Fixní kombinace v léčbě hypertenze

Souhrn

Podáváme přehled současných názorů na kombinační léčbu a na postavení fixních kombinací v léčbě hypertenze podle doporučení ESH/ESC a ČSH z roku 2007 a podle tzv. přehodnocení evropských doporučení z roku 2009. Mezi nejčastěji doporučované dvojkombinace patří blokátor renin-angiotenzinového systému (ACEI nebo sartan) a blokátor vápníku, dále blokátor renin-angiotenzinového systému a diuretikum a blokátor vápníku a diuretikum. Nově se objevila fixní kombinace blokátoru vápníku a beta-blokátoru. Výhoda fixních kombinací je především ve větší complianci nemocného, a tím v lepší kontrole hypertenze. Uvádíme přehled fixních kombinací registrovaných v ČR do května roku 2012.

Klíčová slova:
hypertenze – kombinační léčba – fixní kombinace

Arteriální hypertenze svou vysokou prevalencí v dospělé populaci v průmyslově vyspělých zemích (20–50 %) představuje závažný zdravotní problém [1]. Zároveň je spolu s kouřením, diabetem, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) i jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a ischemické choroby tepen dolních končetin (ICHDK). Metaanalýzy populačních studií ukázaly jednoznačnou závislost cerebrovaskulární a kardiovaskulární morbidity a mortality na výši krevního tlaku (TK) [2,3].

Prevalence hypertenze v ČR v dospělé populaci ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 35 % se zřetelným nárůstem prevalence ve vyšších věkových skupinách. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření náhodně vybraného reprezentativního vzorku populace (průměr ze 2. a 3. měření při jedné návštěvě, definice hypertenze TK > 140/90 mm Hg nebo užívání antihypertenziv) v letech 2000–2001. Tyto průzkumy taktéž prokazují nárůst kombinační léčby hypertenze v ČR [4].

Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze a od počátku 90. let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob [5,6]. V léčbě hypertenze využíváme jak léčby farmakologické, tak i léčby nefarmakologické. Léčbu vyžaduje i hypertenze starších osob nad 65 let a izolovaná systolická hypertenze. V současné době neexistují přesvědčivé důkazy o profitu z farmakologické léčby hypertenze u pacientů starších 80 let. Pokud však byla antihypertenzní léčba zahájena již dříve, léčbu po dosažení 80. roku věku u spolupracujících osob nepřerušujeme [7].

Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií, obvykle v nízké dávce, nebo kombinací dvou léků v nízké dávce či fixní kombinací [7]. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných. U ostatních dosahujeme normalizace TK kombinací dvou i více antihypertenziv.

Základní skupiny antihypertenziv představují inhibitory angiotenzin konvertujícícho enzymu (ACEI), antagonisté receptoru AT1 pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, diuretika a beta-blokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality. Je třeba mít neustále na paměti, že hlavním cílem léčby arteriální hypertenze je snížení dlouhodobého kardiovaskulárního rizika.

Důležitým a často opomíjeným aspektem je snášenlivost léčby. Špatná snášenlivost vede k tomu, že pacienti léky neužívají a vysadí. V souboru téměř 22 000 pacientů s nově zjištěnou hypertenzí užívalo za 1 rok po nasazení medikaci thiazidovými diuretiky pouze 38 % pacientů, beta-blokátory 43 %, blokátory kalciových kanálů 50 %, ACEI 58 % a sartany 64 %. Nepokračování v léčbě z důvodu nesnášenlivosti má negativní prognostický dopad a vede k vyššímu výskytu CMP a infarktu myokardu.

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole arteriální hypertenze. Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně 5krát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [8,9]. Závislost výskytu nežádoucích účinků na dávce byla prokázána u thiazidových diuretik, beta-blokátorů a blokátorů kalciových kanálů [10]. Nežádoucí účinky antihypertenziv jsou zpravidla závislé na dávce a projevují se častěji a výrazněji při užití vyšších dávek léku. Jediným významným nežádoucím účinkem, jehož výskyt neovlivňuje výše dávky, se zdá být kašel při podávání ACEI. Použitím kombinace dvou antihypertenziv v nižších dávkách dosáhneme srovnatelného snížení krevního TK s menším počtem nežádoucích účinků. V některých případech může lék z jiné skupiny „neutralizovat“ nežádoucí účinky léku z druhé skupiny. Např. výskyt periferních otoků při léčbě blokátory kalciových kanálů v důsledku vazodilatace arteriol je zmírněn kombinací s ACEI nebo sartany, které vedou k vazodilataci i ve venózní části řečiště, a tím snižují hydrostatický tlak v krevních kapilárách. Strategie založená na kombinaci antihypertenziv může navíc poskytovat účinnější prevenci kardiovaskulárních příhod a orgánových poškození.

Potřeba užívat větší počet farmak může přispívat k nedostatečné adherenci k léčbě – zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Jelikož byla v léčbě arteriální hypertenze jasně prokázána pozitivní korelace mezi adherencí k léčbě a kontrolou onemocnění, je nutné do managementu tohoto onemocnění zahrnout všechny intervence, které adherenci zvyšují. Jednou z cest, jak lze adherenci k léčbě chronických onemocnění podpořit, je podávání fixních kombinací léčiv v jedné tabletě. Adherence k léčbě je nepřímo úměrná počtu antihypertenziv, která pacienti užívají, a počtu denních dávek léku. Ve velké kohortě pacientů z USA byla nejvyšší adherence pacientů užívající 1 lék (77,2 %) a klesala při užívání režimu skládajícího se ze 2 (69,7 %), 3 léků (62,9 %) a 4 léků (55 %).

Jednou z možností, jak zlepšit adherenci pacientů k léčbě, je co nejvíce zjednodušit léčebný režim. K tomuto účelu je velmi výhodné použití fixních kombinací antihypertenziv. V metaanalýze 9 studií srovnávající fixní kombinace s podáváním jednotlivých komponent byla při užívání fixních kombinací zlepšena adherence pacientů o 26 %.

Kombinační léčbu dvěma antihypertenzivy v nižších dávkách anebo fixní kombinací upřednostňujeme při zahajování farmakologické léčby, pokud iniciální hodnoty TK jsou ≥ 160 a/nebo ≥≥ 100 mm Hg.

Většina hypertoniků bude potřebovat kombinaci alespoň dvou antihypertenziv. Doporučení z roku 2007 uvádí několik vhodných kombinací, zdá se, že kombinace ACEI/sartan a Ca blokátor má nejlepší efekt, mezi další výhodné kombinace patří ACEI/sartan + diuretikum a Ca blokátor + diuretikum, naopak kombinace beta-blokátor + diuretikum by se neměla používat.

Které kombinace jsou vhodné a které méně vhodné

Blokátory RAAS/diuretika

Mechanizmy účinku těchto 2 lékových skupin se vhodně doplňují. Blokátory RAAS kompenzují zvýšení plazmatické aktivity reninu, které je vyvoláno diuretiky. Vylučování solí způsobené diuretiky rovněž přispívá k antihypertenznímu působení blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí nežádoucí účinky diuretik – upravují elektrolytovou nerovnováhu (zejména hypokalemii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykemii). U nás jsou ve fixní kombinaci s diuretiky dostupné jak ACEI, tak sartany (tab. 1 a 2). Diuretickou složkou bývá nejčastěji hydro­chlorothiazid, což je v současnosti hodně kritizováno.

Perindopril + indapamid byl použit např. ve studiích PROGRESS, ADVANCE a HYVET a metaanalýza ukazuje, že tato kombinace je účinná na snížení krevního tlaku, na oddálení kardiovaskulárních příhod a nezvyšuje výskyt nového diabetes mellitus [11]. Podávání kombinace perindopril/indapamid populaci diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem se ukázalo jako velmi výhodné ve velké randomizované studii ADVANCE, která nyní čítá stovky citací [12]. V této studii byl snížen výskyt primárního cíle (závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod) o 9 % (p = 0,041). Kardiovaskulární mortalita byla snížena dokonce o 18 % (p = 0,027).

Kombinační léčba sartan/diuretikum se rovněž opírá o poznatky medicíny založené na důkazech. Řada studií byla provedena s losartanem, telmi­sartanem, irbesartanem a candesartanem. Přidání diuretika (většinou hydrochlorothiazidu) se ukázalo užitečné také např. ve studii s pacienty, kteří nebyli dostatečně kompenzováni monoterapií sartany [13].

Sartan a hydrochlorothiazid byly použity např. ve studiích LIFE a SCOPE, kde byl prokázán jejich dobrý efekt. Ve studii LIFE byla kombinace losartan + hydrochlorothiazid významně účinnější než kombinace atenolol + + hydrochlorothiazid.

Novějších diuretik, jako jsou metipamid a indapamid, můžeme využít u diabetiků (nejčastěji jako součást kombinace či fixní kombinace antihypertenziv) nebo u nemocných s hyperlipoproteinemií. Působí mírně vazodilatačně, mají zanedbatelný natriuretický, ale zachovaný kaliuretický účinek. Fixní kombinace registrované v ČR ukazují tab. 1 a 2 [14].

Blokátory RAAS/blokátory kalciových kanálů

Kombinační terapie blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [15]. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Negativní sodíková bilance způsobená blokátory kalciových kanálů přispívá k antihypertenznímu účinku blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů (závislé na dávce). Na našem trhu jsou dostupné fixní kombinace blokátorů kalciových kanálů (dihydropyridiny i verapamil) s ACEI i se sartany (tab. 3 a 4).

Přínosy kombinace ACEI s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin) [16–18]. V obrovské mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril//amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o 1/3 [19,20]. Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala superioritu kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem [21,22]. Byla ukončena předčasně po 3 letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci kardiovaskulárních příhod. Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie. U nás jsou dostupné fixní kombinace ACEI s felodipinem, amlodipinem, lercanidipinem a verapamilem a kombinace telmisartan, olmesartan + amlodipin.

Nejvíce dat, která ukazují výhody podávání ACEI s blokátory kalciových kanálů non-dihydropyridinového typu, máme pro kombinace s verapamilem. Recentní metaanalýza 12 studií prokázala superioritu kombinace trandolapril/verapamil ve srovnání s oběma léčivy v monoterapii. Byl zjištěn nejen vyšší antihypertenzní účinek kombinace, ale také snížení albuminurie. Frekvence nežádoucích účinků byla obdobná jako při monoterapii verapamilem [23].

Uvedená zjištění činí z kombinace ACEI či sartanů s blokátory kalciových kanálů preferovanou alternativu, a to zejména u pacientů s projevy aterosklerózy, u osob s přidruženými metabolickými poruchami (diabetes, prediabetes, metabolický syndrom) nebo s orgánovým poškozením (nefropatie). Pacienti se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí méně než 70/min by měli mít v kombinaci dihydropyridin, pacienti se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí nad 70/min nebo pacienti s fibrilací síní budou mít větší prospěch s verapamilu.

Blokátory kalciových kanálů/diuretika

Tato kombinace byla použita s dobrým efektem ve studiích FEVER, ELSA a VALUE. Ve studii SYST EUR aktivní léčba hypertenze nitrendipinem (případně kombinací antihypertenziv – přidáván enalapril nebo hydrochlorothiazid) snížila celkový počet cévních mozkových příhod o 42 %, nefatální cévní mozkové příhody byly dokonce sníženy o 44 %. Nově se doporučuje i kombinace vápníkový blokátor + indapamid. Fixní kombinace není v ČR registrována žádná.

Blokátory kalciových kanálů//beta-blokátory

Tuto kombinaci nezkoumala žádná velká studie, ve studii HOT byl beta-blokátor přidáván k různým antihypertenzivům. Nevhodná je kombinace beta--blokátorů s verapamilem, doporučená je s dihydropyridiny. První fixní kombinace bisoprolol a amlodipin je doporučena především nemocným s hypertenzí a anginou pectoris (tab. 5) [24].

ACEI/AII blokátory

Ve studii ONTARGET (pacienti s ischemickou chorobou srdeční) měla tato kombinace mírně větší efekt na snížení krevního tlaku než monoterapie, a přesto nesnížila kardiovaskulární ani renální příhody oproti monoterapii, a navíc měla vyšší výskyt vedlejších účinků, jako je vyšší hladina kalia a kreati­ninu [25]. Ve studiích VALIANT, Val-Heft a CHARM (studie u srdečního selhání) neměla tato kombinace vliv na mortalitu, mírně snižovala hospitalizace a výrazně zvyšovala nežádoucí účinky. Fixní kombinace není v ČR žádná.

Beta-blokátory/diuretika

Kombinace beta-blokátorů a diuretik se považuje za méně vhodnou s ohledem na potenciální nežádoucí metabolické účinky (tab. 6).

Blokátory reninu/diuretika

V ČR je registrována fixní kombinace Rasilez HCT (tab. 6). Po předčasném ukončení studie ALTITUDE není tato kombinace doporučena.

Kombinace diuretik

Na našem trhu jsou dostupné kombinace thiazidových diuretik s kalium šetřícím diuretikem amiloridem, kompenzujícím ztráty kalia (tab. 7).

Fixní kombinace

Veškeré poznatky ukazují, že použití fixních kombinací má četné výhody. Fixní kombinace mohou být první krok v léčbě hypertenze a/nebo navazují ihned na monoterapii, je-li tato nedostatečně účinná. Prokázané účinné fixní kombinace jsou: ACEI + diuretikum, AII blokátor + diuretikum, Ca blokátor + + diuretikum, ACEI + Ca blokátor, AII blokátor + Ca blokátor a dihydropyridin + beta-blokátor [7,26,27].

Zajímavá data přinesla velká retrospektivní kohortová studie, která zahrnula více než 7 000 pacientů s hypertenzí. Vyšší adherence byla zjištěna ve skupině pacientů léčených fixní kombinací antihypertenziv než u těch, kteří změnili léčebný režim na podávání obou léčiv samostatně. Pokračování v léčbě fixní kombinací bylo spojeno s lepší perzistencí (o 43 %; p < 0,002). Compliance byla rovněž zvýšena (o 22 %; p < 0,001). Tyto rozdíly se promítly do zdravotnických nákladů spojených s léčbou hypertenze. Autoři odhadují ovlivnění nákladů při použití fixní kombinace na 5% redukci (p < 0,001) [8,28].

Na našem trhu je dostupná řada fixních kombinací s obsahem 2 antihypertenziv s různým mechanizmem účinku. Naprostá většina těchto přípravků je určena k podávání jednou denně. Buď to přímo umožňují farmakologické vlastnosti obsažených léčiv (častěji), nebo je toto dávkování zajištěno pomocí technologie řízeného uvolňování léčiv. Vhodné kombinace a dostupné fixní kombinace antihypertenziv jsou schematicky znázorněny v tabulkách. Ve světě se zkouší i podávání fixní trojkombinace antihypertenziv [29].

Tento článek věnujeme našemu příteli a přednostovi II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, prof. MUDr. Miroslavu Součkovi, CSc. O fixních kombinacích a kombinační léčbě hypertenze spolu často přednášíme, ale současně i jako přednostové (a zástupci) tří brněnských klinik představujeme tu nejlepší fixní kombinaci v interní medicíně.

Jindra a Lenka Špinarovi a Jiří Vítovec

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

e-mail: jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 22. 5. 2012