Nealkoholová tuková jaterní choroba a diabetes mellitus

Souhrn

NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease, nealkoholová tuková jaterní choroba) je častým jaterním postižením u nemocných s metabolickým syndromem (MS) a diabetem 2. typu. Termín NAFLD zahrnuje jak prostou steatózu, tak nealkoholovou steatohepatitidu (NASH) s možným rozvojem fibrózy a následně cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC). Prostá steatóza je častým a pomocí ultrazvuku jednoduše prokazatelným nálezem, steatohepatitidu v praxi těžko prokážeme bez jaterní biopsie, případně MR spektroskopie, zatímco se zánětem spojenou fibrózu, kdy jaterní parenchym začíná „tvrdnout“, prokazujeme v dnešní době pomocí elastografie. Postižení jater při NAFLD je stejné jako při nadměrném pití alkoholu, a proto musí být alkohol jako příčina při stanovení této diagnózy vyloučen. Hlavní léčebný zásah spočívá v úpravě životního stylu, redukci hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity. Některé v praxi běžně používané léky, například antidiabetika ze skupiny inzulinových senzitizérů, ale i mnohé jiné, mají prokazatelný účinek na zlepšení nálezu u NAFLD/NASH. Mimoto se intenzivně pracuje na vývoji různých látek, které cíleně ovlivňují zánět a stupeň fibrózy u NASH. Nemocní s prostou steatózou nepotřebují specializovanou hepatologickou péči, ale je třeba vyhledávat pacienty s vyššími stupni NASH a ty již sledovat a léčit hepatologem. Naopak u pacienta s jaterní steatózou je třeba pátrat po známkách vyššího kardiovaskulárního rizika.

Skutečnost, že diabetes mellitus 2. typu postihuje nejčastěji obézní jedince s dalšími rysy metabolického syndromu, je chronicky známá. Základní charakteristikou MS je větší obvod pasu (muži nad 94 cm, ženy nad 80 cm), zvýšená hodnota triglyceridů nad 1,7 mmol/l, snížená hodnota HDL-cholesterolu (muži méně než 1,0 mmol/l, ženy méně než 1,3 mmol/l), krevní tlak nad 130/85 mmHg a glykemie nalačno přes 5,6 mmol/l. Pro určení MS je nutná přítomnost alespoň tří z uvedených kritérií. Mnoho těchto jedinců má i bez anamnézy nadměrného požívání alkoholu trvale lehce zvýšené hodnoty jaterních testů, konkrétně aminotransferáz, popřípadě gamaglutamyltransferázy a podle ultrazvukového vyšetření jaterní steatózu. Ta může v některých případech přejít do vyšších stupňů jaterního postižení, které je spojeno s vyšší aktivitou zánětu a fibrózou až cirhózou s portální hypertenzí a rozvojem HCC. Pro celé toto spektrum jaterního postižení se používá název nealkoholová tuková jaterní choroba (NAFLD), a pokud se prokáže dalšími vyšetřeními v jaterním parenchymu již zánět a fibróza, používá se zkratka NASH (nealkoholová steatohepatitida). Důležitým rysem NAFLD/NASH, shodným s metabolickým syndromem, je inzulinová rezistence, nízká fyzická aktivita a přejídání.

Epidemiologie

V současnosti je NAFLD/NASH celosvětově nejčastější jaterní chorobou a některá data ukazují, že brzy bude nejčastější indikací k transplantaci jater. Incidence a prevalence stále stoupají, podobně jako incidence a prevalence obezity a diabetu 2. typu. Koncem minulého století mělo v tzv. vyspělých zemích 19 % vyšetřených UZ nález jaterní steatózy, v letech 2006 až 2014 to bylo 24 % a předpokládá se, že v roce 2030 by mohla být steatóza přítomná u třetiny osob vyšetřených ultrazvukem. Diabetici mají NAFLD 2,3krát častěji nežli nediabetici. Celosvětově v incidenci existují ovšem výrazné regionální rozdíly. Nejvyšší je v Jižní Americe, nejnižší v Africe. Je třeba podotknout, že zastoupení zánětu v jaterním parenchymu, tedy incidence NASH, není celosvětově dobře známé, protože na rozdíl od prosté steatózy je jeho stanovení náročnější a stále platí, že zlatým standardem je nepopulární jaterní biopsie.

Etiopatogeneze

V oblasti objasnění etiopatogenetických souvislostí NAFLD/NASH probíhá intenzivní výzkum. Základními charakteristickými rysy jsou podobně jako u aterosklerózy a diabetu 2. typu inzulinová rezistence, oxidační stres a chronický subklinický zánět, potencované špatným životním stylem. Důraz je kladen také na význam změn střevního mikrobiomu. Pokud má při přejídání jaterní buňka nadměrný přísun substrátů (volných mastných kyselin, fruktózy a glukózy), není je schopna optimálně zpracovat, přetváří je a ukládá do zásoby v podobě tuku. Zmnožená viscerální tuková tkáň kvůli inzulinové rezistenci a tím sníženému antilipolytickému efektu inzulinu uvolňuje volné mastné kyseliny do portální krve. Odtud se dostanou do jater, kde jejich nadměrnému přísunu opět čelí jaterní buňka. Ve chvíli, kdy přísun a syntéza tuků převýší jejich metabolismus a výdej, dochází k akumulaci tuku v játrech ve formě kapének. Změna střevního mikrobiomu při přejídání vede ke změně střevní permeability, mikrobiální toxiny působí na imunitní systém a dále zhoršují zánět v tukové tkáni. To vede k dalšímu zhoršení inzulinové rezistence se všemi jejími důsledky, tedy lipotoxicitou, glukotoxicitou a oxidačním stresem. V podmínkách buněčného stresu se méně degradují nepotřebné nebo poškozené proteiny. Buněčný stres a následná reakce proteinů mohou spustit apoptózu, tedy buněčnou smrt hepatocytů, a následný zánět v jaterním parenchymu. Dlouhodobý zánět vyvolává fibrózní remodelaci jater. Vyšší riziko NAFLD je podmíněno také geneticky. Dnes je známa již řada kandidátních genů, jejichž varianty jsou spojeny s vyšším rizikem rozvoje této choroby. Nejznámější jsou mutace genu PNPLA3, ale existují i další. Nicméně všechny tyto skutečnosti samy o sobě nevysvětlují, proč pouze u některých jedinců prostá steatóza progreduje do vyšších stadií se zánětlivými a posléze fibrotickými změnami, popřípadě až do jaterní cirhózy.

Vývoj choroby a diagnostika

Prostá jaterní steatóza bývá poměrně častým vedlejším ultrazvukovým nálezem u osob s diabetem nebo u obézních hypertoniků (zatím) bez diabetu, popřípadě je novým, dosud nezjištěným nálezem u pacientů po infarktu myokardu, kteří jsou podrobněji vyšetřeni pro přetrvávající mírně zvýšené hodnoty transamináz. O NAFLD uvažujeme v situaci, kdy byly vyloučeny jiné příčiny akumulace tuku v játrech, hlavně abnormální příjem alkoholu, ale také některých léků nebo vrozené metabolické choroby. Většina nemocných nemá žádné specifické obtíže a diagnostika vyplývá právě z abnormálních jaterních testů a nálezu steatózy při ultrazvukovém nebo CT vyšetření. Skutečnost, že má někdo steatózu, ještě neznamená, že má zánět a rozvíjející se fibrózu. Záleží na genetické predispozici, na životním stylu i na reakci organismu na podněty zevního prostředí. Pacienti s NAFLD nejčastěji umírají na kardiovaskulární příhody, na druhém místě na některé typy malignit (kolorektální karcinom, karcinom prostaty, tumory mammy nebo plic) a až na třetím místě na jaterní nemoci. Na pokročilé onemocnění jater umírají jen ti, u kterých došlo k rozvoji zánětu, který může přes jaterní fibrózu končit až jaterní cirhózou, případně HCC. V jedné ze studií ze 108 nemocných, kteří podstoupili opakované jaterní biopsie v rozmezí 6 a půl roku, měli progresi steatózy do vyšších stupňů NAFLD převážně diabetici 2. typu (80 %).

Zlatým diagnostickým standardem je jaterní biopsie. V praxi se od ní však značně ustoupilo z důvodu neoblíbenosti jak mezi nemocnými, tak mezi lékaři, protože se jedná o invazivní vyšetření, které není bez rizika. Navíc v důsledku malého objemu vyšetřené tkáně a v důsledku inter- či intraindividuální variability může dojít buď k podcenění, nebo přecenění nálezu. Klinik od patologa žádá kromě popisu steatózy určení známek zánětu (buněčná infiltrace) a známek degenerace a zániku hepatocytů (balonová degenerace, apoptóza). Dále je v histologickém nálezu důležitá přítomnost vaziva a eventuálně přestavba jaterního parenchymu. V klinickém hodnocení korelují s množstvím vaziva v jaterním parenchymu dnes nově využívané sérové testy. Za nejlépe validované a nejčastěji používané jsou považovány NAFLD fibrosis score a FIB-4 test. Výpočet prvního z nich je složitější, zahrnuje věk, body mass index, přítomnost či nepřítomnost diabetu, hodnotu transamináz, trombocytů a albuminu. FIB-4 test pracuje s podílem (věk [roky] × AST [U/L])/(počet destiček [109/l] × odmocnina ALT [U/L]). Hodnoty testů pod 1,45 prakticky vylučují přítomnost cirhózy, hodnoty nad 3,25 ji naopak potvrzují. Žádná z dalších biochemických metod se nerozšířila v běžné praxi, protože v posledních letech se do popředí dostalo vyšetření pomocí jaterní elastografie. Je to metoda založená na principu vibrátoru umístěného v ose ultrazvukové sondy, kdy vibrace indukují elastické vlny, které procházejí jaterní tkání. Rychlost vln je závislá na tvrdosti jaterní tkáně, tedy na množství vaziva. Čím tužší je jaterní parenchym, tím rychleji se vlna játry šíří, a naopak. Běžně se výsledek vyjadřuje ve stupních fibrózy 1 až 4 nebo kilopascalech (kPa). O jaterní biopsii se uvažuje při výsledku jaterní elastografie vyšším nežli 8,6 kPa. Existuje několik typů přístrojů, které se liší technikou vyvolání mechanického vlnění jaterní tkáně, a jejich počty nyní významně rostou. Z neinvazivních metod je nejlepším, ale nejdražším vyšetřením magnetická rezonance (MR). Například MR spektroskopie vychází z měření metabolických procesů (poměr adenosintrifosfát/fosfát) v jaterní tkáni. Ty se při zánětu zvyšují, ale při progredující fibróze postupně vyhasínají. Existují další varianty MR vyšetření.

Léčba

Terapii lze rozdělit do tří skupin. V první skupině je léčba zaměřená na příčinu NAFLD, tedy přejídání, obezitu a nedostatek fyzické aktivity, ve druhé skupině léčba doprovázejících komorbidit, případně léčba běžně užívanými léky z jiných indikací, a ve třetí skupině jsou léky vyvíjené cíleně k ovlivnění NASH, zejména zánětu a fibrózy.

Optimální, ale také nejtěžší, je změna životního stylu, bez které může selhat sebekvalitnější farmakologická léčba. Řada studií jednoznačně prokázala, že tato léčba je nejúčinnější. Redukce hmotnosti o 5 % redukuje kardiovaskulární riziko a zlepšuje histologický nález steatózy. Snížení hmotnosti o 7 % vede ke snížení zánětlivého nálezu v histologickém obraze a snížení hmotnosti o 10 % dokonce redukuje stupeň fibrózy. Cvičení a s ním spojené cílené hubnutí je ale zejména u starších a polymorbidních osob velmi obtížné. Do první skupiny prostředků ovlivňujících životní styl můžeme zařadit i užití antiobezitik, jako například orlistatu či novějšího léku Mysimby (obsahuje naltrexon + bupropion SR). U extrémně obézních přichází do úvahy metabolická (bariatrická) chirurgie. Z dalších doporučení zaměřených na životní styl jsou zajímavé antioxidační a protizánětlivé účinky kávy. Podle některých dat je u nemocných s NAFLD pravidelná konzumace 2–4 šálků denně spojena s nižším rizikem rozvoje jaterní fibrózy/cirhózy a některá data ukazují i na možný pozitivní vliv na riziko rozvoje HCC. Rozhodně nedoporučujeme ani malé množství alkoholu.

Léčba asociovaných chorob patří k základním kamenům komplexní péče o nemocného s metabolickým syndromem a NAFLD. Zde je třeba zdůraznit prokázanou bezpečnost léčby hypercholesterolemie pomocí statinů i u nemocných s mírnou elevací jaterních aminotransferáz při NAFLD/ NASH. Naopak některé práce poukazují na příznivý účinek užívání statinů ve smyslu ústupu zánětlivých změn v jaterní tkáni. U hypertoniků je vhodnou volbou léčba přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAS). AT2-blokátory mají prokázaný vliv na snížení inzulinové rezistence. Je známo, že degradační produkty angiotenzinu I a II mají schopnost modulace regulačních signálních cest a ovlivnění účinku oxidu dusnatého či cyklooxygenázy 2 s následkem příznivého ovlivnění fibrózy či zánětu.

Z pohledu diabetu jsou velmi zajímavé a slibné výsledky u některých antidiabetik. Nelze se tomu divit, uvědomíme-li si, že hlavním znakem u nemocných s NAFLD je inzulinová rezistence s poruchou regulace glycidového a lipidového metabolismu. Pioglitazon, aktivátor nitrojaderných receptorů PPAR gama (peroxisome proliferate activator receptor), je běžně používaný v léčbě diabetiků 2. typu. Je účinným inzulinovým senzitizérem, který zlepšuje citlivost tkání k inzulinu, zvyšuje produkci adiponektinu a tím mimo jiné zvyšuje beta-oxidaci mastných kyselin v játrech a svalech. Má také protizánětlivý účinek. Nejlépe zdokumentovaný je účinek pioglitazonu na NASH ve studii PIVENS, v níž bylo prokázáno snížení zánětlivé aktivity steatohepatitidy. Na základě těchto výsledků je podle doporučení odborných společností hepatologů pioglitazon jedním z léků volby u nemocných s vysokou aktivitou zánětu, i když u nediabetiků se zatím stále jedná o off-label terapii. Podobné účinky byly zdokumentovány na menším počtu nemocných také u rosiglitazonu, který ale již přes 10 let není v Evropě používán. Dobře známý a levný biguanid metformin také prokazatelně snižuje inzulinovou rezistenci, zejména tu periferní ve svalové a tukové tkáni, ale jeho účinky na NASH nejsou dosud jednoznačně prokázány. Nicméně diabetologové z praxe vědí, že po nasazení metforminu se pacientům často normalizují lehce zvýšené hodnoty transamináz. Další nadějnou skupinou jsou agonisté glukagon-like receptoru 1 – GLP-1 analoga. Jsou v diabetologii již řadu let používána pro své příznivé účinky na kompenzaci diabetu cestou postprandiální stimulace sekrece inzulinu, potlačení sekrece glukagonu, zpomalení motility gastrointestinálního traktu a redukce hmotnosti. Aplikují se subkutánně. Zjistilo se, že na úrovni hepatocytu ovlivňují též PPAR alfa/gama expresi s aktivací beta-oxidace mastných kyselin, s ovlivněním lipidového transportu a zlepšením inzulinové senzitivity. Zatím nejvíce pozitivních výsledků ve smyslu příznivé odpovědi na léčbu NASH má z této skupiny liraglutid ve vyšších dávkách 1,8 až 3 mg denně. Zkoumaný je v této souvislosti také semaglutid.

Ve skupině běžně užívaných léků lze v souvislosti s NASH také uvést reologikum pentoxifylin. Ve studiích se zvířaty i u lidí byl prokázán jeho vliv na snížení transkripce TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa), který hraje v patofyziologii NASH významnou roli. V několika randomizovaných studiích byl na malém počtu nemocných prokázán jeho účinek na snížení hodnoty aminotransferáz i na zlepšení histologického nálezu. V již zmíněné studii PIVENS i v jiných menších studiích byl u pacientů s NASH bez asociovaného diabetu prokázán pozitivní účinek dlouhodobého užívání vitaminu E ve vysokých dávkách (800 IU/den). Tento účinek tkví zřejmě v antioxidačním efektu, zabránění poškození funkce mitochondrií, ovlivnění apoptózy a zánětlivé odpovědi regulované cestou nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). U nemocných s NASH snížilo jeho dvouleté užívání aktivitu transamináz a zlepšilo histologický nález včetně fibrózy. Bohužel se objevily také informace o možném zvýšení incidence karcinomu prostaty u mužů nad 50 let, kteří měli dlouhodobě (5 až 7 let) tuto léčbu.

V hepatologii se již léta používají k léčbě jaterních nemocí spojených s cholestázou žlučové kyseliny. Ursodeoxycholová kyselina (preparát Ursosan) má známý imunomodulační, antiapoptotický a antifibrotický efekt. Byla zkoušena též jako možná léčba NASH. Výsledky studií jsou však zatím z větší části rozporuplné, i když některá data její využití podporují. U nemocných s NAFLD vede její užívání ke snížení hodnoty aminotransferáz a gamaglutamyltransferázy. Nově je i v ČR k léčbě PBC (primární biliární cholangoitidy) používána obeticholová kyselina (OCA, preparát Ocaliva). Jedná se o syntetický derivát chenodeoxycholové kyseliny, který aktivuje FXR (farnesoid X receptor), nitrojaderný receptor pro žlučové kyseliny. Ovlivňuje též metabolismus glukózy, periferní inzulinovou senzitivitu, beta-oxidaci mastných kyselin i jaterní zánětlivé procesy. V klinických studiích FLINT a REGENERATE bylo prokázáno u nemocných s NASH zlepšení histologických změn včetně fibrózy. Častým nežádoucím účinkem byl ale rozvoj pruritu a zvýšení hladin LDL-cholesterolu.

V současné době probíhá řada klinických studií s léky vyvíjenými cíleně k potlačení inzulinové rezistence, zánětu a fibrózy (nejen) u NASH. Jejich výsledky jsou slibné, ale zatím neuzavřené. Dalším nadějným derivátem žlučových kyselin je Aramchol, vytvořený konjugací mastné kyseliny a kyseliny cholové. Ten zatím není v běžné klinické praxi používán, ale při pokusu o soluci žlučových kamenů ve studiích na zvířatech se projevil mnohem dříve efekt na redukci obsahu tuku v játrech. Snížení produkce mastných kyselin je dáno zřejmě inhibicí stearoyl-koenzym A-desaturázy-1. Nadějný je také jeho vliv na zvýšení hladiny adiponektinu a efekt antiaterogenní. Dalším agonistou nitrojaderných receptorů, které významně ovlivňují tukový metabolismus, je Elafibranor. Jedná se o duálního agonistu alfa/delta nitrojaderných receptorů. Zlepšuje senzitivitu k inzulinu v játrech i periferních tkáních a snižuje hodnoty alaninaminotransferázy u nemocných s metabolickým syndromem. Dalšími testovanými léky jsou glitazary, duální agonisté alfa/gama nitrojaderných receptorů. Cenicriviroc je selektivní inhibitor receptorů CCR2 a CCR5 pro zánětlivé cytokiny, které jsou v jaterní a tukové tkáni a fungují jako důležitý mezičlánek v aktivaci zánětu. Makrolidové antibiotikum solitromycin, zaměřené na ovlivnění střevního mikrobiomu, snižuje aktivitu zánětu u NASH. Fibrogenezi ovlivňuje monoklonální protilátka simtuzumab, která blokuje účinek receptoru LOXL2 (lysyl oxidase-like 2), a tím účinek skupiny enzymů účastnících se nejen v játrech na procesu fibrogeneze. Inhibitor galektinu-3 je látka, která zasahuje do procesů zánětu a fibrogeneze nejen v játrech. Selonsertib je inhibitor enzymu ASK1, který se účastní apoptózy a má potlačovat v játrech zánět, progresi fibrózy a možná i jaterní cirhózy. Testuje se ještě řada jiných látek.

Závěr

NAFLD/NASH je dnes považován za jaterní manifestaci (kardio)metabolického syndromu. Jedná se o heterogenní onemocnění, jehož vývoj je obtížně predikovatelný. Přestože etiopatogenezi choroby dosud přesně neznáme, souvislost s nadměrným energetickým příjmem a nízkou fyzickou aktivitou je zcela zřejmá. Vždy je třeba vyloučit abúzus alkoholu. S nárůstem obezity v populaci celosvětově roste výskyt NAFLD/ NASH. Diabetici ho mají více než 2× častěji oproti nediabetikům, a proto zejména u nich bychom měli znát hodnotu jaterních testů, jejich dynamiku v čase a případně ultrazvukový nález. Jaterní elastografie je dnes již dobře dostupnou neinvazivní metodou, která nám může napovědět, zda je nutné sledování nemocného hepatologem. A naopak ošetřující lékař by měl u nemocného s přítomnou jaterní steatózou zhodnotit jednoduché známky kardiovaskulárního rizika, jako hypertenzi, dyslipidemii, poruchu glukózového metabolismu a obezitu, a případně je začít léčit či odkázat ke specialistovi. Terapie NAFLD/NASH je tedy záležitostí multioborovou, jsou do ní zapojeni přes praktické lékaře a internisty také specialisté v oborech diabetologie, kardiologie, hepatologie, obezitologie, popřípadě chirurgie. Základem léčby je zatím stále hlavně redukce hmotnosti, fyzická aktivita a léčba ostatních rizikových faktorů.

MUDr. Irma Dresslerová

I. interní kardioangiologická klinika a Diabetologické centrum FN HK, Hradec Králové

prof. MUDr. Petr Hůlek, CSc.^{1, 2}

¹ II. interní gastroenterologická klinika FN HK a LF UK, Hradec Králové

² Katedra interních oborů LF OU, Ostrava

MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D.

II. interní gastroenterologická klinika FN HK a LF UK, Hradec Králové