné odpovědi při terapii ICI vyžaduje komplexní přístup s nutností dalšího výzkumu prediktivních a prognostických markerů imunoterapie.

XIX/ 66. Současná role imunoterapie a cílené léčby u nemelanomových kožních nádorů

Krajsová I.

VFN v Praze

Východiska: V průběhu posledních desetiletí stále roste počet pacientů s nemelanomovými kožními nádory (NMSC). Za hlavní příčiny je možné považovat zvyšující se expozici rizikovým faktorům, mezi které mimo jiné patří působení ultrafialového (UV) záření na kůži, stoupající počty nemocných s různým stupněm imunosuprese a prodlužující se průměrná délka života. Významnou roli hraje též rostoucí povědomí současné populace o existenci a problematice kožních nádorů a řada probíhajících edukačních programů, které umožňují jejich zvýšený záchyt. Existuje mnoho typů NMSC, ale jednoznačně nejčastějšími jsou bazocelulární karcinom (BCC) a skvamózní karcinom (CSCC), které představují až 90 % všech NMSC. Jejich prognóza je ve většině případů příznivá a chirurgické odstranění znamená i celkové vyléčení. Pouze 5–10 % těchto nádorů metastazuje, přesto mohou z důvodu vysoké prevalence v populaci znamenat závažný zdravotní problém. Roční počty úmrtí přisuzované NMSC jsou stejné, nebo dokonce v ně­kte­rých zemích i vyšší než počty zemřelých na melanom. Velmi důležité je proto zavádění nových účinných léčebných postupů, které dokážou zvrátit nepříznivý průběh onemocnění. Cíl: Stejně jako u melanomu i u NMSC našly významné uplatnění jak cílená léčba, tak imunoterapie. Cílená léčba využívá s úspěchem hedgehog inhibitory, které blokují abnormální hedghog signalizaci způsobenou zejména mutacemi v PTCH (Patch 1) nebo v receptoru SMO (Smoothened). Své uplatnění nalezla zejména v terapii inoperabilních a pro radioterapii nevhodných nebo k radioterapii rezistentních bazocelulárních karcinomů a u pacientů s Gorlinovým syndromem. Jedním z možných předpokladů účinnosti imunoterapie u NMSC je, že mají jednu z nejvyšších mutačních náloží mezi maligními nádory, což je nejspíše odrazem chronického kancerogenního působení UV záření na kůži. V imunoterapii NMSC dominují v současné době anti PD-1 protilátky (cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), které prokázaly účinnost zejména u skvamózního kožního karcinomu a nově v 2. linii, po selhání hedgehog inhibitorů, i u bazocelulárního karcinomu.

XIX/ 172. Metastázy maligního melanomu do tenkého střeva

Šubrt Z.

Chirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Praha

Maligní melanom kůže patří mezi nádory s nejrychleji stoupající meziroční incidencí a přesunem výskytu do mladších věkových skupin (15–34 let). V ČR v roce 2012 dle Ústavu zdravotnických informací a statistiky byla incidence maligního melanomu 25,9/ 100 000 obyvatel. Jedná se o nejčastější malignitu, která metastazuje do gastrointestinálního traktu (GIT) se zvláštní afinitou k šíření do tenkého střeva, po kterém následuje postižení žaludku a tlustého střeva. Metastázy tenkého střeva jsou často provázeny komplikacemi v podobě invaginace a krvácení do GIT. Pro přesnou dia­gnostiku GIT postižení metastatickým maligním melanomem jsou k dispozici zobrazovací metody, jako je CT anebo PET/ CT, a teoreticky i endoskopické možnosti vč. videokapslové endoskopie a enteroskopie. Kompletní chirurgická resekce GIT metastatického maligního melanomu u pečlivě vybraných pacientů poskytuje nejen kontrolu symptomů, ale je také spojena se zvýšením celkového přežití. Také zavedení moderních terapeutických metod cílených na BRAF a kontrolní body imunitního systému změnilo v posledním desetiletí terapeutické přístupy k pacientům s metastatickým melanomem. V současné době dosahuje celkové přežití pacientů s pokročilým metastatickým maligním melanomem, kteří byli léčeni kombinací imunoterapeutických látek, po 5 letech až 52 %. Chirurgie má u nemocných s metastatickým postižením GIT v éře efektivní systémové léčby stále nezanedbatelné postavení.

XIX/ 355. Brachyterapie technikou muláže u pacienta se spinocelulárním karcinomem v oblasti nosu

Sovadinová Š., Odložilíková A., Hynková L.

Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ Brno

Východiska: V léčbě kožních nádorů se uplatňují různé léčebné přístupy (chirurgie, radioterapie, systémová léčba) a jejich kombinace. Pacienti s kožním nádorovým postižením, které není vhodné k chirurgickému ošetření, často využívají radioterapii jako primární léčebnou metodu. Na našem pracovišti je možné onemocnění ošetřit zevní radioterapií na lineárním urychlovači (fotonový svazek), na RTG kontaktním přístroji nebo brachyterapií. V brachyterapii se užívá uzavřených zářičů. Ty jsou umístěny přímo do místa nádoru (intrakavitálně, intraluminálně, intersticiálně, muláž) či do jeho lůžka. Spád dávky do okolí je velmi rychlý, a tím dochází k výraznému šetření zdravých tkání. Při aplikaci brachyterapie se využívá tzv. afterloadingová metoda, kdy se do oblasti zájmu zavedou neaktivní vodiče, do kterých se pak po kontrole postavení zavedou radioaktivní zdroje. V praxi se používají nejvíce tzv. high dose rate (HDR) přístroje s vyšším dávkovým příkonem (ozáření je kratší). V případě, že pacienta není možné ideálně ošetřit fotonovým svazkem nebo na RTG přístroji (nádor je umístěn v oblasti s výrazným zakřivením – konvexita, konkavita – jako nos nebo ušní boltec) a hloubka plošného nádorového postižení není > cca 5 mm, je optimální zvolit brachyterapii technikou muláže. Popis případu: Na našem pracovišti jsme využili muláž u pacienta s mnohočetným kožním postižením spinocelulárním karcinomem v oblasti obličeje. Většinu lézí jsme ošetřili na RTG kontaktními přístroji s dobrým efektem. V oblasti nosních křídel a hřbetu nosu vč. oblasti očí jsme využili muláž. Příprava ozařovacích pomůcek byla individuální, k preciznímu plánování jsme využili 3D plánování pomocí CT. Dosáhli jsme výborné lokální kontroly onemocnění s minimální toxicitou. Závěr: Ozařování kožních nádorů pomocí muláže je metodou jednoduchou, elegantní a bezpečnou, s dobrým terapeutickým efektem.

XIX/ 366. Circulating miRNAs predict risk of relapse and prognosis in patients with early stages of malignant melanoma

Polívka J.1,2 Pešta M.3, Houfková K.3, Knížková T.3, Sharif Bagheri M.3, Shetti D.1, Fikrle T.4, Pivovarčíková K.5, Třešková I.6

1 Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University, Czech Republic, 2 Biomedical Center, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University, Czech Republic, 3 Department of Biology, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University, Czech Republic, 4 Department of Dermatovenerology, University Hospital Pilsen, Czech Republic, 5 Department of Pathology, University Hospital Pilsen, Czech Republic, 6 Department of Plastic Surgery, University Hospital Pilsen, Czech Republic

Background: Melanoma is a highly invasive form of skin cancer. Advanced melanoma is associated with a poor prognosis and a significant risk of disease relapse. Non-invasive circulating tumor bio­markers in liquid bio­psy, such as microRNAs (miRNA), provide the chance for better personalization of treatment strategies. The aim of this study was to evaluate the circulating miRNAs for the identification of patients with a higher risk of melanoma recurrence after surgery, and for prediction of the disease outcome. Patients and methods: A total number of 22 patients with stage I to III of melanoma were enrolled into this study. Plasma samples were obtained from pre-surgery and early post-surgery peripheral blood draws. The panel of 23 candidate miRNA were designed and miRNA expressions were analyzed by qRT-PCR technique with miRNA39 as an endogenous control. The IBM SPSS software was used for the statistical analysis and data presentation. Results: We observed upregulation of miRNA182 (P = 0.07), miRNA19a (P = 0.05), and miRNA21 (P = 0.05), while miRNA1260 (P = 0.05), and miR145 (P = 0.04) were downregulated in post-surgery compared to pre-surgery plasma samples. Higher pre-operative expression levels of miRNA1980 (P = 0.001), miRNA99a (P = 0.008), miRNA320 (P = 0.009), miRNA494 (P = 0.018), and miRNA4487 (P = 0.048) were associated with a shorter disease-free interval, whereas higher pre-operative plasma levels of miRNA494 (P = 0.009), miRNA320 (P = 0.016), miRNA99a (P = 0.017), miRNA1980 (P = 0.024), miRNA1260 (P = 0.026), and miRNA221 (P = 0.026), were associated with worse overall survival. Conclusion: Liquid bio­psy and circulating bio­markers provide the possibility to assess patients by a minimally-invasive approach, which could lead to a better understanding of cancer behavior. Our study showed that assessing miRNA levels in plasma of early stages melanoma patients may have the potential of being a reliable non-invasive bio­marker to estimate the risk for melanoma relapse as well as to improve the disease prognosis.