Zlepšuje aplikace probiotik klinické výsledky v kolorektální chirurgii?

Souhrn

Cíl:
Využití druhově specifické probiotické přípravy v kolorektální chirurgii s hodnocením jejího vlivu na četnost pooperačních, zejména infekčních komplikací, na dobu užívání antibiotik, na rychlost obnovy střevní pasáže a délku hospitalizace.

Metodika:
Pacienti podstupující plánovanou resekci tračníku nebo konečníku s anastomózou v období červen 2011 až duben 2013 byli střídavě zařazeni do skupiny s probiotickou přípravou (22 pacientů) a do kontrolní skupiny (23 pacientů). Pacienti s probiotickou přípravou užívali 2× denně po dobu 10 dnů před operací enterosolventní kapsle s obsahem 6 × 10⁹ laktobacilů a bifidobakterií (L. rhamnosus 55 %, B. breve 20 %, L. casei 15 %, L. acidophilus 5 %, B. longum 5 %). Pooperačně byly u pacientů hodnoceny zánětlivé komplikace, doba podávání antibiotik, rychlost obnovy střevní peristaltiky a délka hospitalizace.

Výsledky:
Signifikantně časnější byl začátek peristaltiky u probiotické skupiny: 1,5 dne proti 2,0 dne u kontrolní skupiny (p = 0,01). Snížení počtu infekčních komplikací u probiotické skupiny (infekce operační rány, pneumonie) nebylo statisticky významné. Kratší doba podávání antibiotik u probiotické skupiny byla statisticky významná na hladině p = 0,089. Délka hospitalizace u pacientů s probiotickou přípravou byla kratší než v kontrolní skupině, ne však signifikantně. Ke zlepšení stavu pacienta došlo u 21 z 25 klinických a laboratorních parametrů, což je statisticky významné na hladině p = 0,01.

Závěr:
Probiotická příprava (L. rhamnosus, B. breve, L. casei, L. acidophilus, B. longum) u pacientů podstupujících kolorektální resekci s anastomózou vedla k rychlejší obnově střevní peristaltiky a ke zlepšení klinického stavu pacienta (zejména redukci infekčních komplikací) popisovaného 25 klinickými a laboratorními parametry.

Klíčová slova:
probiotika – kolorektální chirurgie – infekční komplikace – peristaltika

Medicínské využití probiotik a synbiotik je poměrně široké, jsou již úspěšně využívány u idiopatických střevních zánětů, u postantibiotických průjmů, u nozokomiálních infekcí (pneumonie, močové infekce) a u alergií [1,2]. V posledních letech registrujeme nárůst aplikace probiotik i v chirurgii – zejména při léčbě akutních pankreatitid, v chirurgii gastrointestinálního traktu, u resekcí i transplantací jater a v prevenci ranných infekcí [3,4].

Využití probiotik v kolorektální chirurgii vychází z protizánětlivého účinku některých bakteriálních druhů kolonizujících střevní mukózu. Pooperační septické komplikace jsou většinou vysvětlovány teorií bakteriální translokace, ke které dochází v důsledku operačního traumatu. Potenciálně patogenní bakterie se takto dostávají skrze lamina propria mucosae do spádových mezenteriálních lymfatických uzlin a dále do krevního oběhu [5,6]. Vhodně selektované probiotické kmeny mají schopnost redukovat kolonizaci střevní sliznice potenciálními patogeny jednak kompeticí o nutriční substrát či kompeticí o receptory mukózy nebo produkcí antibakteriálních působků (bakteriociny), dále stimulací sekrece slizničního imunoglobulinu A a snižováním intraluminálního pH střeva [1,7,8].

Předoperační, eventuelně perioperační podávání probiotik u plánovaných kolorektálních resekcí má potenciál redukovat výskyt zánětlivých pooperačních komplikací, jako jsou infekce chirurgické rány, intraabdominální abscesy, pneumonie a infekce močových cest [9]. Cílem této studie bylo porovnat výskyt infekčních komplikací u skupiny pacientů s probiotickou přípravou a u pacientů podstupujících standardní předoperační přípravu. Klinické hodnocení stavu pacienta bylo korelováno s laboratorními markery sepse v průběhu pooperačního období. Dále byl zkoumán vliv aplikace probiotik na délku podávání antibiotik, na začátek peristaltiky a obnovu střevní pasáže a také na délku hospitalizace pacienta.

Soubor pacientů a metodika

Do prospektivní studie bylo zařazeno 45 pacientů podstupujících plánovanou resekci tlustého střeva nebo konečníku pro karcinom (resekce s anastomózou) za období od června 2011 do dubna 2013. Ze studie byli vyloučeni pacienti v ileózním stavu či s obturujícím tumorem, dále pacienti s konstrukcí dočasné nebo trvalé stomie, pacienti s provedenou paliativní operací a pacienti s imunodeficiencí. Pacienti byli střídavě zařazováni do probiotické skupiny a do skupiny bez probiotik (kontrolní soubor). Při zařazení do probiotické skupiny byl pacient důkladně poučen o účincích probiotik i o eventuálních rizicích a souhlas se zařazením do studie potvrdil podepsáním informovaného souhlasu. Studie byla schválena Etickou komisí Nemocnice Atlas a. s., Zlín.

Pacienti v probiotické skupině užívali 2× denně po dobu 10 dnů před plánovaným operačním zákrokem lyofilyzovaný preparát probiotických kultur ve formě enterosolventních kapslí obsahující 6 × 10⁹ CFU (colony-forming units) laktobacilů a bifidobakterií (Laktobacily 5, Swiss Herbal Remedies Ltd., Kanada). Preparát byl vybrán podle mikrobiálního složení, kde u jednotlivých bakteriálních druhů byl již v jiných indikacích ověřen protizánětlivý a imunomodulační účinek. Složení: L. rhamnosus 55 %, B. breve 20 %, L. casei 15 %, L. acidophilus 5 %, B. longum 5 %. Poslední dávka probiotik byla aplikována ráno den před plánovanou operací; odpoledne již pacienti probiotické i kontrolní skupiny podstoupili přípravu střeva čtyřmi litry roztoku Fortrans. Perioperačně měli všichni pacienti antibiotickou profylaxi v kombinaci Augmentin + Metronidazol parenterálně ve třech dávkách. Další podávání antibiotik bylo indikováno až při průkazu případných zánětlivých komplikací (pneumonie, močová infekce, insufi­cience anastomózy).

Zánětlivá odpověď organizmu na perioperační stres a eventuální infekční komplikace byly hodnoceny klinickým vyšetřením i laboratorně. Kromě standardních odběrů byl vyhodnocován krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů a CRP den před operací a dále první a šestý pooperační den. Z ostatních zánětlivých markerů byl odebírán fibrinogen první a šestý pooperační den a prokalcitonin jakožto specifický marker bakteriální infekce třetí pooperační den. Obnovení střevní funkce bylo hodnoceno nejdříve jako počátek peristaltiky auskultačně, pak jako odchod větrů a stolice. Zaznamenán byl počet dnů s výskytem febrilií (nad 38 °C), maximální výstup teplot, počet dnů aplikace antibiotik, doba hospitalizace a doba ambulantních převazů.

Charakteristika souboru: probiotickou přípravu podstoupilo 22 pacientů, z toho 9 žen a 13 mužů. Průměrný věk v této skupině byl 70,5 let (62–87), BMI bylo 27,4 (21,7–37,7), ASA skóre bylo 2,36. V kontrolním souboru (bez probiotické přípravy) bylo 23 pacientů, z toho 9 žen a 14 mužů. Průměrný věk v této skupině byl 66,6 let (42–81), BMI 28,3 (21,2–39,2), ASA skóre 2,48. Při porovnání obou skupin párovým t-testem (p = 0,05) nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinami z hlediska věku, BMI a ASA. Operační výkony obou skupin pacientů jsou uvedeny v tab. 1.

Výsledky

Při statistické analýze dat byl použit Studentův t-test u numerických veličin, Test dobré shody u nenumerických veličin (přítomnost pneumonie, infekce v ráně, močové infekce) a znaménkový test. Alternativní hypotéza byla přijímána na hladině významnosti 0,05.

Z 11 sledovaných klinických parametrů došlo u skupiny s probiotickou přípravou ke zlepšení u devíti parametrů – probiotická a kontrolní skupina v tomto pořadí:

počátek peristaltiky auskultačně 1,5 vs 2,0 dne, odchod větrů 2,7 vs 2,8 dne, první defekace 3,5 vs 3,6 dne, maximální febrilie 37,8 vs 38 °C, pneumonie 1× (4,6 %) vs 4× (17,4 %), infekce v ráně 5× (22,7 %) vs 10× (43,5 %), den propuštění 11,4 vs 12,6, doba podávání antibiotik 3,3 vs 5,5 dne, ambulantní převazy 8,3 vs 16,6 dne.

Statisticky signifikatní rozdíl byl zjištěn u počátku peristaltiky, a to na hladině významnosti p = 0,01. U ostatních klinických parametrů nebyl rozdíl statisticky významný. Výraznější (ne však statisticky významný) rozdíl byl pozorován u doby podávání antibiotik (p = 0,089) a u doby ambulantních převazů (p = 0,128). Zlepšení nenastalo u dvou klinických parametrů; probiotická a kontrolní skupina v tomto pořadí: počet dnů s febriliemi nad 38 °C – 1,0 vs 0,9 a močová infekce 1× vs 1×. Nežádoucí účinky v průběhu užívání probiotik nebyly pozorovány u žádného pacienta.

Z 15 sledovaných laboratorních parametrů došlo u skupiny s probiotickou přípravou ke zlepšení u 12 parametrů a zhoršení u 3 parametrů – probiotická a kontrolní skupina v tomto pořadí:

Předoperačně (den před operací): leukocyty 6,54 vs 7,67 × 10⁹/l, neutrofilní granulocyty 59,0 vs 60,0 %, lymfocyto-granulocytový poměr 0,494 vs 0,464 (vyšší hodnota znamená nižší riziko septických komplikací), CRP 9,4 vs 11,1 mg/l.

První pooperační den: leukocyty 11,3 vs 12,0 × 10⁹/l, neutrofilní granulocyty 83,8 vs 81,0 % (zhoršení), lymfocyto-granulocytový poměr 0,119 vs 0,145 (zhoršení), CRP 61,4 vs 63,8 mg/l, fibrinogen 4,27 vs 4,62 g/l.

Třetí pooperační den: prokalcitonin 0,507 vs 0,902 ng/ml.

Šestý pooperační den: leukocyty 7,72 vs 8,92 × 10⁹/l, neutrofilní granulocyty 67,5 vs 69,0 %, lymfocyto-granulocytový poměr 0,303 vs 0,274, CRP 53,8 vs 56,4 mg/l, fibrinogen 6,73 vs 6,07 g/l (zhoršení).

Statisticky signifikantní rozdíl jednotlivých laboratorních parametrů na hladině významnosti 0,05 ve prospěch probiotické skupiny nebyl pozorován. Výraznější (ne však statisticky významný) rozdíl byl zaznamenán u předoperační hodnoty leukocytů (p = 0,155). Z celkového počtu 26 sledovaných klinických a laboratorních parametrů bylo 25 numerických veličin (klinické + laboratorní) hodnoceno znaménkovým testem s výsledkem 21 kladných a 4 záporné (močová infekce pro nízkou četnost hodnocena nebyla). Tento rozdíl je významný na hladině významnosti 0,01. Probiotika tedy zlepšují stav pacienta popisovaný 25 parametry, avšak rozdíly v jednotlivých parametrech vyjma auskultačního vyšetření počátku peristaltiky nebyly průkazné.

Diskuze

Ze širokého spektra probiotických preparátů byla do studie vybrána kombinace bakterií s potenciálním, již dříve prokázaným protizánětlivým účinkem. U bakteriálních druhů L. rhamnosus, B. breve a B. longum byly popsány antiinflamatorní účinky klinických projevů zánětu a redukce sérových hladin CRP [10]. L. rhamnosus má schopnost modulovat cytokinovou odpověď organizmu redukcí prozánětlivého TNFα produkovaného mononukleárními krevními buňkami [11]. Terapeutický efekt probiotik je závislý i od množství podaných CFU za den (v naší probiotické skupině to bylo 6 × 10⁹ CFU). Kupříkladu Gianotti et al udávají adherenci L. johnsonii ke střevní mukóze u vysokodávkové skupiny (10⁹ CFU) až u 60 % pacientů v porovnání s nízkodávkovou skupinou (10⁷ CFU) jen u 27,2 % pacientů. Naopak adherence potenciálně patogenních enterobakterií byla u vysokodávkové skupiny 30 % a u nízkodávkové skupiny 82 % [12].

V našem souboru pacientů s probiotiky bylo prokázáno časnější zahájení střevní peristaltiky proti kontrolní skupině na hladině významnosti 0,01. Obdobné výsledky zaznamenávají Horvat et al, kteří udávají na souboru 68 pacientů průměrný odchod flatů po kolorektálních resekcích u synbiotické skupiny (L. paracasei, L. plantarum) 2,3 dne a u kontrolní skupiny 2,5 dne. V uvedené studii byla synbiotika podávaná pouze 3 dny před plánovanou operací [13]. Urychlení peristaltiky je vysvětlováno fermentací sacharidů a proteinů probiotickými bakteriemi se vznikem mastných kyselin s krátkým řetězcem, které mají přímý vliv na střevní motilitu [14].

Infekční komplikace, zejména infekce chirurgické rány, jsou častým problémem kolorektálních resekcí. Nižší výskyt ranných infekcí a pneumonií v probiotické skupině odpovídá i ­publikovaným výsledkům meta­analýzy devíti randomizovaných kon­trolovaných studií o 733 pacientech (Pitsouni et al) hodnotící infekční komplikace při abdominálních chirurgických výkonech. Metaanalýza neprokázala rozdíl ve výskytu intraabdominálních abscesů a močové infekce. U probiotické/synbiotické skupiny však tato práce prokázala signifikantně kratší dobu hospitalizace, což odpovídá i našim výsledkům [15]. Úskalím publikované metaanalýzy je různorodost abdominálních chirurgických výkonů (kolorektální resekce, pankreatoduodenektomie, resekce jater).

Studie šanghajských autorů Liu et al na souboru 120 pacientů dokládají snížení počtu infekčních komplikací u probiotické skupiny (L. plantarum, L. acidophilus, B. longum) v kolorektální chirurgii. Celkovou incidenci infekčních komplikací v probiotické skupině uvádí ve 14 % a v kontrolní skupině ve 40 % (p < 0,05). Rozdíl oproti našemu souboru je v trvání pyrexie, kdy u nás byly méně příznivé výsledky v probiotické skupině. Autoři udávají ve svém souboru febrilie trvající u probiotické skupiny 5,9 vs 7,2 dne u kontrolní skupiny. Probiotika byla v této studii podávána 6 dnů před operací a 10 dnů pooperačně [16].

V současné době se u elektivních kolorektálních výkonů podávají antibiotika profylakticky v počtu 1–3 dávky. V případě infekčních komplikací jsou již jiná antibiotika podávána terapeuticky. Metaanalýza publikovaná v roce 2012 autory Kinross et al uvádějí pět studií pacientů s probiotickou/synbiotickou přípravou podstupujících břišní chirurgický zákrok, kde u všech došlo statisticky významně ke zkrácení doby užívání antibiotik. Ve studii se skupinou kolorektálních operací to bylo ve prospěch probiotické skupiny 5,9 vs 7 dnů [17]. Tomu odpovídají i naše výsledky: 3,27 vs 5,52 dne, i když vzhledem k většímu rozptylu hodnot není tento rozdíl statisticky významný.

Délka hospitalizace je ovlivněna jednak rychlostí obnovení střevní pasáže se zahájením plného perorálního příjmu, jednak eventuálními septickými či jinými komplikacemi. Metaanalýza pěti randomizovaných studií prokázala na 313 výkonech břišní chirurgie signifikantně kratší dobu hospitalizace u synbiotické a probiotické skupiny pacientů [15]. V naší studii nebyl rozdíl statisticky významný, i když favorizoval probiotickou skupinu (11,4 vs 12,6 dne).

Klinické hodnocení stavu pacientů probiotické a kontrolní skupiny bylo podloženo laboratorní analýzou markerů zánětu a sepse. Jako východisko byl zvažován princip nadměrné zánětlivé reakce (overinflammation) indukované operačním traumatem jakož i teorie bakteriální translokace při manipulaci se střevem [18,19]. Hodnoty CRP byly v průběhu celé naší studie nižší u probiotické než u kontrolní skupiny pacientů, nebyly však statisticky významné. Jiná studie o 60 pacientech udává v probiotické skupině signifikantně nižší hladiny CRP a IL-6 v období 3.–5. pooperačního dne a s tím korelující snížení počtu infekčních komplikací [20]. V naší skupině s probiotickou přípravou došlo rovněž k poklesu počtu leukocytů v periferní krvi předoperačně a také 1.–6. pooperační den (proti kontrolní skupině).

Hodnocení lymfocyto-granulocytového poměru (L/G poměr) je využíváno jako míra systémové zánětlivé odpovědi organizmu u kritických stavů, u kterých dochází k lymfopenii a granulocytóze [21]. Selektovaná probiotika aktivují a zvyšují počet lymfocytů a makrofágů [8], vyšší hodnoty L/G poměru tudíž odpovídají nižší míře pooperační septikemie. V publikovaných studiích nebyl nalezen statisticky významný rozdíl L/G poměru ve prospěch probiotické skupiny [13]. V našem hodnocení odpovídal vývoj L/G poměru závažnosti pooperačního stavu s přechodným poklesem v obou skupinách první pooperační den. Šestý pooperační den se L/G poměr blížil předoperační hodnotě v obou skupinách a v obou případech byly jeho ­hodnoty příznivější u probiotické skupiny.

Prokalcitonin jakožto časný marker systémových infekčních komplikací bakteriální etiologie byl odebírán třetí pooperační den. Jeho hodnoty byly nižší ve skupině s probiotickou přípravou, i když rozdíl nebyl statisticky významný. V dostupných studiích nebyl tento parametr v indikaci sledován. Hladiny fibrinogenu byly stanoveny první pooperační den (nižší u probiotické skupiny) a šestý pooperační den (vyšší u probiotické skupiny), což nekoreluje s publikovanými výsledky, kde byly tyto hladiny u probiotické skupiny vyšší [13].

Jistým nedostatkem provedené studie je nižší počet pacientů (45), při kterém většina jednotlivých parametrů favorizujících probiotickou přípravu nedosáhla statistické signifikance. Z 25 zkoumaných klinických a laboratorních parametrů však bylo 21 výsledků vyhodnoceno ve prospěch probiotické skupiny, což je statisticky významné na hladině významnosti 0,01.

Za pozitivum v porovnání s jinými pracemi z této problematiky je možno považovat striktní zaměření studie na oblast kolorektální chirurgie s operačním výkonem obnovujícím kontinuitu gastrointestinálního traktu.

Závěr

Selektované probiotické bakteriální druhy podávané předoperačně pacientům podstupujícím kolorektální resekci zlepšují stav pacienta popsaný 25 klinickými a laboratorními parametry vyjadřujícími zejména míru infekčních komplikací pacienta. Probiotika dále statisticky signifikantně urychlují počátek střevní peristaltiky v pooperačním období a mohou ovlivňovat délku hospitalizace pacienta.

Vzhledem k časově omezenému účinku probiotik bude vhodné v jejich podávání pokračovat i v pooperačním období; výraznější efekt na klinické parametry lze očekávat při vynechání předoperační střevní přípravy, která redukuje probiotickou kolonizaci gastrointestinálního traktu. V dalších studiích bude potřeba selektovat kmeny s protizánětlivým účinkem a zvážit aplikaci mono- a smíšených probiotických kultur, nejlépe ve formě synbiotik.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 20. 8. 2013

Přijato: 17. 1. 2014

MUDr. Július Kotoč

Chirurgické oddělení Nemocnice Atlas a. s.

T. Bati 5135, 760 01 Zlín

jkotoc@seznam.cz