Kontrastová nefropatie a možnosti její prevence

Souhrn

Kontrastní látkou indukovaná nefropatie (CIN) patří mezi závažné komplikace podání kontrastních látek, především u rizikových nemocných se sníženou renální funkcí. V prevenci je nutná předchozí znalost rizikových faktorů, v přípravě na vyšetření pak vysazení všech nefrotoxických léků a adekvátní hydratace, nejlépe roztoky podanými intravenózně. Podpůrný účinek může mít i podávání bikarbonátu a N-acetylcysteinu. Ve snaze zabránit vzniku kontrastní látkou indukované nefropatie byl studován také trimetazidin, patřící mezi cytoprotektivní antiischemika používaná v léčbě anginy pectoris. Trimetazidin ovlivňuje reperfuzi na buněčné a mitochondriální úrovni, působí antioxidačně a metabolicky více mechanizmy na buněčné úrovni. Nabízí se proto možnost využít těchto účinků i v profylaxi CIN. U závažných stavů a rizikových nemocných je možné využití hemofiltrace. Velmi významná je časná diagnostika ledvinného poškození, vedle stanovení sérového kreatininu se stále více uplatňuje užití časných močových markerů tubulárního poškození, především NGALu.

Klíčová slova:
kontrastní látkou indukovaná nefropatie – rizikoví nemocní – hydratace – trimetazidin – NGAL

Úvod

Kontrastní látkou indukovaná nefropatie (contrast-induced nephropathy – CIN) je v současné době 3. nejčastější příčinou akutního poškození a selhání ledvin u hospitalizovaných nemocných. Je způsobena hlavně vzrůstajícím počtem diagnostických a intervenčních radiologických vyšetření kontrastní látkou podanou rizikovým nemocným, u nichž často není známo, jakou mají renální funkci. Přes nižší nefrotoxicitu současně podávaných kontrastních látek se na rozvoji CIN uplatňuje řada dalších faktorů, z nichž nejdůležitější je zřejmě aktuální stav hydratace. Mezi další patří vyšší věk nemocných, užívání nefrotoxických léků, diabetes mellitus s obezitou a srdeční selhání.

V poslední době byla publikována řada sdělení, ve kterých byly zkoušeny různé postupy k prevenci CIN [1,2]. Také se objevily studie o pozitivním vlivu cytoprotektivního antiischemika trimetazidinu, které se běžně používá v terapii anginy pectoris [3]. Tento příspěvek je pohledem nefrologa na danou problematiku.

Definice, epidemiologie a patogeneze CIN

Jako CIN označujeme stav akutního zhoršení renální funkce definovaný zvýšením sérové koncentrace kreatininu o více než 44,2 µmol/l (0,5 mg/dl) či jeho zvýšení alespoň o 25 % oproti vstupní hodnotě. Ke zhoršení renální funkce dochází během 48–72 hod po podání kontrastní látky [4].

Incidence CIN není vzhledem k často asymptomatickému průběhu přesně známa. U běžné populace se vstupní hodnotou kreatininu < 135 µmol/l se její výskyt udává kolem 0,6–2,3 % (na základě hlášení o nežádoucích účincích léků), skutečný výskyt však bude zřejmě vyšší (až 7–8 %) [5].

Preexistující renální dysfunkce představuje nejzávažnější rizikový faktor, některou z náhrad funkce ledvin je v důsledku CIN léčeno průměrně 0,4–0,8 % nemocných [6].

V patogenezi CIN se uplatňuje řada faktorů, především intrarenální vazokonstrikce a ischemie dřeně, přímý nefrotoxický účinek kontrastní látky, oxidační stres a apoptóza [7].

Po aplikaci kontrastu se objevuje krátkodobá vazodilatace následovaná vazokonstrikcí na úrovni splanchnického řečiště s omezením přísunu kyslíku tubulárním buňkám ledvin s jejich hypoxemií. Vazokonstrikce způsobí i snížení perfuze glomerulů s poklesem glomerulární filtrace.

Nálož osmoticky aktivní kontrastní látky vede ke zvýšení diurézy (osmotická diuréza), aktivaci renin-angiotenzinového systému RAS a adenozinových receptorů, což následně způsobí prohloubení ischemie ledvin [8]. Nejvíce postiženou oblastí je zevní vrstva dřeňové části ledvin. Během delší ischemie ledvin a zvýšení intrarenálního katabolizmu dochází ke zvýšené tvorbě volných kyslíkových radikálů. Roli zde hraje i acidóza, volumová deplece a snížená koncentrace magnezia. Většinou však nejde o akutní tubulární nekrózu v důsledku přímého cytotoxického poškození tubulárních buněk kontrastní látkou, ale o apoptózu s uvolněním některých proteinů plazmatické a mitochondriální membrány, včetně cytochromu C [9–11].

Rizikové faktory a rizikové skupiny nemocných

Incidence CIN se popisuje v literatuře v širokém rozmezí v závislosti na charakteru souboru nemocných a jejich rizikovém profilu. U rizikových skupin je však podstatně vyšší než u běžné populace a zvyšuje se na 20–38 %, u pacientů s hodnotou kreatininu > 440 µmol/l až na 50 %. U nejčastěji vyšetřované skupiny nemocných s mírnou až střední renální insuficiencí (CKD 2–3) tvoří 11–44 % [12].

V poslední době se zintenzivněla snaha o zlepšení prevence vzniku CIN. Rozšířilo se používání nových izo- či hypotonických kontrastních látek a snížila se jejich dávka při používání moderního technického vybavení. Na druhé straně výskyt CIN (v absolutních číslech) ve vyspělých zemích stoupá z důvodu zvyšujícího se množství výkonů. Existuje celá řada důkazů o tom, že u pacientů s CIN je vyšší riziko úmrtí než u pacientů, u kterých nedojde k vývoji CIN [13].

Rizikové faktory pro vznik CIN jsou rozděleny dle možnosti jejich ovlivnění [14,15].

Mezi neovlivnitelné rizikové faktory pro vznik CIN patří: preexistující renální poškození (především od stadia CKD 3); diabetes mellitus (diabetické nefropatie), obezita; srdeční selhání či stavy spojené s nízkým srdečním výdejem; věk (nad 75 let); transplantovaná ledvina.

Mezi ovlivnitelné faktory lze zařadit: typ podané kontrastní látky a její množství (nejlépe látky izotonické v množství do 70 ml); dehydratace; hypotenze, hypoxie a anémie; metabolické odchylky (hyponatremie, hypalbuminemie, hypokalemie); nefro­toxické léky (diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu – ACEI, aminoglykosidy, nesteroidní antiflogistika, kalcineurinová imunosupresiva, chemoterapeutika, některá antimykotika, litium, bisfosfonáty); onemocnění spojená se zvýšením viskozity krve (paraprotein u mnohočetného myelomu, polyglobulie) či zvýšeně zatěžující tubulární aparát ledvin (nefrotický syndrom, jaterní cirhóza).

Možnosti prevence CIN

Režimová a farmakologická opatření

Základním obecně přijímaným režimovým opatřením je intravaskulární hydratace. Je nutná kontinuální i.v. hydratace 12–24 hod rychlostí alespoň 1 ml/kg/hod (pokud to nemocný po stránce kardiální toleruje) před výkonem, a to fyziologickým či polovičním fyziologickým roztokem, stejně tak bezprostředně po výkonu po dobu 24–48 hod. U nemocných se sníženou renální funkcí a rozvíjející se metabolickou acidózou může být výhodné doplnit do roztoku bikarbonát v dávce 20–40 ml/l roztoku [16,17].

Dalším zásadním opatřením je přerušení léčby všemi nefrotoxickými a potenciálně nefrotoxickými léky. Jde především o nesteroidní antirevmatika, některá antibiotika (aminoglykosidy), ale také diuretika (furosemid i kalium-retenční diuretika), ACEI a sartany [18].

Z hlediska možného ovlivnění nepříznivého účinku kontrastních látek farmakologicky jsou zatím největší zkušenosti s podáním N-acetylcysteinu [19]. Předpokládá se jeho vazodilatační účinek v ledvinách při současném anti­oxidačním účinku. Zdá se, že jeho účinek je nejvýraznější při parenterálním podání v dávce alespoň 2krát denně 1 200 mg i.v., a to především u rizikových nemocných při současném použití menšího množství kontrastní látky (50–80 ml).

Zajímavé je, že tam, kde nebyl prokázán účinek N-acetylcysteinu, bylo často podáno větší množství kontrastní látky a nebyla použita adekvátní prehydratace. Příznivý účinek N-acetylcysteinu lze proto očekávat u rizikových nemocných při současném použití menšího množství kontrastní látky a adekvátní pre- a posthydrataci. Zároveň jsou doporučovány jeho vyšší dávky (1 200 mg 2krát denně).

Podobně není rozhodnuto o přínosu použití teofylinu, i když zde je podstatně méně literárních údajů než u N-acetylcysteinu. Také o použití vysokých dávek vitaminu C (až 3 g 2 hod před výkonem a 2 g večer a ráno po výkonu) existují v prevenci CIN protikladné názory. Větší příjem kyseliny askorbové může totiž u disponovaných jedinců vyvolat vznik akutní oxalurie, event. až akutní oxalátové nefropatie. Po studii, která prokázala jeho účinek, byla následně publikována jiná studie, která projektivní účinek větší dávky vitaminu C zpochybnila [20]. Zajímavé jsou i informace o možném příznivém ovlivněni vývoje CIN u pacientů dlouhodobě léčených statiny [21]. Překvapivě neúspěchem skončilo použití renoprotektivních dávek dopaminu (zde je i otázka načasování), podobně jako jeho selektivního D₁-agonisty fenoldopamu, u kterých se předpokládal ochranný vazodilatační účinek v ledvinných kapilárách a malých cévách [22].

Do poměrně velké skupiny léků, které byly zkoušeny v prevenci CIN a nebyl u nich prokázán příznivý účinek, dále patři: atriální natriuretický peptid, prostaglandin E1, blokátory kalciových kanálů (nifedipin) a L-arginin.

Účinek trimetazidinu

Trimetazidin, 1-(2,3,4-trimetoxybenzyl)piperazin dihydrochlorid, je lékem významně ovlivňujícím metabolickou podstatu ischemie buněk. Zatím je indikován hlavně u kardiologických nemocných k profylaxi anginy pectoris (přípravek Preductal MR^®). Cytoprotektivní účinky se však uplatňují i u jiných forem ICHS a dle nálezů z poslední doby může mít příznivý vliv i při ischemickém poškození tubulárních buněk ledvin [23].

Trimetazidin je metabolický modulátor, který nemá žádné nepříznivé hemodynamické účinky, neovlivňuje srdeční frekvenci, krevní tlak ani stažlivost myokardu.

Podstatou jeho účinku je selektivní inhibice 3-ketoacyl-CoA-thiolázy (3-KAT) – enzymu β-oxidace mastných kyselin v mitochondriích. Výsledkem je parciální inhibice oxidace mastných kyselin a stimulace oxidace glukózy. Cytoprotektivní účinky trimetazidinu tak chrání proti důsledkům hypoxie. Trimetazidin dále brání poklesu intracelulární koncentrace ATP, zajišťuje adekvátní funkci iontových pump a pomáhá zachovat buněčnou homeostázu. Experimentálně bylo prokázáno, že trimetazidin významně inhibuje oxidaci mastných kyselin a stimuluje oxidaci glukózy. Oxidací mastných kyselin sice vzniká více ATP, ale oxidace glukózy je energeticky výhodnější [24].

Využití trimetazidinu k ochraně před CIN v klinické praxi u nefrologických nemocných

V experimentálních modelových stu­diích peritoneální dialýzy bylo prokázáno snížení markerů oxidačního stresu měřeného pomocí malondialdehydu, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a glutationperoxidázy v peritoneálním dialyzátu po podávání trimetazidinu po dobu 4 týdnů [25]. Tento nález potvrdili Aygen et al u nemocných s chronickou renální insuficiencí [26]. V souboru 16 nemocných léčených hemodialýzou a dalších 16 nemocných na kontinuální peritoneální dialýze při podávání trimetazidinu v dávce 60 mg/den po dobu 6 měsíců potvrdili signifikantní pokles plazmatického malondialdehydu jakožto parametru lipidové peroxidace, a to jak ve skupině léčené hemodialýzou, tak kontinuální peritoneální dialýzou (p < 0,001).

Metabolického účinku trimetazidinu k ochraně ledvinného parenchymu při koronarografii využili Onbasili et al v souboru 82 nemocných s lehkým stupněm snížení renálních funkcí (z celkového počtu bylo 46 diabetiků 2. typu) [3]. Studie byla randomizovaná a prospektivní a jejím primárním cílovým ukazatelem byl rozvoj CIN definovaný jako vzestup sérové koncentrace kreatininu o 44,2 µmol/l (0,5 mg/dl) či zvýšení sérové koncentrace kreatininu o 25 % za 48 hod po podání kontrastní látky. Všichni nemocní měli podánu standardní pre-hydrataci 1 ml/kg/hod fyziologického roztoku počínaje 12 hod před výkonem a následnou post-hydrataci trvající též 12 hod ve stejné dávce. Kontrastní látkou byl ve všech případech přípravek Ultravist 300 (genericky iopromid, osmolalita 590 mmol/l, koncen­trace jodu 320 mg/ml) v celkové dávce 224–240 ml.

Trimetazidin byl podáván perorálně v dávce 3krát denně 20 mg po dobu 72 hod počínaje 48 hod před kontrastním vyšetřením. Kromě sérové koncentrace kreatininu a počítané clearance kreatininu (dle Cockcrofta a Gaulta) byly vyšetřeny parametry celkové antioxidační kapacity. Při statistickém hodnocení byl prokázán signifikantní ochranný účinek trimetazidinu na renální funkci (ve srovnání s kontrolní skupinou, kde bylo zjištěno zvýšení sérové koncentrace kreatininu 2. den po vyšetření, hodnoty kreatininu se v souboru s trimetazidinem nezměnily). Rozdíly v hodnotách celkové antioxidační kapacity nebyly signifikantní. Kontrastní látkou indukovaná nefropatie byla zjištěna u jednoho ze 40 nemocných v trimetazidinové skupině (2,5 %), zatímco v kontrolní skupině byl výskyt 7 nemocných ze 42 (16,6 %).

Vedle těchto výsledků svědčí o příznivém účinku trimetazidinu i u nemocných po transplantaci ledviny studie Zoppa et al [27]. Ta potvrzuje příznivý účinek trimetazidinu při poškození transplantované ledviny po podávání kalcineurinových inhibitorů (cyklosporin, tacrolimus). V další experimentální studii pak byl ukázán účinek trimetazidinu na snížení ischemickoreperfuzního poškození ledvin k transplantaci [28].

Hemoeliminační metody

Hemodialýza dokáže účinně odstranit kontrastní látku z krevního oběhu. V praxi však nemělo užití dialyzačních metod jednoznačně příznivý účinek na výskyt CIN, protože bylo většinou uskutečněno opožděně, a navíc bylo spojeno s ultrafiltrací, a tím s relativním zvýšením koncentrace cirkulující kontrastní látky. O něco příznivěji vychází ze srovnání použití hemofiltrace. Její užití u vysoce rizikových pacientů 6 hod před výkonem a 12–18 hod po výkonu spojeném s podáním kontrastní látky vedlo k redukci mortality a potřebě dialýzy v následném průběhu [29]. Na druhé straně vyžaduje provedení hemofiltrace zavedení dvojcestného centrálního žilního katetru a podávání heparinu. Metoda proto není pro běžnou klinickou praxi rutinně použitelná a měla by být vyhrazena pro speciální případy. Její účinnost je tím větší, čím časněji po podání kontrastní látky je použita (ideálně do 30 min).

Souhrnné doporučení a závěr

Problematika poškození ledvin kontrastními látkami při RTG vyšetřeních se dostala opět do popředí zájmu v posledním desetiletí, a to v souvislosti s velkým nárůstem počtu vyšetření formou koronografie, CT-angiografie, MR-angiografie, DSA apod. Ačkoli se užívají méně toxické látky a klasická RTG vyšetření, jako je např. vylučovací urografie, se téměř neprovádějí, užívá se značné množství kontrastní látky především při koronografiích u kardio­logicky nemocných, ale i při CT-angiografiích či MR-angiografiích u dalších skupin nemocných. Závažné je zvláště to, že často nejsou známy údaje týkající se renálních funkcí a pacienti jsou starší a polymorbidní. Řada vyšetření je navíc prováděna ambulantně a nemocní s možným poškozením ledvin nejsou ani následně nefrologicky kontrolováni. Nezřídka je pak překvapením až akutní poškození ledvin, či dokonce akutní selhání ledvin s rozvojem klinické symptomatologie a ohrožením života nemocných, např. hyperkalemií či uremickou perikarditidou.

Doporučení pro prevenci vzniku CIN spočívají v dobré hydrataci pacientů před podáním kontrastní látky a v období těsně po jejím podání. Současně se snažíme o podání co nejmenšího množství kontrastu. U rizikových pacientů (se sníženou renální funkcí) je pak nutné použit modernější, ale také dražší izoosmolární kontrastní látky (např. iodixanol). U pacientů s těžkou renální insuficien­­cí (glomerulární filtrace < 30 ml/min) by se mělo zvážit použití časné kontinuální hemofiltrace. Doplnění hydratace podáváním bikarbonátu sodného nebo N-acetylcysteinu není sice dosud jednoznačně přijímáno, ale pro relativní dostupnost a absenci nežádoucích účinků se vyskytuje v algoritmech postupů řady pracovišť.

Ačkoli je mechanizmus CIN multifaktoriální, je nepochybné, že trimetazidin je účinný antiischemický lék s antioxidačním účinkem a může významně přispět k ochraně ledvinného parenchymu před poškozením. Jako lék ovlivňující anginózní obtíže může u nemocných, kteří jej z tohoto důvodu dlouhodobě užívají, též snížit poškození ledvin při podání kontrastní látky při koronarografii. A lze jej též začít podávat, dle studie Onbasiliho i našich zatím pilotních zkušeností, minimálně 72 hod před výkonem při doplnění plnou hydratací.

Velmi významná je i časná diagnostika ledvinného poškození. Vzhledem k laboratornímu opoždění vzestupu sérového kreatininu získává stále větší význam užití nových markerů renálního poškození stanovovaných v moči, především rychle se rozšiřující stanovení NGAL (neutro­filní gelatinázou asociovaného lipokalinu). Bezprostřední léčebná opatření jsou proto možná již v řádu hodin po vyšetření, a jsou proto výrazně účinnější. Diagnostika zhoršení renálních funkcí pomocí sérového kreatininu má totiž opoždění 24–48 hod. V této době může být již rozvinuto závažné poškození tubulárních buněk s následující oligoanurií a nutností dialyzační léčby.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.

www.ikem.cz

email: vladimir.teplan@ikem.cz

Doručeno do redakce: 25. 5. 2012