Hypoglykemie jako stále obávaná komplikace léčby diabetu a její prevence

Souhrn

Hypoglykemie vyvolaná antidiabetickou léčbou je považována za nežádoucí účinek léčby s možnými závažnými důsledky. Snaha vyhnout se hypoglykemii může vést k nedostatečné kompenzaci diabetu. V léčbě hypoglykemických příhod se uplatňují perorálně podané sacharidy, glukagon nebo intravenózně aplikovaná glukóza. Nově lze glukagon (kromě podání injekčního) aplikovat i ve formě nosního zásypu. Moderní pojetí léčby diabetu s použitím moderních léků a technologií usiluje o dosažení cílů léčby bez zvýšeného rizika hypoglykemie.

Pojmem hypoglykemie označujeme snížení hladiny glukózy v krvi pod normální hodnotu, zpravidla pod 3,3 mmol/l. Hypoglykemie vzniká při nerovnováze mezi přísunem glukózy do krve a jejím odsunem. Klinicky hovoříme o hypoglykemickém syndromu, který kromě abnormálně nízké hladiny glykemie zahrnuje charakteristické klinické příznaky a jejich ústup po normalizaci glykemie. Klinické projevy ovlivňuje nejen absolutní hladina glykemie, ale také rychlost poklesu hodnot krevního cukru před dosažením hypoglykemických hodnot.¹

Hypoglykemii může vyvolat řada stavů, které působí mechanismem snížené produkce glukózy (například onemocnění jater, ledvin, enzymopatie, nedostatečná sekrece kontraregulačních hormonů, malnutrice a požití alkoholu) nebo mechanismem zvýšené utilizace glukózy (zvýšená hladina inzulinu – inzulinom, nezidioblastóza, exogenní inzulin, nádorová onemocnění, funkční postprandiální hypoglykemie apod.). Zdravý organismus disponuje hned několika takzvanými kontraregulačními hormony, které vzniku hypoglykemie brání. Pokud se v klinické praxi setkáme s hypoglykemickým syndromem, jedná se v drtivé většině případů o hypoglykemii vyvolanou antidiabetickou léčbou.¹

Hypoglykemie je uznávaným limitujícím faktorem, jenž znesnadňuje dosahování cílových hodnot kompenzace diabetu.^{2, 3} Epizody hypoglykemie jsou pro osoby trpící diabetem nepříjemné a nežádoucí, narušují jejich pracovní i soukromý život. Těžká hypoglykemie doprovázená poruchou vědomí s sebou nese další závažná zdravotní rizika. V některých klinických studiích byla těžká hypoglykemie asociovaná s dvou- až čtyřnásobně vyšší mortalitou. Hypoglykemické clampové studie prokázaly, že hypoglykemie vede ke vzniku řady EKG abnormalit a klinicky významných arytmií, které mohou vyústit až do syndromu náhlého úmrtí. Hypoglykemie navíc vyvolává hyperkoagulační stav, jenž může přispívat k manifestaci přechodného nebo trvalého neurologického deficitu či křečí. Závažné hypoglykemie bývají navíc často spojeny s pády, jejichž následkem mohou být těžké úrazy včetně fraktur dlouhých kostí. Lze shrnout, že čím křehčí je celkový zdravotní stav pacienta, tím více relevantní jsou pro něj zdravotní rizika spojená s hypoglykemií.⁴

Současně jsou ovšem nezpochybnitelné závěry studií jako DCCT nebo UKPDS, které již na konci 20. století prokázaly, že lepší kompenzace diabetu snižuje výskyt zejména mikrovaskulárních komplikací. Strategie léčby diabetu se s pomocí moderních léků a technologií mění tak, aby se hladina glykemie co nejvíc blížila fyziologickým hodnotám, ale přitom nedošlo ke zvýšení výskytu hypoglykemie.^{2, 5, 6} Mezi tyto strategie lze zařadit:

• používání moderních antidiabetik pro léčbu diabetes mellitus 2. typu, která mají riziko hypoglykemie srovnatelné s placebem, 
• používání moderních inzulinových analog, která v klinických studiích prokázala snížení rizika výskytu hypoglykemie při dosažení stejné kompenzace jako starší preparáty, 
• používání kontinuálních glukózových senzorů u pacientů léčených inzulinem, 
• adekvátní edukaci pacientů ohledně příznaků a správné léčby hypoglykemie, pokud je do léčby zaváděn lék s potenciálem vyvolání hypoglykemie.

Patofyziologie hypoglykemie při léčbě diabetu

Za normálních okolností je hladina glykemie udržována v úzkém rozmezí asi 4–7,5 mmol/l. Zvýšení hladiny krevního cukru zabraňuje vzestup hladiny inzulinu, naopak při poklesu glykemie se endogenní sekrece inzulinu rychle snižuje a postupně nastupuje sekrece takzvaných kontraregulačních hormonů – glukagonu, katecholaminů, růstového hormonu a kortizolu.

U zdravého jedince je hladina inzulinu regulována aktuální glykemií. Reakce beta-buněk na zvýšení glykemie spočívá v opakovaném uvolnění malého množství inzulinu přímo do portálního oběhu. Endogenní inzulin působí zejména v játrech a jeho hladina reflektuje příjem sacharidů ve stravě a odsun glukózy do svalů při fyzické námaze podle aktuální inzulinové senzitivity. U osoby s diabetem léčené exogenním inzulinem nebo derivátem sulfonylurey je hladina inzulinu na aktuální glykemii prakticky nezávislá a organismus ji nedokáže dynamicky regulovat.

Řízení rovnováhy mezi inzulinem a glukagonem je u zdravých jedinců dáno nejen hladinou glykemie, ale i parakrinním působením inzulinu v rámci Langerhansova ostrůvku. Selhání vlastní produkce inzulinu tento vztah oslabuje a zvyšuje tak pohotovost k hypoglykemii zejména u osob s diabetem 1. typu.¹

Ochranu proti hypoglykemii dále zajišťují katecholaminy, které jsou současně zodpovědné i za charakteristické klinické příznaky hypoglykemického syndromu. Při syndromu porušeného vnímání hypoglykemie dochází k opožděné reakci nadledvin a sympatického nervového systému na snížení glykemie. Syndrom vzniká jako následek proběhlých hypoglykemií nebo při déle trvajících nízkých hodnotách krevního cukru. Pokud se hypoglykemie po určitou dobu nevyskytne, sekrece katecholaminů se normalizuje. Syndrom porušeného vnímání hypoglykemie je tedy zpravidla reverzibilní.^{1, 7}

Pro klinickou praxi je důležitý poznatek, že práh pro vnímání glykemie se v čase mění. Zatímco syndrom porušeného vnímání hypoglykemie je spojen se snížením hladiny, kterou jedinec vnímá jako hypoglykemii, u chronicky neuspokojivé kompenzace se projevuje přesně opačný jev. Může se tedy stát, že číselně normální hodnoty glykemie jsou doprovázeny subjektivními i objektivními příznaky hypoglykemie, které odezní po zvýšení hladiny glukózy.¹

Příznaky hypoglykemie

Pokles glykemie je charakterizován dvěma skupinami příznaků.

Příznaky neurogenní (adrenergní) souvisejí s nárůstem hladiny glukagonu a katecholaminů. Zpravidla doprovázejí pokles glykemie na hodnoty mezi 3–4 mmol/l. Patří mezi ně:

• subjektivně: bušení srdce, hlad, třes, neklid, pocit úzkosti, 
• objektivně: bledost, tachykardie, vyšší tlaková amplituda, pocení.

Při následném poklesu glykemie (hodnoty pod 3,0 mmol/l) dojde k nedostatku glukózy v CNS. Příznaky proto označujeme jako neuroglykopenické a počítáme mezi ně:

• subjektivně: slabost, únava, bolest hlavy, zmatenost, špatné soustředění, změny nálady a chování, diplopie, 
• objektivně: hypotermie, dysfázie, svalové křeče, kvantitativní porucha vědomí.

Vždy je nezbytné si uvědomit, že práh pro vnímání hypoglykemie a intenzita varovných adrenergních příznaků jsou interindividuálně variabilní a mohou být ovlivněny předchozími hypoglykemickými epizodami.^{1, 7}

Léčba hypoglykemie

Pokud pacient rozpozná správně adrenergní příznaky, je nezbytné, aby neodkladně zareagoval a zajistil si perorální přísun sacharidů. Doporučuje se zpravidla 15–20 gramů glukózy a po 15 minutách kontrolní vyšetření glykemie. Nejefektivnějším zdrojem glukózy jsou glukózové tablety nebo gely, které glykemii upraví rychle a umožňují nejpřesnější dávkování. Lze však použít i běžné potraviny (pečivo, banán, džus, sladký čaj).⁵

Pokud perorální podání glukózy zvyšuje riziko aspirace, je indikována parenterální léčba hypoglykemie. Pacienti léčení inzulinem bývají vybaveni injekčním glukagonem (GlucaGen HypoKit). Lék může být aplikován subkutánně nebo intramuskulárně. K aplikaci zpravidla dochází mimo zdravotnické zařízení. Sada obsahuje injekční stříkačku s integrovanou jehlou naplněnou sterilním roztokem aqua pro injectione a ampuli s práškovým glukagonem. Nejprve je nutná rekonstituce glukagonu do injekčního roztoku, poté jeho nasátí do stříkačky a následné injekční podání. Sada obsahuje piktogramy, které usnadňují aplikaci léku laiky bez dohledu zdravotníka.

Pokud se u osoby léčené pro diabetes vyskytne těžká hypoglykemie mimo zdravotnické zařízení, je podání glukagonu bezpečným způsobem, jak zkrátit trvání hypoglykemie, zajistit návrat vědomí, umožnit následné perorální doplnění glukózy a omezit tím riziko dalších zdravotních komplikací hypoglykemie. Ve studii na modelech však bylo prokázáno, že injekční aplikace glukagonu laiky (rodinnými příslušníky, kolegy v práci apod.) je zatížena značnou chybou a že jen výjimečně dojde k aplikaci plné dávky léku.⁸ Proto byla vyvinuta nová forma podání glukagonu (Baqsimi® ), a to intranazální podání suchého prášku jednorázovým aplikátorem, který obsahuje přesně jednu dávku. Nová léková forma glukagonu podle registračních studií zvyšuje pravděpodobnost užití laiky a výrazně zkracuje dobu mezi rozhodnutím o aplikaci a skutečným podáním glukagonu.⁹

Jednoduchost aplikace zvyšuje podání plné dávky glukagonu na 94 %.⁸

Při léčbě těžké hypoglykemie s poruchou vědomí zdravotníky má stále svoje místo intravenózní podání 40% glukózy. Aplikuje se 60–80 ml roztoku (což odpovídá 24 až 32 g glukózy) a následně se kontroluje vývoj hladiny glykemie. Těžká hypoglykemie s poruchou vědomí je indikací k hospitalizaci. Během transportu do zdravotnického zařízení je vhodné pacienta zajistit kontinuální infuzí roztoku 10% glukózy. Cílem další péče ve zdravotnickém zařízení je jednak vyloučení komplikací, které hypoglykemie mohla vyvolat (arytmie, akutní koronární syndrom, cévní mozková příhoda nebo tranzientní ischemická ataka, úraz způsobený náhlým bezvědomím vyvolaným hypoglykemií), jednak úprava antidiabetické léčby, aby se snížilo riziko další hypoglykemie. Pro další léčbu diabetu je přínosná identifikace příčiny hypoglykemie a adekvátní edukace pacienta.¹

Prevence hypoglykemie

1. Adekvátní nastavení cílů léčby diabetu

U pacientů s delším trváním diabetu, s pokročilejšími komplikacemi a s poruchou vnímání hypoglykemie je namístě stanovení méně přísných glykemických cílů.² Zejména při opakování závažných hypoglykemií lze bludný kruh nedostatečné kontraregulace rozetnout alespoň dočasným zvýšením cílové glykemie.

2. Průběžná úprava léčby diabetu podle vývoje zdravotního stavu pacienta

Během kontrol v diabetologické ambulanci musí být výskytu hypoglykemie věnována náležitá pozornost. Identifikace hypoglykemií, byť lehkých, upozorní na metabolickou labilitu pacienta. Riziko hypoglykemie se zvyšuje při změnách pohybového režimu, při zavedení nových stravovacích opatření. Pozornost je dále třeba věnovat jaterním onemocněním a poruchám funkce ledvin. Jak akutní, tak progredující chronická renální insuficience působí výrazné snížení renální glukoneogeneze a může si vynutit snížení dávky inzulinu, a to i přesto, že již dříve byly v důsledku snížené glomerulární filtrace sníženy dávky jiných antidiabetik nebo bylo jejich podávání zcela ukončeno.¹⁰

3. Použití moderních antidiabetik

Při léčbě diabetu 2. typu lze zvolit z mnoha léčebných kombinací. Pokud je prevence hypoglykemie nejvyšší prioritou, měla by v kombinaci s metforminem být použita antidiabetika ze skupin léků, které mají nízký potenciál vyvolání hypoglykemie, jako jsou gliptiny, glifloziny, analoga GLP-1 receptoru nebo pioglitazon.²

4. Použití moderních inzulinových analog

Pokud je nezbytné u diabetu 2. typu přistoupit k léčbě inzulinem, má přednost režim založený na podávání bazálního inzulinu. Důvodem je právě nižší riziko hypoglykemie než při intenzifikovaném inzulinovém režimu nebo podávání premixovaného inzulinu. Bazální inzulinová analoga II. generace (glargin U300, degludek) toto riziko ještě dále snižují, a to i u osob s diabetem 1. typu.¹¹

5. Správné využívání selfmonitoringu glykemie a glukózových senzorů

Edukace pacienta léčeného inzulinem nebo derivátem sulfonylurey zahrnuje vysvětlení příčin a mechanismů hypoglykemie. Pacienta je nutno vést k identifikaci adrenergních příznaků hypoglykemie, na něž reaguje bezodkladným přeměřením glykemie a adekvátní léčbou. Odkládání příjmu sacharidů (zejména během fyzické aktivity) může vést k progresi do těžké hypoglykemie s poruchou vědomí. U pacientů s diabetem 1. typu je vhodné permanentní používání kontinuálního glukózového senzoru. U těch, kteří prodělali těžkou hypoglykemii nebo mají poruchu rozpoznávání hypoglykemie, přednostně volíme kontinuální monitoraci v reálném čase s alarmem při hypoglykemii.^{6, 12}

Závěr

Hypoglykemie jako komplikace léčby diabetu se stále vyskytuje poměrně často. Moderní léčba diabetu riziko hypoglykemie minimalizuje. Pokud však nechceme zcela rezignovat na glykemické cíle léčby diabetu, pak se u řady pacientů nevyhneme léčbě s potenciálem vyvolání hypoglykemie. V prevenci hypoglykemie je stále nejdůležitější edukace pacienta o včasném rozpoznání příznaků hypoglykemie a neodkladném zahájení léčby pomocí perorální glukózy.

V prevenci hypoglykemie u pacientů s diabetem 1. typu se uplatňuje kontinuální monitorace glukózy, která je vybavena nastavitelným alarmem při poklesu hladiny glukózy. Nezanedbatelným přínosem jsou moderní antidiabetika pro léčbu diabetu 2. typu a bazální inzulinová analoga II. generace, která jsou využitelná v léčbě všech typů diabetu.

MUDr. Barbora Doležalová1,2

1 Univerzita Pardubice, Fakulta zdravotnických studií

2 INTENDIA klinika s.r.o., Chrudim