Potenciálne škodlivá expozícia radiačnému žiareniu u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami liečenými biologickou liečbou

Potentially harmful radiation exposure rate among inflammatory bowel disease patients treated with biological therapy

Background:
The radiation exposure from diagnostic procedures performed to diagnose the complications of inflammatory bowel disease (IBD) has been documented in several studies. This exposure seems to reach a potentially harmful level (> 50 mSv) in about 8% of IBD patients. IBD patients treated with anti-TNF are hypothetically at higher risk of radiation exposure due to the more severe disease course.

Aim:
First, to assess the rate of potentially harmful cumulative radiation exposure among IBD patients using anti-TNF. Second, to determine the risk factors of such exposure. Methods: All patients treated with anti-TNF in one referral centre were included and the information on radiation exposure was retrieved from their medical reports. The cumulative radiation exposure was calculated based on the radiological standards for each diagnostic procedure.

Results:
In total, 119 IBD patients (58% males; mean age 40 years, range 19 to 74 years; 75 Crohn's disease and 44 ulcerative colitis; mean disease duration 10 years, range 1 to 46 years) were included. The radiological procedures with radiation exposure of the abdomen were abdominal and pelvic CT (74 CT in 46 patients), CT colonography (one patient), CT enteroclysis (25 examinations in 23 patients), abdominal X-ray (18 X-rays in 15 patients), irigography (three examinations in three patients) and ERCP (one patient). The majority of patients (66 patients, 55%) had at least one diagnostic procedure involving radiation, with the mean cumulative radiation exposure of 34 mSv (range 5 to 140 mSv). Ten patients (8%) reached the potentially harmful cumulative radiation exposure of 50 mSv or more.

Conclusion:
The potentially harmful cumulative radiation exposure rate resulting from diagnostic radiological procedures of IBD patients treated with anti-TNF biological therapy concerns one tenth of the patients (10% of patients). Diagnostic methods without radiation exposure should be preferred in these patients.

Key words:
radiation – diagnostics – inflammatory bowel disease – biologic therapy

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
6. 1. 2014

Accepted:
28. 1. 2014

Autoři: Z. Zelinková; T. Hlavatý ; I. Šturdík; A. Krajčovičová; T. Koller; J. Tóth; M. Huorka
Působiště autorů: Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2014; 68(1): 19-23
Kategorie: IBD: původní práce

Souhrn

Úvod:
Radiačnou záťažou u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva (inflammatory bowel disease – IBD) sa zaoberalo niekoľko retrospektívnych štúdií, hranicu potenciálne škodlivej radiačnej záťaže (> 50 mSv) v nich dosahovalo približne 8 % pacientov. IBD pacienti liečení anti-tumor necrosis factor biologikami (antiTNF) môžu hypoteticky dosahovať vyššiu záťaž vzhľadom na predpokladaný ťažší priebeh ochorenia.

Cieľ:
Primárnym cieľom bolo stanoviť výskyt potenciálne škodlivej radiačnej expozície u pacientov s IBD liečených antiTNF. Sekundárnym cieľom bolo určiť rizikové faktory tejto expozície. Súbor pacientov a metodika: IBD pacienti liečení antiTNF v jednom referenčnom centre, u ktorých boli k dispozícii potrebné údaje, boli zaradení do štúdie. Informácie o rádiodiagnostických vyšetreniach boli získané zo zdravotnej dokumentácie. Kumulatívna efektívna radiačná dávka bola vypočítaná na základe rádiologických štandardov pre jednotlivé metódy.

Výsledky:
Do štúdie bolo zahrnutých 119 IBD pacientov (58 % mužov, priemerný vek 40 rokov, v rozmedzí od 19 až 74 rokov, 75 pacientov s Crohnovou chorobou a 44 s ulceróznou kolitídou, s priemernou dĺžkou trvania ochorenia 10 rokov, v rozmedzí 1 až 46 rokov). Rádiologické metódy s radiačnou záťažou abdomenu zahŕňali CT abdomenu a malej panvy (74 CT u 46 pacientov), CT kolonografia (jeden pacient), CT enteroklýza (25 vyšetrení u 23 pacientov), natívnu snímku brucha (18 RTG u 15 pacientov), irigografiu (tri vyšetrenia u troch pacientov) a ERCP (jeden pacient). Väčšina pacientov (66 pacientov, 55 %) podstúpila najmenej jednu diagnostickú metódu zahŕňajúc radiáciu s priemernou kumulačnou radiačnou záťažou 34 mSv (5-140 mSv). Desať pacientov (8 %) dosiahlo potenciálne škodlivú kumulatívnu záťaž viac ako 50 mSV.

Záver:
Potenciálne škodlivá kumulatívna radiačná záťaž z diagnostických rádiologických metód u IBD pacientov liečených antiTNF biologikami je prítomná u takmer desatiny pacientov. V zobrazovacích metódach by preto mali byť preferované techniky bez radiačnej záťaže.

Kľúčové slová:
radiácia – diagnostika – nešpecifické zápalové ochorenia čreva – biologiká

Dlhodobé sledovania konzistentne ukazujú, že nešpecifické zápalové ochorenia čreva (inflammatory bowel disease – IBD) sprevádza vyššie riziko onkologických ochorení [1–3]. Patogeneticky malignity komplikujúce priebeh IBD môžu súvisieť jednak s chronickým intestinálnym zápalom, ako je to v prípade kolorektálneho karcinómu, alebo môžu byť komplikáciou imunosupresívnej liečby, ako je to v prípade lymfómov a rakoviny kože. Tieto riziká sú často v literatúre diskutované a minimalizácii ich klinického dopadu bolo doteraz venované intenzívne úsilie odrážajúce sa v odporúčaniach pre screeningové programy u pacientov s IBD [4,5].

Na druhej strane, radiačnej záťaži IBD pacientov, ktorá predstavuje potenciálny faktor signifikantne zvyšujúci riziko malignity, bola doteraz venovaná len marginálna pozornosť. Z epidemiologických údajov sledovania rôznych populácií exponovaných diagnostickému ionizujúcemu žiareniu sa usudzuje, že kumulatívna expozícia dávke 50 až 100 mSv signifikantne zvyšuje riziko vzniku leukémií a niektorých solídnych nádorov [6]. Chronický charakter IBD s častými komplikáciami v zmysle hroziacej abdominálnej sepsy sú u týchto pacientov dôvodom častých rádiodiagnostických vyšetrení, osobitne CT abdomenu a malej panvy, ako aj natívneho RTG brucha. Niekoľko retrospektívnych štúdií v priebehu posledných šiestich rokov hodnotilo rádiodiagnostickú záťaž IBD pacientov s nálezom radiačnej expozície signifikantne zvyšujúcej riziko malignity (t.j. kumulatívnej efektívnej dávky žiarenia nad 50 mSv) u 5–24 % pacientov s IBD [7–16]. V troch z týchto štúdií bola liečba imunomodulátormi spojená so zvýšenou radiačnou záťažou, v jednej štúdii špecificky liečba infliximabom zvyšovala riziko zvýšenej radiačnej záťaže [9,11,13,15]. Na druhej strane, jedna retrospektívna štúdia porovnávajúca IBD pacientov na anti-TNF liečbe a na liečbe kortikosteroidami našla signifikantne nižšiu radiačnú záťaž práve u pacientov liečených anti-TNF biologikami [17]. V podmienkach, kde je step-up stratégia stále farmako-ekonomickým postupom prvej voľby, ako je to v prípade Slovenska, patria IBD pacienti liečení anti-TNF liečbou medzi pacientov s predpokladaným ťažkým priebehom ochorenia a k tomu inherentne zvýšeným rizikom radiačnej záťaže spojenej s rádiodiagnostickými vyšetreniami. Súčasne predstavujú títo pacienti, aj vzhľadom na ich expozíciu imunomodulačnej liečby, rizikových pacientov z hľadiska onkogénneho potenciálu, a preto je dôležité u týchto pacientov limitovať všetky modifikovateľné faktory zvyšujúce riziko malignity. Jedným z takýchto faktorov je práve radiačná záťaž súvisiaca s rádiodiagnostikou, ktorej rozsah v tejto osobitnej populácii pacientov doteraz nebol špecifikovaný.

Cieľom tejto retrospektívnej štúdie bolo preto kvantifikovať radiačnú záťaž vyplývajúcu z rádiodiagnostických postupov u IBD pacientov liečených anti-TNF biologikami a určiť rizikové faktory tejto zvýšenej záťaže.

Súbor pacientov a metodika

Pacienti, ktorí boli k 1. februáru 2013 indikovaní a nastavení na biologickú anti-TNF liečbu v Centre pre biologickú liečbu Gastroenterologického oddelenia V. internej kliniky LF UK a UN Bratislava boli zahrnutí do štúdie. Vylúčení boli pacienti, u ktorých nebolo možné v dokumentácii overiť údaje o počte a type rádiodiagnostických vyšetrení realizovaných počas celého sledovania. Základné demografické údaje o veku, pohlaví, fenotype ochorenia a dĺžke trvania ochorenia boli zaznamenané. Údaje o počte a type rádiodiagnostického vyšetrenia boli vyhľadané v zdravotnej dokumentácii, pričom do analýzy boli zahrnuté všetky rádiodiagnostické vyšetrenia realizované v priebehu sledovania pacienta, vrátane vyšetrení realizovaných pre komorbidity súvisiace s IBD (napr. primárna sklerotizujúca cholangitída a suspektná autoimuitná pankreatitída). Hodnotené boli len rádiodiagnostické vyšetrenia zamerané na abdominálnu oblasť, RTG hrudníka a skeletu, vzhľadom na nespoľahlivosť ich kompletného dokumentovania v gastroenterologickej dokumentácii neboli v tejto štúdii analyzované. Individuálna kumulatívna efektívna dávka žiarenia bola vypočítaná na základe aproximovaných dávok žiarenia pre jednotlivé vyšetrenia [18] (tab. 1). Pre potenciálne škodlivé radiačné zaťaženie bola stanovená dávka 50 mSv [6].

Aproximatívne dávky žiarenia pri jednotlivých radiodiagnostických vyšetreniach [18].
Tab. 1. Approximate radiation exposure from respective radiological procedures [18]. — **Tab. 1. Aproximatívne dávky žiarenia pri jednotlivých radiodiagnostických vyšetreniach [18]. Tab. 1. Approximate radiation exposure from respective radiological procedures [18].**

Kvantitatívne premenné sú uvádzané ako priemery s uvedeným standard error of the mean (SEM) a kvalitatívne premenné sú prezentované ako percento z celkového súboru, pokiaľ nie je uvedené inak. Rozdiely v priemernej efektívnej dávke žiarenia boli porovnávané medzi jednotlivými skupinami stratifikovanými podľa demografických ukazovateľov nezávislým, dvojstranným t-testom. Rizikové faktory pre potenciálne škodlivé radiačné zaťaženie boli testované multifaktoriálnou analýzou. Hladina štatistickej významnosti bola stanovená ako p < 0,05. Štatistická analýza bola realizovaná s použitím IBM SPSS Statistics vs 20.0.

Výsledky

Spolu bolo do štúdie zahrnutých 119 pacientov s IBD, základné demografické charakteristiky sú uvedené v tab. 2.

Základné demografické charakteristiky súboru pacientov.
Tab. 2. Patients´ demographic characteristics. — **Tab. 2. Základné demografické charakteristiky súboru pacientov. Tab. 2. Patients´ demographic characteristics.**

Priemerná efektívna radiačná dávka v celom súbore bola 19 mSv (± 2 mSv). Päťdesiattri pacientov (45 %) nemalo realizované žiadne rádiodiagnostické vyšetrenie, pričom priemerná efektívna radiačná dávka v podsúbore pacientov s realizovaným aspoň jedným rádiodiagnostickým vyšetrením bola 34 mSv (± 3 mSv). Signifikantná radiačná záťaž, t.j. efektívna radiačná dávka nad 50 mSv, bola prítomná u 10 pacientov (8 %). Žiaden z analyzovaných faktorov, t.j. pohlavie, vek, dĺžka trvania a fenotyp ochorenia a typ anti-TNF liečby, nebol asociovaný so zvýšeným rizikom signifikantnej radiačnej záťaže. Pacienti s Crohnovou chorobou však mali signifikantne vyššiu priemernú efektívnu radiačnú dávku v porovnaní s pacientmi s ulceróznou kolitídou (23 ± 3 mSv vs 12 ± 4 mSv; p = 0,022; graf 1A) a súčasne mali signifikantne nižšie percento pacientov s nulovou radiačnou expozíciou v dôsledku rádiodiagnostického vyšetrenia, ako aj vyššie percentuálneho zastúpenie v jednotlivých quartiloch s efektívnou radiačnou dávku do 100 mSv podľa jednotlivých quartilov (p = 0,001; graf 1B).

Efektívna dávka žiarenia, stratifikovaná podľa typu IBD. Pacienti s Crohnovou chorobou majú signifikantne vyššiu efektívnu dávku žiarenia v dôsledku radiodiagnostických vyšetrení ako pacienti s ulceróznou kolitídou (Graf 1A). Histogram počtu pacientov s Crohnovou chorobou (šedá farba) a ulceróznou kolitídou (modrá farba) rozdelených do skupín podľa quartilu efektívnej dávky žiarenia (Graf 1B).
Graph 1. Effective radiation exposure stratified according to IBD type. Crohn´s disease patients have significantly higher radiation exposure due to radiological procedures as compared with ulcerative colitis patients (Graph 1A). A histogram shows numbers of Crohn´s disease (grey) and ulcerative colitis (blue) patients according to effective exposure quartiles (Graph 1B). — Graf 1. Efektívna dávka žiarenia, stratifikovaná podľa typu IBD. Pacienti s Crohnovou chorobou majú signifikantne vyššiu efektívnu dávku žiarenia v dôsledku radiodiagnostických vyšetrení ako pacienti s ulceróznou kolitídou (Graf 1A). Histogram počtu pacientov s Crohnovou chorobou (šedá farba) a ulceróznou kolitídou (modrá farba) rozdelených do skupín podľa quartilu efektívnej dávky žiarenia (Graf 1B). Graph 1. Effective radiation exposure stratified according to IBD type. Crohn´s disease patients have significantly higher radiation exposure due to radiological procedures as compared with ulcerative colitis patients (Graph 1A). A histogram shows numbers of Crohn´s disease (grey) and ulcerative colitis (blue) patients according to effective exposure quartiles (Graph 1B).

Prehľad realizovaných radiodiagnostických vyšetrení.
Tab. 3. Summary of performed radiological procedures. — **Tab. 3. Prehľad realizovaných radiodiagnostických vyšetrení. Tab. 3. Summary of performed radiological procedures.**

Diskusia

V predkladanej práci sme analyzovali radiačnú záťaž vyplývajúcu z rádiodiagnostických vyšetrení realizovaných u pacientov s IBD liečených anti-TNF biologikami. V tomto súbore pacientov bola u 8 % pacientov prítomná radiačná záťaž s efektívnou radiačnou dávkou nad 50 mSv, čo predstavuje potenciálne škodlivé radiačné zaťaženie z hľadiska karcinogenézy. Pacienti s Crohnovou chorobou mali v tejto štúdii signifikantne vyššiu radiačnú záťaž v porovnaní s pacientmi s ulceróznou kolitídou.

Tieto výsledky sú v súlade s doterajšími literárnymi údajmi [7–9,11–13,15], avšak na rozdiel od doteraz publikovaných štúdií sa týkajú osobitnej skupiny IBD pacientov liečených anti-TNF biologikami. V lokálnych geografických podmienkach, kde nie je rutinne používaný top-down prístup v liečbe IBD, predstavuje táto skupina pacientov rizikových, tak z hľadiska krátkodobých, ako aj dlhodobých komplikácií ochorenia. Nález 8 % pacientov s potenciálne škodlivou radiačnou záťažou v tejto skupine s a priori zvýšeným onkogénnym potenciálom predstavuje preto dôležité pozorovanie, ktoré by malo zalarmovať gastroenterologickú komunitu k starostlivému prehodnoteniu prístupu k indikáciám rádiodiagnostických vyšetrení spojených s radiačnou záťažou. V spoločnom konsenze ECCO (European Crohn´s & Colitis Organization) a ESGAR (European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology) o zobrazovacích technikách pre diagnostiku a hodnotenie aktivity IBD je magnetická rezonancia (MR) hodnotená ako technika porovnateľnej senzitivity a špecificity v porovnaní s CT, ale s jednoznačnou výhodou neprítomného zaťaženia ionizujúcim žiarením [19]. Meta-analýza 33 prospektívnych štúdií zameraná na porovnanie senzitivity a špecificity jednotlivých zobrazovacích modalít pre aktivitu IBD nenašla signifikantné rozdiely medzi MR, CT, ultrazvukom a scintigrafiou [20]. Podľa nášho názoru by si každé IBD centrum malo budovať vlastnú expertízu v ultrazvukovom hodnotení aktivity IBD a v závislosti od lokálnych podmienok sa snažiť o dobrú dostupnosť MR s rádiologickou expertízou zameranou tak na hodnotenie aktivity ochorenia, ako prítomnosti komplikácií v zmysle fistúl, stenóz a abscesov. Elektívne hodnotenie aktivity ochorenia lokalizovanom v tenkom čreve by preferenčne malo byť realizované týmito metodikami bez radiačnej záťaže.

Predkladaná štúdia má dve hlavné slabé stránky, obidve inherentné retrospektívnemu charakteru štúdie. Pri retrospektívnej analýze dokumentácie môže byť radiačná expozícia falošne podhodnotená, keďže údaje o realizovaných rádiodiagnostických vyšetreniach nie sú vždy v dokumentácii kompletné. Po druhé, v tejto štúdii vzhľadom na jej retrospektívny charakter nebolo možné vyhodnotiť dávku žiarenia podľa konkrétneho prístroja a daného protokolu v rádiodiagnostickom zariadení. Z charakteru obidvoch týchto metodologických nedostatkov však vyplýva, že pokiaľ ich vplyvom došlo k posunu výsledkov, tak sa bude jednať skôr o falošné podhodnotenie než nadhodnotenie, a teda reálna radiačná záťaž IBD pacientov liečených anti-TNF biologikami môže byť ešte vyššia.

Záverom teda môžeme konštatovať, že pacienti s IBD sú vystavení signifikantnej radiačnej záťaži v dôsledku rádiodiagnostických vyšetrení. Magnitúda tejto radiačnej záťaže je u približne desatiny pacientov klinicky významná a môže sa podieľať na zvýšení celoživotného rizika vzniku malignity. V zobrazovacích metódach zameraných na hodnotenie aktivity IBD a jeho komplikácií by preto mali byť preferované techniky bez radiačnej záťaže.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručenod: 6. 1. 2014

Přijato: 28. 1. 2014

doc. MUDr. Zuzana Zelinková, PhD.

Gastroenterologické oddelenie

V. interná klinika LF Univerzity Komenského a Univerzitnej Nemocnice Bratislava

Ružinovská 6, 811 06 Bratislava

zelinkova@ru.unb.sk

Zdroje

1. Pedersen N, Duricova D, Elkjaer M et al. Risk of extra-intestinal cancer in inflammatory bowel disease: meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol 2010; 105(7): 1480–1487. doi: 10.1038/ajg.2009.760.

2. Duricova D, Pedersen N, Elkjaer M et al. Overall and cause-specific mortality in Crohn's disease: a meta-analysis of population-based studies. Inflamm Bowel Dis 2010; 16(2): 347–353. doi: 10.1002/ibd.21007.

3. Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(6): 639–645. doi: 10.1016/j.cgh.2012.01.010.

4. Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H et al. Extra-intestinal malignancies in inflammatory bowel disease: Results of the 3rd ECCO Pathogenesis Scientific Workshop (III). J Crohns Colitis 2014; 8(1): 31–44. doi: 10.1016/j.crohns.2013.04.006.

5. Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 3: special situations. J Crohns Colitis 2013; 7(1): 1–33. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.005.

6. Brenner DJ, Doll R, Goodhead DT et al. Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100(24): 13761–13766.

7. Hou JK, Malaty HM, Thirumurthi S. Radiation exposure from diagnostic imaging studies among patients with inflammatory bowel disease in a Safety-Net Health-Care System. Dig Dis Sci 2013. [In press].

8. Jung YS, Park DI, Kim ER et al. Quantifying exposure to diagnostic radiation and factors associated with exposure to high levels of radiation in Korean patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(9): 1852–1857. doi: 10.1097/MIB.0b013e31828c844f.

9. Desmond AN, McWilliams S, Maher MM et al. Radiation exposure from diagnostic imaging among patients with gastrointestinal disorders. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(3): 259–265. doi: 10.1016/j.cgh.2011.11.007.

10. Sauer CG, Kugathasan S, Martin DR et al. Medical radiation exposure in children with inflammatory bowel disease estimates high cumulative doses. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(11): 2326–2332. doi: 10.1002/ibd.21626.

11. Levi Z, Fraser E, Krongrad R et al. Factors associated with radiation exposure in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(11–12): 1128–1136.

12. Peloquin JM, Pardi DS, Sandborn WJ et al. Diagnostic ionizing radiation exposure in a population-based cohort of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008; 103(8): 2015–2022. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.01920.x.

13. Newnham E, Hawkes E, Surender A et al. Quantifying exposure to diagnostic medical radiation in patients with inflammatory bowel disease: are we contributing to malignancy? Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(7): 1019–1024.

14. Palmer L, Herfarth H, Porter CQ et al. Diagnostic ionizing radiation exposure in a population-based sample of children with inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol 2009; 104(11): 2816–2823. doi: 10.1038/ajg.2009.480.

15. Kroeker KI, Lam S, Birchall I et al. Patients with IBD are exposed to high levels of ionizing radiation through CT scan diagnostic imaging: a five-year study. J Clin Gastroenterol 2011; 45(1): 34–39. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181e5d1c5.

16. Fuchs Y, Markowitz J, Weinstein T et al. Pediatric inflammatory bowel disease and imaging-related radiation: are we increasing the likelihood of malignancy? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52(3): 280–285. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f57177.

17. Patil SA, Rustgi A, Quezada SM et al. Anti-TNF therapy is associated with decreased imaging and radiation exposure in patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(1): 92–98. doi: 10.1002/ibd.22982.

18. Mettler FA Jr, Huda W, Yoshizumi TT et al. Effective doses in radiology and diagnostic nuclear medicine: a catalog. Radiology 2008; 248(1): 254–263. doi: 10.1148/radiol.2481071451.

19. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines. J Crohns Colitis 2013; 7(7): 556–585. doi: 10.1016/j.crohns.2013.02.020.

20. Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ et al. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR, scintigraphy, and CT: meta-analysis of prospective studies. Radiology 2008; 247(1): 64–79. doi: 10.1148/radiol.2471070611.