Refluxní choroba jícnu a možnosti farmakologické i nefarmakologické léčby

Souhrn

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je jednou z nejčastěji se vyskytujících nemocí v populaci, která v různé formě postihuje až čtvrtinu populace. Zjednodušeně je definována jako přítomnost patologického gastroezofageálního refluxu, jenž působí příznaky nebo komplikace (Montrealský konsenzus). Aktuální Lyonský konsenzus k definitivní diagnóze požaduje objektivizaci ezofagitidy při endoskopii nebo patologického refluxu při nejlépe prodloužené (alespoň 48 hodin) monitoraci jícnového pH, byť ne u všech pacientů s refluxními příznaky je nezbytné pH-metrii provádět.

Mezi typické příznaky patří pyróza, regurgitace a bolest na hrudi. Nicméně RCHJ se může manifestovat i méně typickými příznaky (respirační příznaky – kašel, astma, laryn­gitidy; říhání), které s refluxem mohou, ale ani nemusí souviset. Velmi nepravděpodobná, ale možná je asociace refluxu s globem, chrapotem, bolestmi břicha, nauzeou či jinými dyspeptickými příznaky. Reflux může, ale nemusí působit zánět jícnu (refluxní ezofagitida). V diagnostice je zásadní anamnéza, z pomocných metod se používá endoskopické vyšetření (diagnostikuje ezofagitidu, ne reflux) a pH-metrie, kterou lze provést i s impedancí. pH-metrie kvantifikuje reflux a podává informaci o asociaci příznaků a refluxu, impedance kvantifikuje i reflux nekyselý. Novinkou poslední doby je doporučení provádět pH-metrii pomocí kapsle (zavedené endoskopicky v jícnu) během 48–96 hodin. V České republice se doposud provádí 24hodinové měření jícnového pH pouze za pomoci katétru, kapslová pH-metrie bude brzy k dispozici v Brně a nejspíše i v Plzni. V diagnostice, zvláště u praktického lékaře, může být použitý i terapeutický test s inhibitory protonové pumpy.

Léčba RCHJ zahrnuje režimová a diet­ní opatření, redukci váhy, farmako­terapii, kde hlavní volbu představují inhibitory protonové pumpy (IPP), jejichž podávání musí být u části pacientů trvalé a dlouhodobé. Prokinetika lze použít jako „adjuvans“ ve specifických situacích. Alternativu farmakoterapie představují chirurgické přístupy, nejčastěji provedení různých typů fundoplikace. Použití magnetického náramku, který se implantuje laparoskopicky, je v některých státech k dispozici, v ČR jej neprovádí žádné pracoviště. Existují i miniinvazivní endoskopické techniky k léčbě refluxu, v České republice s dvěma výjimkami nejsou používány. Tyto metody buď provádějí suturu podobnou fundoplikaci, nebo po­užívají jiný princip. Zajímavou možnost léčby refluxu představuje fyzioterapie založená na principu bráničního dýchání.

Mezi komplikace RCHJ patří vznik striktury, krvácení, Barrettův jícen a adenokarcinom jícnu, jejichž léčba patří do specializovaných center. Důvodem, proč adekvátně léčit RCHJ, je právě prevence vzniku komplikací. Platí, že u pacientů s refluxem léčba IPP snižuje riziko vzniku adenokarcinomu jícnu,

Důležité je vědět, že pyróza nemusí vždy představovat příznak spojený s RCHJ, ale může být součástí jícnové hypersenzitivity (reflux je ve fyziologických mezích, ale působí příznaky) anebo funkční pyrózy (pocit pyrózy vzniká centrálně, reflux nemá žádnou roli). Dále že ne každá refluxní ezofagitida automaticky značí diagnózu RCHJ – např. reflux u systémové sklerózy nebo po operacích na jícnu (např. perorální endoskopická myotomie) není refluxní chorobou jícnu.

 

Refluxní choroba jícnu
– definice

Montrealský konsenzus¹ definuje refluxní chorobu jícnu jako reflux žaludečního obsahu do jícnu, který působí potíže (příznaky) a/nebo komplikace. Recentní Lyonský konsenzus (jeho aktualizace)² definuje RCHJ jako patologický reflux, objektivizovaný endoskopicky (ezofagitida) nebo monitorací (pH-metrie, prodloužený záznam na alespoň 48 hodin), který působí příznaky. Tyto příznaky samy o sobě (jsou-li typické) nevyžadují vždy další vyšetřování a mohou představovat indikaci k podání antisekreční medikace. V případě atypických příznaků, nepřítomnosti odpovědi či nedostatečné odpovědi na antisekreční léčbu nebo u všech pacientů před invazivní léčbou (operace) je nezbytná objektivizace ezofagitidy (endoskopie) a/nebo refluxu (pH-metrie).

RCHJ se vyskytuje v různých formách – fenotypech. Pacienti s refluxní ezofagitidou mají endoskopicky viditelné slizniční léze v oblasti gastroezofageální (GE) junkce („endoskopicky pozitivní“ RCHJ) (Obr. 1). Větší část pacientů s RCHJ makroskopicky viditelné slizniční léze nemá a jedná se o endoskopicky negativní nebo neerozivní RCHJ (NERD – non-erosive reflux disease). Menšina pacientů má komplikace – např. strikturu nebo Barrettův jícen.

 

Epidemiologie

RCHJ je onemocnění, které se vyskytuje celosvětově u významné části populace. Výskyt RCHJ se zvláště kvůli obezitě ve vyspělém světě zvyšuje, stejně tak se zvyšuje i výskyt komplikací refluxu, jako je např. adenokarcinom jícnu. Prevalence RCHJ je v Evropě 9–26 %, v Asii se RCHJ vyskytuje znatelně méně. Přesné údaje z České republiky nejsou známy.

 

Patofyziologie

Jsou dva hlavní patofyziologické faktory vzniku RCHJ. Jednak je to přítomnost tranzientních relaxací dolního svěrače jícnu (relaxace svěrače nejsou vyvolány polknutím a trvají delší dobu) a během těchto relaxací dochází k refluxu. U jiných pacientů je přítomna trvalá hypotonie dolního svěrače jícnu, někdy i s přítomností různě veliké hiatové hernie. Donedávna se spekulovalo, že jedním z rizikových faktorů vzniku refluxu je i absence Helicobacter pylori, jinými slovy, že vzrůstá riziko vzniku RCHJ po eradikaci infekce. Tato hypotéza nebyla potvrzena ve velké skandinávské studii; eradikace H. pylori je tudíž z hlediska rizika vzniku komplikací refluxu bezproblémová.³

 

Diagnostika

Základem diagnózy je pečlivá anamnéza, podle které pak volíme i další diagnostický, ev. léčebný postup.

Mezi typické příznaky RCHJ patří pyróza (pálení žáhy), regurgitace šťáv a bolest na hrudi. Nalezneme-li v anamnéze pacienta tyto příznaky, je specificita diagnózy RCHJ vysoká. Diagnostická senzitivita je však nízká (38 %). RCHJ je nejčastější příčinou „nekardiální“ bolesti na hrudi. U některých pacientů převažuje noční pyróza v důsledku nočního refluxu, který tak může tak působit poruchy spánku.

RCHJ se mnohdy manifestuje atypickými příznaky, které se mohou vyskytovat společně s příznaky typickými nebo bez nich. Nejdůležitější je v případě výskytu atypických (či „mimojícnových“) příznaků na RCHJ myslet. Mezi ně patří řada respiračních příznaků (kašel, laryn­gitida, astma a chrapot). Popisuje se i zvýšená kazivost zubů, zápach z úst, faryngitida, sinusitida, recidivující záněty středního ucha, spánková apnoe, globus či plicní fibróza, byť u mnohých těchto potíží je diagnóza RCHJ v případě absence typických příznaků nepravděpodobná. Frekvence a tíže příznaků nekorespondují s tíží slizničního postižení.

Komplikace RCHJ se mohou projevit jinými příznaky, zejména dysfagie je příznakem alarmujícím, který vyžaduje urychlené vyšetření.

 

V diagnostice nám dále pomáhají:

Terapeutický test s inhibitory sekrece

Jde o jednoduchou a vcelku spolehlivou diagnostickou metodu, která zejména ukáže, zda je reflux zodpovědný za příznaky. Test může provést jakýkoliv lékař. Používají se inhibitory protonové pumpy ve vyšší dávce (např. lansoprazol 60 mg ráno, 30 mg večer) po dobu 1 týdne až 3 měsíců. U klasických příznaků stačí kratší podávání léku (1–2 týdny), u atypických příznaků (např. nekardiální bolest na hrudi, a zejména respirační příznaky) je vhodné trvání testu prodloužit na 2–3 měsíce. Pozitivní test znamená, že došlo ke zlepšení symptomatologie alespoň o 50 %. Senzitivita a specificita terapeutického testu pro diagnózu RCHJ je 70–80 %, specificita je vyšší než 70–75 %.⁴ Test je nevhodný u pacientů s alarmujícími příznaky (dysfagie, anemie, váhový úbytek) nebo u pacientů s dlouhotrvajícími neléčenými příznaky, neboť mohou mít s vysokou mírou pravděpodobnosti morfologické léze jícnu.

 

Endoskopické vyšetření

Endoskopie je základní metodou diagnostiky refluxní ezofagitidy, její senzitivita k diagnóze RCHJ je nízká (protože ne všichni pacienti s RCHJ mají ezofagitidu), specificita naopak vysoká (většina pacientů s refluxní ezofagitidou má RCHJ). Endoskopické vyšetření neindikujeme u každého pacienta s refluxními příznaky, indikujeme jej v případě dlouhotrvajících příznaků, při neúčinnosti léčby, u osob s pozitivní rodinnou anamnézou a v případě alarmujících příznaků.

Jednoznačnou známkou ezofagitidy je eroze. Existuje několik klasifikačních schémat ezofagitidy, v ČR jsou doporučeny dvě klasifikace – jednak tradiční klasifikace podle Savary-Millera a jednak Los Angeles klasifikace, která klasifikuje ezofagitidu na čtyři stupně (LA A, B, C a D; Tab. 1). Nálezy ezofagitidy LA B a horší jsou považovány za nepochybnou známku RCHJ.

pH-metrie

pH-metrické vyšetření je nepřesnějším vyšetřením, jak lze stanovit přítomnost refluxu a jeho asociaci s příznaky. Na jeho základě lze určit, zda je přítomný patologický nebo fyziologický reflux a zda je reflux zodpovědný za příznaky. Důležité je i rozlišení kyselého, slabě kyselého či nekyselého refluxu. pH-metrii lze provádět pomocí katétru (zavedeného nosem do jícnu, vyšetření trvá 24 hodin, lze měřit i impedanci) nebo lze endoskopicky zavést pH-metrickou kapsli, měření trvá 48–96 hodin, a je tudíž přesnější (Obr. 2 a 3). Tento způsob pH-metrie (= kapslová pH-metrie) je aktuálně nejvíce doporučovanou metodou tohoto vyšetření podle recentních doporučení. V ČR je tato metoda k dispozici ve FN u sv. Anny v Brně a měla by být k dispozici i ve FN Plzeň. Tuto modifikaci prozatím nehradí zdravotní pojišťovny, avšak vzhledem k tomu, že nové platné standardy² toto vyšetření jednoznačně doporučují, je jistě načase zahájit s plátci zdravotní péče jednání.

pH-metrické vyšetření je indikováno zejména:

pH-metrii paušálně neindikujeme u pacientů s jednoznačnou refluxní ezofagitidou (ani před fundoplikací) či u pacientů s endoskopicky negativní RCHJ s výbornou odpovědí na konzervativní léčbu.

 

Léčba RCHJ

Léčba refluxní choroby je buď konzervativní, endoskopická, chirurgická, nebo lze využít i stále populárnější fyzioterapii.

 

Režimová opatření

Režimová opatření jsou jednoduchá a levná, ne však příliš účinná. Lze doporučit u obézních redukci váhy, nekouřit, nejíst pozdě v noci a zvýšenou polohu hlavy vleže, což pomáhá u pacientů s nočním refluxem. Samozřejmě doporučíme omezit jídla, která vyvolávají refluxní příznaky.

 

Farmakologická (konzervativní) léčba

Nejčastěji se v léčbě RCHJ používají inhibitory protonové pumpy. Jen malá část pacientů je léčena antacidy nebo antagonisty H₂-receptorů, prokinetika se nepoužívají příliš často. Většina léků užívaných u RCHJ neovlivňuje onemocnění kauzálně.

 

Antacida

Jedná se o volně prodejné léky, které neovlivňují sekreci kyseliny, mají pouze neutralizační efekt. Antacida uleví příznakům, ezofagitidu však nevyhojí. Samotný reflux ovlivňují jen minimálně – ne všechny refluxní epizody jsou totiž symptomatické. Tyto léky lze doporučit u pacientů s občasnými příznaky a jako adjuvantní léčbu u symptomatických pacientů při léčbě inhibitory protonové pumpy (IPP). Antacida nejsou vhodná pro dlouhodobou léčbu.

 

Antagonisté H₂-receptorů

K léčbě RCHJ se užívají zřídka, neboť jsou méně účinní oproti IPP. Například vyhojení ezofagitidy je dosaženo jen u 60 % pacientů po 12 týdnech léčby, přičemž vyhojení těžké ezofagitidy je přítomno u asi 30–40 %. Antagonisté H₂-receptorů nejsou v současnosti doporučováni žádnými doporučenými postupy jako léky první linie k léčbě RCHJ. Užíváme je např. u pacientů s intolerancí či alergií na IPP, lze je zvážit u těhotných (vysoká bezpečnost) a lze je přidat k IPP u rezistentních pacientů.

K zabezpečení účinné 24hodinové inhibice sekrece je nezbytné časté dávkování (až 4× denně).

Inhibitory protonové pumpy

IPP jsou v současnosti nejúčinnějšími inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a jsou nejužívanějšími léky u pacientů s RCHJ. IPP se podávají 30 minut před jídlem a standardně postačí jedna dávka denně, v případě potřeby je lze dávkovat 2× denně. IPP se při standardním dávkování jednou denně podávají ráno, protože ranní dávka je s ohledem na 24hodinový efekt účinnější než stejná dávka večerní.

IPP jsou bezpečnými léky, od roku 1981 je dokumentováno více než 14 miliard předepsaných balení, IPP patří též k volně prodejným lékům. Jsou dobře tolerovány a interakce s jinými léky nejsou zásadní. Navzdory některým publikacím jde o léky bezpečné i při dlouhodobém dávkování. U pacientů s RCHJ je potřebné jejich dlouhodobé dávkování a je chybou tyto léky vysazovat v důsledku „hypotetických“ nežádoucích účinků. IPP snižují riziko karcinomu jícnu a chrání jícen před vznikem komplikací.⁵

K některým nežádoucím účinkům lze poznamenat, že např. riziko infekce Cl. difficile je daleko větší při léčbě. Co se týká rizika osteoporózy a fraktury krčku, pak k tomu, aby v důsledku léčby IPP byla zaznamenána jedna fraktura navíc, bylo by potřeba podávat IPP více než 2600 pacientům.

Akutní léčba. Po podání IPP vymizí příznaky (nebo se zásadně zlepší) u více než 80 % léčených, ezofagitida se vyhojí u 80–90 % pacientů po 4–8 týdnech léčby. Účinnost z hlediska příznaků je vyšší u pacientů s ezofagitidou oproti NERD.

Udržovací léčba. U většiny pacientů (80 %) je nezbytná udržovací léčba, většinou podáváme IPP – buď každodenně (1× denně, při nedostatečné účinnosti 2× denně), nebo v režimu „při potížích“ (on demand), kdy v důsledku farmakokinetiky IPP je vhodné podávání krátkodobých léčebných kúr (3–7 dní).

 

Prokinetika

Žádné z dostupných prokinetik nemá samo o sobě takovou účinnost jako IPP. Kombinace IPP + prokinetikum nemá při akutní ani udržovací léčbě větší účinnost než samotný IPP. Nicméně někteří pa­cienti z kombinace IPP + prokinetikum nebo i ze samotného prokinetika mohou profitovat – např. pacienti se současnou gastroparézou, se současnými příznaky časné sytosti nebo někteří pacienti s nedostatečnou účinností IPP. V našich podmínkách je lékem volby itoprid 3× 50 mg nebo 2× 100 mg.

 

Chirurgická léčba RCHJ

Základem chirurgické léčby je laparoskopická fundoplikace, kdy se z proximální části žaludku utvoří manžeta, která se obtočí kolem distální části jícnu. V rukách zkušeného chirurga jde z hle-
diska účinnosti o metodu účinnou a bezpečnou. Fundoplikace se v současnosti provádí téměř výlučně laparoskopicky. Existuje několik typů fundoplikace (cirkulární manžeta, parciální plastika). Volba typu operace závisí na zkušenostech chirurga a na stupni obtíží, eventuálně lze přihlédnout i k výsledku před­operační manometrie, která by měla být vždy před operací provedena k vyloučení poruch motility jícnu.

Chirurgická léčba je v zásadě stejně účinná jako dlouhodobá léčba IPP. Proto lze k operačnímu řešení přistupovat jako k alternativě dlouhodobé léčby. K chirurgickému řešení jsou indikováni často pacienti, kteří dlouhodobou léčbu léky odmítají z jakéhokoliv důvodu. O operačním řešení bychom měli uvažovat i u nemocných, u kterých konzervativní léčba není plně účinná, dále u nemocných s velkými hiátovými kýlami a jednoznačně pak u pacientů s paraezofageální kýlou. Pacienti bez refluxu s asymptomatickou hernií naopak k operaci indikováni nejsou.

Nejlepší výsledek má fundoplikace, je-li k ní indikován pacient s typickými refluxními příznaky (pyróza, regurgitace), u kterého zabírají zcela nebo velmi dobře IPP a u kterého byl patologický reflux objektivizován pH-metricky. Určitá část pacientů musí i po antirefluxní operaci užívat léky (až 50 % po 10 letech).⁶ Před operací bychom pacienta měli upozornit zejména na možnost vzniku pooperační dysfagie, někdy i dlouhodobé.

Je-li fundoplikace indikována správně a je-li provedena zkušeným chirurgem, pak se jedná o elegantní a účinný zákrok bez velkého rizika. Nejhorší situací je nesprávně indikovaná operace.

 

Další alternativy léčby RCHJ

Fyzioterapie

Cvičení „diafragmatického“ dýchání může vést ke zvýšení tonu dolního svěrače jícnu a ke snížení množství patologického refluxu. Indikováni jsou nejčastěji pacienti bez ezofagitidy nebo s mírnou ezofagitidou a bez velké hiátové hernie. Principem léčby je větší zapojení bránice k dýchání, resp. k dýchání je žádoucí více využívat bránici a břišní svaly a méně hrudník.⁷

 

Další endoskopické a laparoskopické metody léčby

V ČR je k dispozici aplikace radiofrekvenční energie do oblasti distálního jícnu (procedura Stretta), která je k dispozici v Plzni a Ústřední vojenské nemocnici. Metodu nehradí pojišťovny. Další alternativu představuje antirefluxní mukosektomie (ARMS), kdy se v oblasti kardie částečně resekuje sliznice, což vede v rozvoji stenózy v oblasti kardie a tím ke snížení refluxu.⁸ Stále se nejedná o metodu standardní, ale přibývá údajů o její účinnosti i bezpečnosti.

Další alternativy nejsou v ČR využívány, nicméně každý lékař by měl své pacienty o těchto metodách informovat, neboť jsou k dispozici v zemích Evropské unie. Jedná se o různé formy endoskopické fundoplikace pomocí endostaplerů, laparoskopickou implantaci magnetického náramku do oblasti dolního svěrače jícnu (LINX device), elektrostimulaci GE junkce anebo (u obézních) provedení žaludečního Roux-en-Y bypassu.

 

Refrakterní RCHJ

Ne u všech pacientů je léčba IPP zcela účinná, 10–40 % pacientů má přetrvávající příznaky při jejich standardní dávce. Refrakterní RCHJ je definována jako perzistence refluxních příznaků při léčbě IPP 2× denně po dobu alespoň 12 týdnů. Z praktického hlediska lze za refrakterního považovat i pacienta, u kterého tato léčba nevede ani k vyhojení ezofagitidy či k vymizení atypických příznaků, jsou-li způsobeny refluxem. Je vhodné aktivně pátrat po nejčastějších příčinách perzistence příznaků, mezi něž patří:

1. nedostatečná compliance pacienta při léčbě,
2. špatné načasování medikace (např. se léky berou na noc namísto před večeří),
3. nerozpoznaná patologická hypersekrece, např. Zollingerův-Ellisonův syndrom,
4. rychlý metabolismus IPP,
5. nejedná se o RCHJ – jde o jícnovou hypersenzitivitu – potíže jsou způsobeny fyziologickým refluxem kyseliny, slabé kyseliny či plynu nebo jde o funkční pyrózu.

V léčbě těchto pacientů lze doporučit důraz na dodržování režimových opatření, výměnu IPP za léky modernější (např. esomeprazol místo omeprazolu), lze i k IPP přidat H₂-blokátory (na noc) nebo antacida (zejména na bázi alginátu). Je vhodné doplnit také vyšetření polymorfismu CYP2C19 k vyloučení rychlé degradace IPP jako příčiny omezené účinnosti a jistě lze vyzkoušet efekt prokinetik. Lze též zkusit přidání prokinetik a v případě pozitivní pH-metrie s impedancí (reflux slabě kyselého či zásaditého obsahu). Podávání ursodeoxycholové kyseliny ve smyslu ovlivnění nekyselého refluxu nemá oporu v klinických studiích a nelze je paušálně doporučit.

U skutečně refrakterních pacientů (zejména pacienti s ezofagitidou) by měla být zvažována antirefluxní operace nebo jiný antirefluxní, např. endoskopický, výkon.

 

Komplikace RCHJ

Mezi komplikace RCHJ se řadí:

1. striktura,
2. krvácení, Barrettův jícen a adenokarcinom jícnu.

RCHJ léčíme hlavně proto, aby k těmto komplikacím nedošlo.

Pacienti s Barrettovým jícnem (BJ) mají riziko vzniku adenokarcinomu asi 0,1–0,2 %/rok, léčba s IPP toto riziko snižuje.⁹ Všechny pacienty s BJ proto dispenzarizujeme v pravidelných intervalech, cílem této dispenzarizace je časná detekce dysplazie (prekanceróza) nebo nádoru jícnu (Obr. 4).

V případě časného záchytu lze tyto stavy léčit endoskopicky, bez nutnosti operace, za pomoci radiofrekvenční ablace nebo endoskopických resekčních technik.

V případě nálezu Barrettova jícnu nebo komplikované ezofagitidy, striktury či refrakterní RCHJ je namístě předat pacienta do péče gastroenterologa, ev. do specializovaného centra.