Testosteron u mužů s metabolickým syndromem, prediabetem a diabetem 2. typu Pozitivní účinky terapie testosteronem

Souhrn

Metabolický syndrom je hlavním rizikovým faktorem aterosklerózy u nás. Ze složek metabolického syndromu jsou pak nejzávažnější prediabetes a diabetes, které nejvíce zvyšují kardiovaskulární i onkologická rizika. V mnoha publikacích o metabolickém syndromu je obvykle méně zmiňována problematika abnormálních hladin testosteronu. Přitom platí: Vyšší hladina testosteronu je typickou součástí syndromu polycystických ovarií, který je považován za podmnožinu metabolického syndromu. Naopak nižší hladina testosteronu je typická pro muže s metabolickým syndromem [více o této problematice viz citace 1]. Za hlavní patogenetický faktor metabolického syndromu je považována rezistence na inzulin. Změřit inzulinovou senzitivitu je snadné u nediabetiků, kdy lze využít indexy počítané z glykemie a inzulinemie. Pokud sekrece inzulinu selhává, jako je tomu u prediabetiků a diabetiků 2. typu, je stanovení citlivosti na inzulin složité a je možno využít tzv. glykemické clampy či intravenózní glukózové toleranční testy s výpočty využívajícími modely inzulinové sekrece. To je v běžné praxi nereálné a při hledání vhodných jednoduchých markerů citlivosti na inzulin se ukázalo, že takovým markerem je SHBG (sex hormone-binding globulin). Platí tedy, že snížení pohlavních hormonů je vázáno na inzulinorezistenci, a je tudíž běžné u inzulinorezistentních pacientů s metabolickým syndromem.

V tomto článku se budeme zabývat jen jedním z těchto aspektů uvedené problematiky, a to substitucí testosteronem u mužů ve vztahu k některým složkám metabolického syndromu. V následujícím textu odpovídáme na tyto otázky:

• Zlepšuje substituce testosteronem u mužů parametry metabolického syndromu, včetně nadváhy a obezity? 
• Je prevencí diabetu 2. typu? 
• Má vliv na diabetes 2. typu? 
• Mění substituce testosteronem kardiovaskulární riziko?

Obecně platí, že testosteron je možno podávat ve formě tablet, depotních injekcí a transdermálních gelů s dávkovačem. Léková forma není pro efekt léčby rozhodující.

Prevalence deficitu androgenů u metabolického syndromu a vliv testosteronu na jeho složky

Nižší hladina testosteronu se vyskytuje u více než 50 % mužů s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu.² Prevalence nižší hladiny testosteronu se výrazně zvýšila za posledních 40 let. Ze systematického přehledu mnoha studií³ vyplývá, že po léčbě testosteronem u pacientů s nižší hladinou testosteronu klesá obvod pasu v průměru o 11 cm, glykovaný hemoglobin o 1,9 % a systolický krevní tlak o 23 mmHg. Kardiovaskulární riziko je přitom v průměru substitucí nezvýšeno.

Vliv na obezitu dokumentuje například studie Marka Ng Tang Fui a kol.⁴ používající depotní testosteron podávaný intramuskulárně 1× za 10 dnů po dobu 56 týdnů. U 100 obézních mužů (body mass index ≥ 30 kg/m2) s hladinou testosteronu pod 12 nmol/l, půměrného věku 53 let, byla podávána redukční dieta a následně byli randomizováni na podání testosteronu nebo placeba. Tělesné složení bylo stanoveno denzitometricky a abdominální tuk byl měřen jako plocha tukové tkáně při abdominálním CT. Obrázek 1 ukazuje změny tělesného tuku absolutně a v procentech a dále změnu abdominálního tuku a beztukové tělesné hmoty. Léčba tedy vede k signifikantnímu snížení celkového a abdominálního tuku, šetří beztukovou tělesnou hmotu a nemění signifikantně celkovou hmotnost.

V jiné nezaslepené observační, ale zato delší studii provedené v ordinacích praktických lékařů u většího počtu mužů se sníženou hladinou testosteronu bylo prokázáno snížení jak body mass indexu, tak obvodu pasu (Obr. 2).⁵ Po dobu 6 měsíců byl probandům podáván přípravek Androgel a bylo mimo jiné zjištěno signifikantní zlepšení škály příznaků stárnutí AMS (Aging Males Symptoms), erektilní dysfunkce pomocí IIEF (mezinárodní index erektilní funkce), skóre únavy MFI (Multidimensional Fatigue Inventory). Studii ukončilo po 6 měsících 799 mužů z původních 1053 a z nich 81,2 % mělo během studie ověřenou normální hladinu testosteronu. Mladší kvartil pacientů měl větší efekt na AMS, MFI, BMI a obvod pasu. Efekt na erektilní dysfunkci byl nezávislý na věku. Nežádoucí účinky byly zjištěny jen u 7,5 % pacientů. Efekty léčby testosteronem nepřetrvávají po jeho vysazení. Další parametry, např. lipidy, byly sledovány ve studii Schleichové a Legrose.⁶ Signifikantně byl snížen celkový cholesterol a LDL-cholesterol. Jiné studie (např. Jonese a Kellyho)⁷ byly zaměřeny i na klinické kardiovaskulární projevy. Byly prokázány efekty na snížení zátěžové ischemie, snížení frekvence chronické stabilní anginy pectoris, úpravu spotřeby kyslíku a zlepšení ejekční frakce u chronického srdečního selhání. Testosteron také snižuje periferní cévní rezistenci a dilatuje koronární arterie.

V české literatuře je k dispozici přehled prof. Stárky,⁸ který ukazuje pozitivní vliv substituce testosteronem na složky metabolického syndromu a kardiovaskulární rizikové faktory. Konstatuje, že přes efekt na kardiovaskulární rizikové faktory nebyl prokázán vliv na snížení mortality touto substitucí.

Prevence diabetu 2. typu a substituce testosteronem

Přítomnost jakékoli složky metabolického syndromu predikuje vznik diabetu 2. typu, kterému obvykle předchází tzv. prediabetes. O prevenci diabetu bylo vydáno mnoho publikací [u nás např. viz citace 9]. Riziko diabetu 2. typu snižují fyzická aktivita a dietní vlivy (třeba omezení zpracovaného masa a živočišného tuku). Existuje řada studií s úspěšnou farmakologickou prevencí diabetu 2. typu – například s některými antihypertenzivy, metforminem, glitazony, akarbózou a liraglutidem. K nim lze zařadit i studie s podáním testosteronu u pacientů se sníženou hladinou tohoto hormonu. Riziko diabetu 2. typu snižují také káva a alkohol, ale hlavně rostlinné tuky

Po dobu osmi let (což je velmi dlouhá doba) prováděl androlog prof. Aksam A. Yassin studii,¹⁰ ve které bylo analyzováno 316 mužů s prediabetem (definovaným jako HbA1c v rozmezí 39–47 mmol/mol) a hladinami celkového testosteronu ≤ 12,1 nmol/l v kombinaci s příznaky hypogonadismu. Dvě stě dvacet devět mužů dostávalo depotní parenterální testosteron a 87 mužů s hypogonadismem sloužilo jako neléčené kontrolní subjekty. Metabolické a antropometrické parametry byly měřeny dvakrát ročně. U léčených došlo k signifikantnímu snížení glykemie a glykovaného hemoglobinu již po roce a také v dalších 7 letech (Obr. 3). Dále došlo k signifikantním změnám poměru triglyceridy/HDL­ -cholesterol, triglyceridy/glykemie, celkového, LDL-, HDL- a non-HDL-cholesterolu, triglyceridů a skóre AMS. A co je velmi významné: mortalita byla 7,4 % v léčené skupině a 16,1 % v neléčené skupině (p < 0,05) a incidence nefatálního infarktu myokardu byla 0,4 % v léčené a 5,7 % v neléčené skupině (p < 0,005).

Z uvedeného vyplývá, že průkaz kardiovaskulárního efektu a efektu na snížení mortality substitucí testosteronem vyžaduje dlouhodoběji prováděné studie, jakou je například výše uvedená osmiletá studie prokazující efekt na prevenci diabetu. Pozitivní efekt je v této studii dán také tím, že jde o studii u kardiovaskulárně rizikovějších pacientů, jakými jsou prediabetici, u kterých je výskyt sledovaných událostí vyšší, a průkaz efektu je tudíž snazší.

Remise diabetu 2. typu po léčbě testosteronem a další efekty na diabetes

Byla prokázána dokonce remise diabetu 2. typu u hypogonádních mužů po léčbě testosteronem.¹¹ Tato studie byla provedena v rámci registru pacientů s nízkým testosteronem ≤ 12,1 nmol/l a diabetem 2. typu. Při zhodnocení výsledků léčby testosteronem po v průměru 7,7 letech ± 3,0 (minimum 2, maximum 11) dosáhlo 34,3 % pacientů remise diabetu 2. typu. Tělesná hmotnost progresivně poklesla z 113,6 na 90,9 kg o 22,6 kg, obvod pasu se zmenšil ze 111,1 na 98,3 cm o 12,6 cm. Účinky testosteronu souvisely s trvalým úbytkem tukové tkáně a hmotnosti, zvýšením svalové tělesné hmoty a výrazným a trvalým snížením inzulinové rezistence. Na benefitech léčby testosteronem u diabetiků 2. typu se mohou podílet i změny lipidů.¹² U skupiny diabetiků 2. typu léčené testosteronem se HDL-cholesterol zvýšil o 0,5 mmol/l ± 0,0 (z 1,0 mmol/l ± 0,4 na 1,6 mmol/l ± 0,4) a poklesl u kontrolní skupiny o 0,3 mmol/l ± 0,0 (z 1,1 mmol/l ± 0,5 na 0,9 mmol/l ± 0,5); diference mezi skupinami činila 0,8 mmol/l (p < 0,0001).

Hladiny LDL-cholesterolu poklesly u intervenční skupiny léčené testosteronem o 1,9 mmol/l ± 0,1 (z 4,7 mmol/l ± 0,9 na 2,6 mmol/l ± 0,2) a u kontrolní skupiny se zvýšily o 0,9 mmol/l ± 0,1 (z 4,1 mmol/l ± 1,4 na 4,9 mmol/l ± 1,5); diference mezi skupinami byla −2,8 mmol/l (p < 0,0001).

Triglyceridy poklesly u intervenční skupiny léčené testosteronem o 1,1 mmol/l ± 0,0 (z 3,5 mmol/l ± 0,6 na 2,2 mmol/l ± 0,1) a u kontrolní skupiny se zvýšily o 0,5 mmol/l ± 0,0 (z 3,1 mmol/l ± 0,6 na 3,7 mmol/l ± 0,6); diference mezi skupinami činila −1,7 mmol/l (p < 0,0001).

Non-HDL cholesterol poklesl u intervenční skupiny léčené testosteronem o 5,5 mmol/l ± 0,3 (z 9,6 mmol/l ± 4,3 na 3,4 mmol/l ± 0,8) a u kontrolní skupiny se zvýšil o 4,9 mmol/l ± 0,3 (z 8,0 mmol/l ± 3,9 na 11,3 mmol/l ± 6,8); diference mezi skupinami byla −10,4 mmol/l (p < 0,0001).

Výzkum patogenetických faktorů spojených s benefity léčby testosteronem

Byl potvrzen pozitivní efekt podávání testosteronu na inzulinovou senzitivitu.13 Po 24 týdnech byly porovnány skupiny diabetiků s nízkým testosteronem a injekční léčbou 1× za 2 týdny a po placebu. Inzulinová senzitivita u skupiny s testosteronem se zvýšila o 32 % a nezměnila se po placebu. Došlo k vyšší expresi inzulinem ovlivněných genů (IR-B, IRS-1, AKT-2 a GLUT4) a signifikantně byly sníženy i sérové hladiny volných mastných kyselin, C-reaktivního proteinu, interleukinu-1β, tumor nekrotizujícího faktoru-α a leptinu (p < 0,05 pro všechny ukazatele). Podávání testosteronu diabetikům s nižší hladinou testosteronu vede ke zvýšení citlivosti na inzulin a ke snížení systémového zánětu.

V další randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii Garyho Witterta a kol.,14 která probíhala u 1007 mužů ve věku 50–74 let, s obvodem pasu nad 95 cm, sérovou hladinou testosteronu ≤ 14 nmol/l a poruchou glukózové tolerance nebo s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu, se po dvouletém sledování u intervenční skupiny mužů, jimž byl podáván testosteron, zlepšily glykemie, snížilo se kvantum celkové a abdominální tukové tkáně a ukázaly se i pozitivní změny týkající se svalové hmoty a její funkce. Oproti kontrolní skupině s placebem se zlepšily tyto parametry:

• celková svalová hmota – nárůst o 1,7 kg, 
• svalová hmota paží – nárůst o 0,36 kg, 
• síla stisku ruky „hand grip“ – nárůst o 2,2 kg.

V této studii léčba testosteronem snížila relativní riziko rozvoje diabetu 2. typu o 40 % nad rámec programu úpravy životního stylu, což bylo přinejmenším částečně zprostředkováno změnami tělesných proporcí.

V analýze další studie¹⁵ u 272 mužů s diabetem 2. typu ve věku 53,8 ± 2,7 let se ukázalo, že muži se sníženou hladinou testosteronu mají více rozvinutou dysfunkci tukové tkáně ve srovnání s eugonádními muži s diabetem 2. typu.

Patogeneticky se na efektech léčby testosteronem podílí zejména kvalitativní a kvantitativní změny tukové a svalové tkáně, ovlivnění inzulinorezistence a ovlivnění systémového zánětu.

Závěr

Z uvedeného je nepochybné, že u pacientů s metabolickým syndromem, prediabetem a diabetem 2. typu je důležitý screening nižší hladiny testosteronu. Vysoký výskyt nižší hladiny testosteronu odůvodňuje i celoplošný screening u celé uvedené skupiny pacientů.

Z anamnestických faktorů lze omezeně využít dotazu na erektilní dysfunkci. Je však třeba vzít v úvahu, že ta může mít i jiné příčiny, jako například cévní, neuropatické či psychogenní. Vhodným screeningovým dotazem ale dotaz na erektilní dysfunkci je.

Za prokázaný efekt substituce nižší hladiny testosteronu lze považovat: komplexní zlepšení složek metabolického syndromu (snížení kvanta celkového a abdominálního tuku, zlepšení lipidogramu, krevního tlaku), zvýšení inzulinové senzitivity, zlepšení svalové funkce a snížení systémového zánětu a zánětu tukové tkáně. Substituce je také výraznou prevencí vzniku diabetu 2. typu a zároveň zlepšuje kompenzaci diabetu 2. typu a může vést i k remisi diabetu 2. typu. V kratších studiích neovlivňuje pravděpodobně mortalitu, ale zdá se, že v delších studiích může i mortalitu a výskyt kardiovaskulárních komplikací snižovat.

Je bohužel skutečností, že v praxi se u nás prakticky nesetkáváme s pacienty s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu se substitucí testosteronem. Je to hlavně proto, že snížené hladiny testosteronu nejsou u pacientů běžně vyšetřovány. Zavedení tohoto vyšetření do běžné praxe a zahájení substituce může u těchto pacientů výrazně zlepšovat kardiovaskulární rizikové faktory a pravděpodobně i jejich životní prognózu.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.

3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze