Bezpečnost antidiabetik v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn

Vliv hyperglykemie na mikrovaskulární komplikace diabetu je již několik desetiletí dobře známý a rovněž je mnoho důkazů o přesvědčivém efektu dlouhodobé normoglykemie v boji proti nim. Vztah hyperglykemie a kardiovaskulárních (KV) komplikací už tak jasný není. Jisté však je, že hyperglykemie i hypoglykemie hrají i u nich významnou úlohu. Pro léčbu diabetu jsou naprostou nezbytností kvalitní antidiabetika. Samozřejmě že potřebujeme léky nejen účinné – s dostatečnou potencí korekce hyperglykemie – ale zároveň i naprosto bezpečné. Efektivita a bezpečnost antidiabetik je ověřována experimentálně, u zdravých jedinců, u přesně definované cílové skupiny pacientů a poté v běžné klinické praxi. Nejdůležitější je však vždy zkušenost a úvaha lékaře, který se rozhoduje o použití léku u konkrétního pacienta na základě komplexního zhodnocení klinických okolností.

Farmakoterapie diabetu 2. typu je zahajována (a dále intenzifikována) zpravidla neinzulinovými antidiabetiky. U řady diabetiků 2. typu s progredujícím deficitem endogenní inzulinové sekrece je ale postupně nezbytná i inzulinoterapie (při snižující se endogenní sekreci inzulinu, při výrazné dominující a neustupující přechodné nebo trvalé inzulinorezistenci, například při výrazném reziduálním KV riziku, při chronických infekcích apod.). U diabetiků 1. typu je substituce inzulinu jedinou život zachraňující trvalou léčbou. Pouze v indikovaných případech lze jako adjuvans k inzulinu použít perorální antidiabetikum dapagliflozin ze skupiny inhibitorů SGLT2.

Antidiabetika jsou obecně léky bezpečné. Řada jejich vedlejších účinků, které jsou zaznamenávány v bezpečnostních prospektivních multicentrických mezinárodních klinických studiích, patří mezi žádoucí (např. kardiorenální protektivita). Mají ale také vedlejší účinky nežádoucí.

Bezpečnost starších antidiabetik

Desetiletími klinické praxe prověřený metformin zůstává podle recentních mezinárodních diabetologických doporučení, publikovaných v lednu 2020,¹ nadále antidiabetikem první volby. U diabetiků s postižením srdce nebo ledvin je doporučováno co nejrychleji, nezávisle na hodnotě glykovaného hemoglobinu, přidat gliflozin či inkretinový analog.² Metformin je nejvíce používaným antidiabetikem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální (GI) potíže. Jejich hlášený výskyt se pohybuje u průjmu mezi 12 až 53 %, u nauzey a zvracení mezi 7 až 26 %, flatulenci uvádí 4 až 12 % pacientů. Příčina GI potíží není jasná a jen zřídka jsou důvodem k ukončení léčby. Pouze v ojedinělých případech se vyskytují i jiné problémy (například bolest hlavy asi v 5 až 6 %, snížení vitaminu B12 v séru, kožní vyrážka). U pacientů s dlouhodobou medikací metforminu je doporučeno sledovat koncentraci vitaminu B12 a folátů v séru jako prevenci megaloblastické anemie. U méně než 1 % pacientů je hlášena cholestáza a laktátová acidóza.³ Nežádoucím GI problémům je možno u většiny pacientů předejít správnou strategií při zahájení chronické medikace, zahrnující tři zásady: volbu správné počáteční dávky (500 mg) s postupnou titrací až do dávky 2× 1000 mg denně, správné načasování léku (po večerním jídle), upřednostnění XR (extendend release) formy léku (Tab. 1). XR forma obsahuje na rozdíl od IR formy (immediate-release) speciální polymery, které umožňují pomalou absorpci metforminu do cirkulace.

Při terapii metforminem je nutné důsledně dodržovat kontraindikace jeho podání, aby nedošlo k rozvoji laktátové acidózy. Sem patří všechny stavy spojené s rizikem metabolické acidózy (typ A), nejčastěji porucha renálních funkcí. Laktátová acidóza spojená přímo s metforminem (typ B) je velmi vzácná. Symptomy laktátové acidózy bývají neurčité (nauzea, bolest břicha, dušnost), případně acidotické dýchání. Pokud jsou dodržena pravidla podávání, je léčba metforminem bezpečná (Tab. 2). Riziko laktátové acidózy se významně zvyšuje, pokud není lék vysazen při interkurentním onemocnění (riziko dehydratace a zhoršení renálních funkcí), perioperačně, před kontrastním rtg vyšetřením nebo u křehkých seniorů. Zejména u této skupiny pacientů bývá podceňována možná progrese zhoršení renálních funkcí a kardiorespiračního onemocnění. Proto je nezbytné nejen včasné (a většinou přechodné) přerušení užívání léku i pravidelné kontroly sérového kreatininu a celkového klinického stavu. Zajímavá česká data publikovali Kubát a spol., kteří zaznamenali za 18 let ve spádové oblasti 90 000 obyvatel výskyt 23 případů laktátové acidózy spojené s metforminem (denní průměrná dávka 1826 mg). Průměrný věk pacientů byl 67,43 let, hladina metforminu byla mnohonásobně vyšší (22,1 μg/ml) oproti normě (0,1 až 1,3 μg/ml). Téměř všichni pacienti (89,4 %) měli nauzeu nebo zvraceli (94 %), více než polovina (64,7 %) trpěla průjmem. U 70 % z nich byla problémem výrazná dušnost, avšak s vysokou saturací O2 a pO2. Ještě krátce před rozvojem laktátové acidózy měla většina z nich normální funkce ledvin. Pravděpodobnou příčinou byla většinou běžná infekční gastroenteritida s dehydratací, vedoucí k prerenálnímu selhání. Vysoká mortalita (48 %) odpovídá celosvětovým referencím.⁴ Metformin urychluje in vitro apoptózu fibroblastů, proto by neměl být používán v průběhu hojení diabetických ran.⁵

Využití sulfonylureových antidiabetik je dnes vázáno spíše na socioekonomický aspekt léčby, jde o léky v celosvětovém kontextu snadno dostupné a levné. Postupně jsou vytěsňována inkretinovými léky a glifloziny. Hlavním problémem sulfonylurey je vzhledem k mechanismu účinku (dlouhodobá stimulace vlastní endogenní sekrece) riziko hypoglykemie. Především u starších diabetiků 2. typu prakticky s jakoukoli dávkou sulfonylureového antidiabetika (nebo inzulinu) může hrozit riziko závažných protrahovaných hypoglykemií, které vyžadují hospitalizaci. Starší pacient většinou nedokáže správně vyhodnotit nebo dostatečně nevnímá varovné známky hypoglykemie, častěji málo a nepravidelně (nebo vůbec) jí. Častější jsou i chyby v dávce předepsaného léku. Projevy hypoglykemie u starších pacientů (zejména neurologické) jsou diferenciálnědiagnosticky často obtížně hodnotitelné (například u neurologických poruch). Výskyt hlášených ostatních vedlejších účinků sulfonylurey (např. nervozita, deprese, nespavost, pruritus, trávicí obtíže) je vzácný a nepřekračuje 3 %.³

U méně používaného pioglitazonu je nutné pozorně sledovat hmotnost a výskyt periferních otoků (mohou být problémem až u třetiny pacientů). Není vhodný u městnavého srdečního selhání a pacienty je nutno poučit i o možném riziku fraktur (byť se vyskytují u méně než 5 % případů).⁶

Bezpečnost nových antidiabetik

Analýza bezpečnostního profilu nových antidiabetik z randomizovaných klinických studií s antidiabetiky, schválených americkou FDA (Food and Drug Administration) v letech 2013–2017,⁷ hodnotila inhibitory SGLT2 kanagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin, analoga receptoru GLP-1 (albiglutid, dulaglutid, lixisenatid, semaglutid) a inhibitor DPP-4 (alogliptin). Bezpečnostní profil všech těchto antidiabetik byl podobný komparátoru. Nejčastěji byly zaznamenány gastrointestinální potíže a několik hypoglykemií. Nejvíce snížil glykovaný hemoglobin semaglutid (o 1,6 %, p < 0,0001), nejméně jakýchkoli nežádoucích příhod bylo ve studiích s gliptinem (alogliptin).

Glifloziny

Účinnost gliflozinů souvisí s funkcí ledvin. Obecně je větší riziko nežádoucích účinků u pacientů se sníženou funkcí ledvin, ale výskyt se podstatně neliší ani podle závažnosti funkčního poškození ledvin, ani mezi zástupci této skupiny.⁸ Z metaanalýzy databází (Embase, Medline, Cochrane Central) vyplývají podobné nálezy u jednotlivých zástupců gliflozinů i u celkového výskytu urogenitálních infekcí.⁹ Bezpečnostní profil inhibitorů SGLT2 je obecně dobrý. Ve všech klinických i observačních studiích je konzistentně zaznamenán větší problém s genitálními mykózami a hraničně vyšší výskyt infekcí močového traktu. Jenom v klinickém programu CANVAS s kanagliflozinem bylo nečekaně zaznamenáno mírně vyšší riziko fraktur a periferních amputací. Byly zaznamenány i různé vzácné nežádoucí reakce, včetně ketoacidózy, amputace a Fournierovy gangrény. Většině komplikací lze předejít tím, že lékař správně zhodnotí klinický stav pacienta, přítomnost predispozičních a precipitujících faktorů, čímž lze v naprosté většině nežádoucím účinkům předejít. Podle klinických zkušeností jsou nejčastější nežádoucí příhodou mírné genitální mykotické infekce, zatímco riziko močové infekce je jen nevýznamně zvýšeno. Ortostatická hypotenze nebo akutní renální selhání jsou velmi vzácné, avšak u fragilních pacientů (např. starých diabetiků) je třeba být obezřetný. Riziko euglykemické diabetické ketoacidózy je sice proti komparátorům vyšší, platí však hlavně pro diabetiky 1. typu, kde je dapagliflozin doplňujícím lékem k absolutně indikované inzulinoterapii. U diabetiků 2. typu je diabetická ketoacidóza vzácná a manifestuje se při relativním nedostatku inzulinu v zátěžových situacích (infekce, operace apod.). Riziko lze významně snížit při dočasném přerušení léčby glifloziny, při předpokládaném sníženém příjmu sacharidů a tekutin (interkurentní onemocnění, perioperačně i v přípravě např. před koloskopií) (Tab. 3). Zvýšené riziko zlomenin kostí a amputací dolních končetin hlášených u kanagliflozinu v klinickém programu CANVAS zůstává do značné míry nevysvětlené a není potvrzeno ve většině jiných studií, a to ani s kanagliflozinem. Je hlášeno jen v několika farmakovigilančních zprávách s kanagliflozinem, dapagliflozinem i empagliflozinem, jejichž relevantnost je ovlivněna řadou faktorů. Farmakovigilance je však důležitá pro lepší definici dlouhodobého bezpečnostního profilu gliflozinů pro budoucí širokou klinickou praxi.¹⁰ Kardiorenální účinky antidiabetik gliflozinů (tedy vedlejší žádoucí účinky) převažují nad jejich případnými, dobře preventabilními nežádoucími účinky.

Gliptiny

V roce 2006 byl FDA schválen první gliptin – sitagliptin a postupně i saxagliptin (2009), linagliptin (2011), alogliptin (2013). Vildagliptin byl pro evropský trh povolen EMA (European Medicines Agency) již v roce 2007. Gliptiny jsou velmi bezpečné léky, se kterými jsou zkušenosti v širší klinické praxi již více než decennium. V letech 2015–16 byla ve Velké Británii vynaložena na gliptiny větší částka z celkového objemu financí než na všechna ostatní antidiabetika (s výjimkou inzulinu).¹¹ Anamnéza pankreatitidy je kontraindikací jejich použití, počáteční obavy z možného rizika rozvoje pankreatitidy (podobně i u analog GLP-1) se při dodržení kontraindikací nenaplnily. Jako nežádoucí účinek byly hlášeny artralgie.¹² Některé práce upozorňují i na možné riziko zánětlivého poškození střeva.¹³ Ostatní komplikace (infekce, hypersenzitivita, kožní projevy, renální a hepatální toxicita) jsou velmi vzácné a kontroverzní potenciální nežádoucí projevy.¹⁴ Případné nežádoucí projevy nejsou závislé na dávce. Gliptiny jsou bezpečná nová antidiabetika, u kterých je proto žádoucí pozorná farmakovigilance s adekvátním vyhodnocením (podobně jako u všech nových léků).

GLP-1 analoga

GLP-1 analoga jsou dnes doporučována jako první injekční terapie u diabetiků 2. typu po selhání perorální antidiabetické medikace. Liraglutid, semaglutid, albiglutid a dulaglutid oddalují velké KV příhody (nefatální infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a smrt z kardiovaskulární příčiny). Liraglutid navíc snižuje KV a celkovou mortalitu.¹⁵ Klinicky významné jsou GI nežádoucí projevy. Nejčastější jsou nauzea (u 30 % pacientů), zvracení nebo průjem (u 15 %). Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla závislé na dávce a jsou výraznější při současné léčbě metforminem, který může vyvolat podobné problémy. Nauzea a zvracení jsou častější u krátkodobě působících zástupců, u dlouhodobě působících jsou častější průjmy.¹⁶ Potíže se obvykle projeví na začátku léčby a u naprosté většiny pacientů postupně mizí, mírnější jsou u analog s prodlouženým účinkem.¹⁷ Podobně jsou mírnější GI projevy i u fixní kombinace liraglutidu s inzulinem degludek než u lixisenatidu s inzulinem glargin. Přesná příčina GI projevů není jasná, je nutné vzít v úvahu i problematiku jejich hodnocení (subjektivní údaje pacientů).¹⁸ V jedné ze studií se semaglutidem (SUSTAIN-6) bylo u 79 z celkově 3297 zařazených pacientů zjištěno přechodné zhoršení stávající diabetické retinopatie. Došlo k němu při rychlém a výrazném snížení vysokého glykovaného hemoglobinu u dosud špatně kompenzovaných pacientů. Tento jev je známý i při razantním zahájení nebo intenzifikaci inzulinové léčby u špatně kompenzovaných diabetiků. V ostatních klinických studiích ani podle více než osmiletých klinických praktických zkušeností s ostatními agonisty receptoru GLP-1 nebylo zaznamenáno žádné zhoršení diabetické retinopatie. Přesto je doporučeno zvyšovat dávku semaglutidu postupně a dbát na pravidelné oční kontroly.¹⁹

Závěr

Nejčastějšími projevy nežádoucích účinků antidiabetik v praxi jsou hypoglykemie. Provázejí léčbu inzulinem a sulfonylureovými antidiabetiky. Riziko hypoglykemií je u moderních inzulinových analog významně nižší než u klasických humánních inzulinů. Místo sulfonylureových antidiabetik jsou stále více využívána moderní antidiabetika, u nichž samotných riziko hypoglykemie nehrozí.

GI potíže (nauzea, zvracení, průjem) jsou přítomny u některých pacientů v úvodu léčby metforminem a analogy GLP-1. Jsou závislé na dávce a v případě metforminu i na správném časování. Během krátké doby většinou spontánně odezní. Pozornost je nutné věnovat riziku laktátové acidózy u metforminu. Lék je bezpečný při dodržení kontraindikací (především renální, kardiální a respirační insuficience). U inhibitorů SGLT2 je nutno při nedostatečném příjmu sacharidů při současné inzulinopenii pamatovat na možné riziko euglykemické diabetické ketoacidózy. Inhibitory DPP-4 jsou velmi bezpečné léky bez rizika hypoglykemie nebo závažných metabolických komplikací.

Celkově je možno shrnout, že antidiabetika jsou při respektování správných léčebných postupů lékařem i pacientem efektivní a bezpečná farmaka.

doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.

III. interní gerontometabolická klinika

Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK, Hradec Králové