Radioligandové terapie – základní principy a možnosti využití

Souhrn

Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně (ČLS JEP) ve spolupráci s Asociací inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) pořádá pravidelné semináře pro odbornou veřejnost věnované nejnovějším léčebným principům a teoriím v rámci vzdělávacího projektu Terapie budoucnosti. Webinář konaný 21. ledna byl zaměřen na radioligandové terapie, které předseda ČLS JEP prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA, v úvodním slově označil za velmi zajímavé a perspektivní. Ve stejném duchu se vyjádřil i výkonný ředitel AIFP Mgr. David Kolář: „Nukleární terapie nabývá na velkém významu a v budoucích letech má poměrně velký potenciál pro růst. Je to oblast, ve které budou vznikat analytické studie o tom, jak ji v praxi využít co možná nejvíce, co se jejího potenciálu týče.“O konkrétních studiích a dosavadních zkušenostech s radioligandovými terapiemi hovořily na webináři doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D., primářka Onkologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc, a MUDr. Libuše Quinn, primářka Kliniky nukleární medicíny Fakultní nemocnice Olomouc.

Radioligandová terapie využívá moderní formy radiofarmak, která v sobě kombinují diagnostické a terapeutické účinky. „Princip využití radiofarmak je již známý několik desetiletí, začátky korespondují s vývojem jaderné fyziky ve 30. letech, kdy došlo k popisu umělé radioaktivity. A už v roce 1942 začala léčba Gravesovy nemoci radioaktivním jodem,“ připomněl v úvodní přednášce MUDr. Aleš Kmínek, MBA, MHA, a popsal blíže podstatu radioligandové léčby.

Jak to funguje

Radioligandová léčba je založena na principu teranostiky (TERApie a diaGNOSTIKA), což je přístup, který umožňuje zároveň diagnostikovat a cíleně léčit, v současné době především nádorová onemocnění. Teranostika využívá speciálně navržené molekuly k tomu, aby nejprve našly specifické biomarkery rakovinných buněk, navázaly se na ně, do nádorové buňky vstoupily a nějakým způsobem ji ovlivnily (Obr. 1). V případě onkologických onemocnění a maligních molekul jde o jejich zničení.

Radiofarmaka jsou tvořena radioaktivním izotopem, který je navázán na ligand vedoucí jej k cíli. Fungují tak, že vyhledávají jedinečné biologické markery na povrchu rakovinných buněk – obvykle receptory nebo enzymy. Jakmile se setkají se svým cílem, navážou se na něj a jsou pohlcena buňkou. Radioizotopy připojené k molekulám pak dodávají záření přímo do rakovinných buněk, poškozují DNA uvnitř a zabíjejí je. Na rozdíl od klasické radioterapie nedochází k paralelnímu záření, protože radioligandové molekuly se vychytávají na nádorových buňkách a při jejich zničení dochází k lokálně omezenému záření.

Postup terapie

V první fázi probíhá diagnostika, kdy dochází pomocí farmaceutika k zobrazení nádoru. Kromě lokalizace nádoru tato metoda umožňuje zobrazit i hustotu odpovídajících receptorů. Pokud zobrazení potvrdí, že existuje dostatečná exprese daného biologického cíle, je možné přejít k terapeutické části procesu. Radioterapeutika jsou podávána znovu, tentokrát již obsahují izotopy, které poškozují DNA.

„U karcinomu prostaty je cílovou strukturou PSMA antigen, na jehož extracelulární složku se vážou PSMA ligandy. Pro diagnostiku jsou označené galiem a borem, pro terapii beta zářičem luteciem nebo alfa zářičem aktiniem. Po navázání na extracelulární složku dochází k internalizaci do nitra buňky. Je vyzařováno buď záření gama, které je detekováno pomocí PET/CT přístroje, nebo při terapii záření alfa či beta, které vede k poškození DNA buňky a buněčné smrti,“ uvedla MUDr. Libuše Quinn k teranostice karcinomu prostaty a popsala i konkrétní průběh terapie přípravkem Pluvicto (lute­cium-(¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetan): „Podává se zatím standardně 7400 MBq intravenózně po 6 týdnech až do celkového počtu 6 dávek, pokud dříve nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Během léčby je monitorována bezpečnost – u pacienta kontrolujeme jak laboratorní hodnoty, tak klinický stav kaž­dé 2–3 týdny po každém cyklu. Je monitorován i efekt léčby pomocí hodnot PSA, přičemž první validní hodnota je dva až tři týdny po druhém cyklu. Provádí se scintigrafie 24 hodin po aplikaci, abychom si ověřili, že nedošlo k nějaké paraaplikaci, a zároveň abychom viděli, jaká je akumulace v lézích. Restagingové vyšetření
PSMA-PET/CT se provádí pod dvou až třech cyklech léčby.“

Léčba je pacienty většinou velmi dobře snášena, z nežádoucích účinků se většinou projevuje únava, suchost v ústech, nauzea a snížená chuť k jídlu, v dlouhodobějším horizontu se setkáváme s útlumem kostní dřeně, ale tyto nežádoucí účinky jsou lehkého stupně. Problematickým efektem je fyziologická akumulace PSMA ligandu, nejvíce ve slinných žlázách, což bohužel vede k jejich poškození.

Současnost radioligandové terapie v ČR

V současné době se pro radioligandovou terapii využívají přípravky s luteciem  177. Jedná se např. o přípravek Pluvicto (lutecium-(¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetan) pro léčbu karcinomu prostaty. „S indikací a podáním ¹⁷⁷lutecium PSMA v ČR jsme měli první zkušenosti v září 2021, kdy jsme začali podávat tento preparát v rámci klinických studií ve Fakultní nemocnici Olomouc (FNOL). Od ledna 2024 je tato terapie dostupná pro indikované pacienty v ČR (FNOL a Krajská nemocnice Liberec), nicméně nebyla hrazena z veřejného zdravotního pojištění (ZP). Od listopadu 2024 má úhradu z veřejného ZP pro pacienty, kteří mají metastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty, u kterých selhala jak terapie inhibitory androgenního receptoru, tak chemoterapie na bázi taxanů. A současně další podmínkou této terapie je pozitivní PSMA sken,“ popisuje MUDr. Študentová využití přípravku. „Pacienty vždy k léčbě indikuje multidisciplinární tým, léčbu je možné podávat na pracovištích nukleární medicíny a podávat by ji měl lékař s atestací z nukleární medicíny.“

Další přípravek Lutathera (lutecium-(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid DOTA-TATE) je používán v teranostice gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET), pozitivních na somatostatinový receptor. V ČR je dostupný od roku 2021 ve FNOL, FN Motol, v Nemocnici České Budějovice a MOÚ Brno.

Dosavadní studie i zkušenosti z klinické praxe potvrzují významný posun v léčbě pokročilých nádorových onemocnění a ukazují benefit pro pacienty, u kterých dosud selhávala tradiční léčba. Mnohým pacientům tato terapie umožnila kvalitní život a delší dobu přežití, ať už díky stabilizaci stavu, nebo kompletní remisi. „Studie VISION byla pozitivní, jednoznačně prokázala benefit podání
¹⁷⁷Lu-PSMA. V mediánech je to 15,3 měsíce vs. 11,3 měsíce oproti klasické léčbě. Takto ten rozdíl číselně nevypadá veliký, ale uvědomme si, že jsou zde zahrnuti pacienti, kteří z té terapie profitují významně a ta léčba jim funguje řadu měsíců, i více než rok. A jsou tu pacienti, kteří bohužel z té léčby neprofitují vůbec,“ uvádí ke studii konané ve FNOL doc. Študentová a dodává: „Bohužel se to onemocnění v čase vyvíjí a efekt léčby v tak pozdní fázi onemocnění se nedá očekávat veliký. Bylo by žádoucí, aby se indikace posouvala do časnějších stadií onemocnění a došlo k registraci lutecia v časnější fázi pro pacienty, u kterých selhala pouze hormonální léčba.“

Výzvy a perspektivy do budoucna

Radioligandové terapie jsou velkým příslibem v moderní léčbě a na webináři byly zmíněny i možnosti dalšího vývoje. V současné době se intenzivně pracuje na možnosti dostat tuto léčbu do časnějších stadií onemocnění. „Probíhají desítky studií ve všech možných stadiích onemocnění. Uvidíme, jaké budou výsledky, ale zatím se zdá, že čím časnější stadium, tím větší efektivitu ta terapie má,“ uvádí MUDr. Libuše Quinn a zmiňuje studie i v dalších aspektech radioligandové terapie karcinomu prostaty: „Míchají se druhy záření (používá se jak záření beta i alfa, tak rovněž tandemová terapie alfa beta dohromady). Zkoumá se i množství aplikované aktivity – jestli nelze používat nižší aktivitu pacientům u dalších cyklů. Zkoumá se i režim podání – jestli je lepší dodržovat 6 týdnů, nebo podávat intenzivněji, nebo naopak s delším odstupem.“

Další studie se zaměřují na kombinační léčbu, kombinuje se radioligandová terapie se systémovou terapií, chemoterapií, a především s imunoterapií. Očekávat lze využití i jiných izotopů a jiných druhů záření (alfa záření s vyšší energií a nižším dosahem, zkouší se kombinace ¹⁷⁷Lu-oxo­dotreotid s kapecitabinem a temozolomidem, zkouší se použití aktinia místo lutecia).

Uvažuje se o využití radioligandové terapie u jiných typů nádorů, např. u symptomatických a neoperabilních meningeomů, probíhají studie u malobuněčného karcinomu plic nebo u invazivního duktálního karcinomu prsu. Zde jsou ale studie úplně na začátku. Terapie by se mohla uplatnit i u nenádorových onemocnění, např. u Parkinsonovy nebo Alzheimerovy nemoci. Zde jsou výzkumy v první fázi, zachycují se patologické struktury a úkolem bude nalezení vhodného ligandu, který se na tyto patologické struktury navazuje.

Dalším výzkumem bude potřeba řešit i další otázky, jak např. dostupnost radioaktivních izotopů, bezpečnost a skladování odpadu, radiační ochranu, bude nutné sledovat pozdní vedlejší účinky. Významná je také finanční otázka, cena jedné dávky radiofarmak se v současnosti pohybuje kolem 500 000 Kč a při podání 4–6 dávek je cena terapie hodně vysoká. Nutné bude také zaměřit se na vzdělávání dalších odborníků.