Biologická terapie idiopatických střevních zánětů cílená na interleukin 23

Souhrn

Idlopatlcké střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) jsou imunitně zprostředkované a geneticky podmíněné choroby, které vznikají na podkladě alterované imunitní odpovědi na různé antigenní stimuly. Je pochopitelné, že řada genů (v současné době je jich asi 250) se podílí nejen při vzniku nemoci a modifikaci fenotypu choroby, ale mají také vliv na terapeutickou odpověď.

Nová biologická léčba, jež je cílená na potlačení aktivity zánětlivé osy interleukin 23 (IL-23) – Th17 lymfocyty – IL-22, zahrnuje v současné době monoklonální protilátky (risankizumab, mirikizumab a guselkumab), které jsou namířené na p19 podjednotku interleukinu 23. Důležitý význam této zánětlivé kaskády v patogenezi IBD dokumentuje recentní poznatek, že polymorfismus genu pro receptor IL-23 (IL-23R^R-381-Q) snižuje pravděpodobnost vzniku IBD. Asi 10 % euroasijské populace je tímto genovým polymorfismem chráněno před vznikem Crohnovy nemoci. Zmíněný polymorfismus IL-23R (rs11209026) se ve vyšší frekvenci objevuje především u obyvatel v jižní a jihovýchodní Evropě a Přední Asii. K této změně došlo pravděpodobně vlivem evolučního selektivního tlaku v období neolitu asi 10 000 až 2000 let před naším letopočtem.¹ Bohužel většina euroasijské populace tento vhodný a před IBD chránící genetický potenciál nemá a počítá se, že ve vyvinutých zemích bude prevalence IBD stále stoupat a kolem roku 2030 bude zahrnovat zhruba 1 % celé západní populace.

Interleukin 12 a interleukin 23

Před třiceti lety byl objeven cytokin interleukin 12 (IL-12), který v experimentu in vitro vytvářely lymfoblastoidní buňky. Interleukin 12 způsoboval, že po přidání k izolovaným NK a T buňkám došlo k produkci velkého množství interferonu gama (IF-γ.) Cytokin IL-12 je především imunoregulační bílkovina, která je schopna převádět naivní T-lymfocyty do prozánětlivé subpopulace Th1 lymfocytů, jež tvoří prozánětlivé cytokiny, jako jsou tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a interferon gama. IL-12 je fyziologickou komponentou komplexní obrany proti infekci a je vytvářen antigen prezentujícími buňkami, jako jsou dendritické buňky a makrofágy, avšak jeho tvorba je také ovlivňována jinými faktory, jako je IF-γ, a CD40 ligandem na T buňkách. IL-12 se skládá ze dvou proteinových podjednotek, určených jako p35 a p40. Biologický účinek IL-12 je zprostředkován vazbou na příslušný receptor IL-12R, který je složen ze dvou komponent, a sice IL-12Rb1, jenž se váže na podjednotku p40 a IL12Rb2, na kterou se připojuje podjednotka p35. Receptor pro IL-12 (IL-12R) je exprimován nejenom na povrchu lymfoidních buněk, ale také na dendritických buňkách a na makrofázích.

Interleukin 23 (IL-23) je součástí rodiny interleukinů 12 a patří rovněž mezi regulační cytokiny. Samotný IL- 23 se skládá ze dvou proteinových podjednotek, které jsou spojeny disulfidickou vazbou a jsou označovány jako p40 a p19. Ovlivnění podjednotky p40, která je společná s regulačním cytokinem IL-12, je již řadu let využíváno v terapii některých imunitně zprostředkovaných chorob, jako je psoriáza, psoriatická artritida, ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, léčbou kompletně humánní IgG₁ monoklonální protilátky – ustekinumabu. Výzkumy z posledních let potvrdily, že IL-23 má důležité postavení při vzniku a vývoji zánětlivé reakce také u idiopatických střevních zánětů (IBD). Jedná se o cytokin, který je produkován makrofágy, dendritickými buňkami a neutrofilními leukocyty po stimulaci mikrobiálními antigeny nabízenými skrze receptor TLR-4 (toll-like receptor-4). Jeho regulační úloha spočívá v ovlivnění paměťových CD4 pozitivních lymfocytů, které směřuje do Th17 klonu, jenž pak vytváří efektorové, prozánětlivé cytokiny, jako je IL-22 a IL-17. Na rozdíl od IL-12 neovlivňuje naivní T-lymfocyty, protože nemají schopnost exprimovat na svém povrchu příslušný receptor (IL- 23R). Cytokin IL-17A má duální efekt, neboť řídí zánětlivou reakci ve sliznici s cílem eliminovat antigenní inzult, avšak zároveň stimuluje intraepiteliální lymfocyty ke tvorbě proteinů k posílení mezibuněčných spojení (tight junction) a tím snižuje prostupnost epiteliální střevní ba­riéry. Právě tento duální efekt se ukázal být nejpravděpodobnějším vysvětlením toho, proč terapie zaměřené na IL-17A (secuki­numab) nebo na receptor IL -17RA (brodalimumab) u nemocných s Crohnovou chorobou totálně selhaly.² Zablokováním protektivního efektu IL- 17 na střevní slizniční bariéru při terapii secukinumabem nebo brodalimumabem došlo ke zhoršení střevního zánětu, pravděpodobně kvůli zvýšené prostupnosti pro bakteriální antigeny přicházející z intraluminálního prostředí.

Biologický účinek IL-23 a jeho postavení v patogenezi IBD

Biologický účinek IL-23 je zprostředkován vazbou na receptor IL-23R exprimovaný na membránovém povrchu imunokompetentních buněk. IL-23R má dvě podjednotky: IL-12b1, jež váže protein p40, a IL-23Rα, která váže proteinovou podjednotku p19. Vazba IL-23 na receptor IL-23R vede k jeho konformační změně, jež spouští fosforylaci inaktivních JAK-2 (Janusova kináza 2) a TYK-2 (tyrosinkináza 2) v cytosolu příslušné imunokompetentní buňky s následnou aktivizací komplexu STAT-3. Aktivní (fosforylovaný komplex STAT 3) poté migruje do jádra buňky a řídí transkripci „IL-17 related“ genů, v Th17 CD4+ lymfocytech a také CD8+ a NK lymfocytech. Výsledkem je zvýšená tvorba prozánětlivých cytokinů IL-17A, IL-17F, IL-22.^2,3 Za fyziologických okolností je IL-23 tvořen dendritickými buňkami a makrofágy ve sliznici terminálního ilea, hlavním zdrojem IL-23 u pacientů s terminální ileitidou jsou především makrofágy CD14+. Z výsledků experimentálních studií je také patrný pleomorfní vliv IL-23, který je spatřován ve zvýšení střevní slizniční bariéry, která snižuje prostupnost pro antigeny, ale také současně ve stimulaci lokální střevní slizniční zánětlivé reakce. V případě infekčního zánětu nebo vzniku IBD je koncentrace mRNA IL-23 ve sliznici tenkého střeva mnohonásobně zvýšena. Studie GWAS (genome-wide association studies) spočívající v sekvenování lidského genomu ukázaly, že existuje řada genových polymorfismů, které se vyskytují v zánětlivé kaskádě řízené IL- 23. Zjištěné polymorfismy genů kódujících tvorbu prozánětlivých bílkovin po stimulaci IL-23R (IL-23R, STAT3, TYK2, JAK2) snižují fyziologickou funkci těchto komponent a nepřímo snižují možnost vzniku IBD. Na rozdíl od ­TNF-α, který je efektorovým cytokinem v systémovém zánětu a ovlivňuje různé orgány a systémy, je IL-23 řídícím cytokinem, jenž má menší systémový efekt a jeho účinnost je cílena především na střevní sliznici a kůži. V experimentech na zvířecích modelech bylo zjištěno, že IL-10 knockoutované myši, které nejsou schopny exprimovat IL-23p19, jsou rezistentní na vyvolání experimentální kolitidy. Myši, které neexprimují IL-12p35 (podjednotka specifická pouze pro IL- 12), dokonce vyvinou spontánní kolitidu. Z těchto výsledků je patrné, že IL- 23 má rozhodující vliv na vznik střevního zánětu, a to mnohem větší, než je tomu v případě IL-12. Další experimentální důkazy o důležitosti IL-23 v patogenezi IBD pocházejí z výsledků experimentů na geneticky upravených myších. Tyto práce ukázaly, že přenos IL23-/- CD4+ deficitních lymfocytů myším, které neměly žádné B- a ani T-lymfocyty (RAG1^-/^-), vedl pouze k minimálním zánětlivým změnám na tlustém střevě. Když těmto geneticky upraveným myším byly přeneseny nezměněné
(wild type) lymfocyty schopné tvořit IL- 23 +/+, vznikla u nich těžká kolitida. In vitro studie rovněž ukázaly, že IL-23 je zásadním faktorem v patogenezi zánětu u pacientů s IBD, u kterých již selhala předcházející terapie anti-TNF léky. Dominující imunokompetentní buňky ve sliznici u těchto nemocných s perzistujícím zánětem při terapii anti -TNF vykazují zvýšenou expresi TN F-α-R2 a IL-23R. Tato kombinace je odpovědná za vznik rezistence k vyvolání apoptózy infliximabem, který se váže na TNF-α-R2. Tento mechanismus vysvětluje relativně časté sekundární selhání léčby infliximabem tím, že po určité době trvání léčby infliximabem došlo k selektování rezistentních klonů buněk, které jsou právě kvůli zvýšené expresi IL- 23R rezistentní na infliximab.^2,3,4 Nedávno byly do klinické praxe uvedeny nové monoklonální protilátky, jež jsou cíleně zaměřeny na podjednotku p19 a blokují biologickou aktivitu pouze IL-23 a na IL-12 nemají větší vliv. Jedná se o tři monoklonální protilátky – risankizumab, mirikizumab a guselkumab.

Klinická farmakologie
anti-IL-23 protilátek

Selektivní vazba anti-IL-23 monoklonálních protilátek na podjednotku IL- 23p19 znemožňuje vazbu na receptorovou část IL-23Rα a nemá vliv na druhou podjednotku p40, a proto nemůže ovlivnit funkční aktivitu IL-12, se kterým má IL-23 společnou podjednotku p40. Vazbou na IL-23p19 je zablokován „downstream“ přenos na následné procesy, jakými jsou transdukce a transkripce prozánětlivých genů a tvorba prozánětlivých cytokinů. Bylo zjištěno, že při léčbě risankizumabem dochází ke snížení exprese prozánětlivých genů ve sliznici ilea a tlustého střeva a léčba mirikizumabem vedla ke snížení plazmatické koncentrace prozánětlivých cytokinů IL-12 a IL-22. V současné době se zvažuje, zda efektorové cytokiny z Th17 klonu T-lymfocytů by mohly v klinické praxi sloužit jako biomarkery terapeutického efektu těchto léčiv ovlivňujících IL-23. Praktický význam sledování plazmatických hladin koncentrací (TDM – therapeutic drugs monitoring) je u anti-IL-23 monoklonálních protilátek spíše rozporuplný. V případě mirikizumabu není žádný jednoznačný vztah mezi farmakodynamickým efektem a koncentrací léčiva v plazmě.⁴

U risankizumabu ve studii fáze II byla potvrzena závislost mezi hladinou léčiva v séru a klinickou a také endoskopickou odpovědí. Recentně publikované zkušenosti z reálné klinické praxe z Francie potvrdily, že v případě risankizumabu je přímý vztah mezi hladinou léčiva a efektivitou terapie. Významně vyšší podíl nemocných s Crohnovou nemocí dosáhl remise v týdnu  52; nemocní, kteří měli nejvyšší koncentrace léčiva v plazmě v týdnu 12, naopak nemocní s nejnižším kvartilem koncentrací risankizumabu neodpovídali na terapii nebo léčbu museli přerušit.⁵ Efektivita terapie anti-IL-23p19 protilátek je ovlivněna schopností vazby monoklonální protilátky anti-IL-23 na receptor IL-23R. V preklinických studiích se ukázalo, že vazba risankizumabu a guselkumabu je asi pětinásobně vyšší, než je tomu u ustekinumabu nebo tildrakizumabu. V případě guselkumabu byl zjištěn ještě jeden unikátní farmakodynamický efekt, a tím je vazba protilátky nejen na p19 podjednotku IL-23, ale také na CD64+ receptor (FcgRI) myeloidních buněk, které mají schopnost vytvářet IL- 23. Tento duální proti­zánětlivý efekt (anti-IL-23p19/anti­­CD64+) u guselkumabu by mohl být významným zlepšením a prodloužením efektivity protizánětlivé terapie u pacientů s IBD. Vazba guselkumabu na CD64+ receptor je zajištěna Fc částí imunoglobulinu, která na rozdíl od
risankizumabu nebo mirikizumabu je tzv. „wild-type“.²

Nové monoklonální protilátky anti-IL-23p19 v terapii IBD

Mirikizumab

Jedná se o monoklonální, humanizovanou protilátku IgG₄, která se selektivně váže na podjednotku p19 IL-23 a tím znemožňuje interakci s receptorem IL-23 exprimovaným na povrchu imunokompetentních buněk.⁴ V říjnu 2023 byl mirikizumab povolen v EU k léčbě středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy pro klinickou praxi. Doporučené dávkování je 300 mg i. v. v týdnu 0, 4 a 8, a není-li dosažen dostatečný efekt v týdnu 12, může být provedena prodloužená indukce s podáváním 300 mg i. v. v týdnu 12, 16 a 20. Udržovací terapie spočívá v subkutánním podávání 1× za 4 týdny v dávce 200 mg. Lék byl povolen k po­užívání v klinické praxi na základě pozitivních výsledků registrační studie fáze III LUCENT-1 a LUCENT-2. V indukční fázi LUCENT-1 dosáhlo remise (Mayo skóre ≤ 2) 24,2 % nemocných léčených mirikizumabem, ve skupině léčené placebem 13,3 % pacientů, což byl statisticky signifikantní rozdíl (Δ 11,1, p < 0,001). Důležité je zmínit, že tři hlavní sekundární cíle indukční fáze léčby byly rovněž splněny. Jednalo se o podíl nemocných dosahujících klinické odpovědi definované snížením pMayo ≥ 3 a současně snížení o více než 30 % vstupního celkového Mayo skóre. V léčené skupině to bylo 63,5 % nemocných a v kontrolní placebové skupině 42,2 %. Endoskopické remise (byla definovaná podle endoskopického subskóre Mayo 0 nebo 1) dosáhlo v léčené skupině 36,3 % pacientů a v kontrolní 21,1 % a histologicko-endoskopického zhojení bylo dosaženo u 27,1 % v léčené skupině proti 13,9 % v kontrolní skupině. Významné pro klinickou praxi bylo zjištění signifikantního snížení počtu tenesmů a střevních urgencí od druhého, resp. čtvrtého týdne po podání mirikizumabu. U 272 nemocných, u kterých nedošlo k odpovědi na indukční fázi léčby v týdnu 12, bylo pokračováno v prodloužení indukce o dalších dvanáct týdnů v dávce 300 mg i. v. 1× měsíčně. Celkem u 144 nemocných z nich bylo dosaženo odpovědi na prodlouženou indukci (24 týdnů) a tito nemocní pak byli zařazení do udržovací fáze. Polovina nemocných (46,3 %), u kterých selhala předcházející terapie biologickou léčbou nebo inhibitorem JAK, tak odpověděla na prodlouženou indukci na dobu 24 týdnů.⁶ Mirikizumab je od listopadu 2023 povolen v ČR k léčbě ulcerózní kolitidy ve druhé linii léčby po selhání terapie minimálně jedním anti-TNF léčivem.

U Crohnovy nemoci proběhla studie fáze II SERENITY, která jak v indukční, tak v udržovací terapii potvrdila vyšší účinnost mirikizumabu podávaného v dávce 200 mg/600 mg/1000 mg i. v. v týdnech 0, 4 a 8 v porovnání s placebem. Nemocní, kteří měli endoskopickou odpověď charakterizovanou snížením indexu SES-CD nejméně o jeden bod, byli v týdnu 12 rerandomizováni do udržovací terapie. Endoskopická odpověď byla udržena u 58 % nemocných v týdnu  52, ať byli léčeni mirikizumabem v intravenózním, nebo subkutánním podávání 300 mg po 4 týdnech.⁷

Risankizumab

Risankizumab je monoklonální, humanizovaná protilátka IgG₁ namířená na podjednotku IL-23p19. Dávkování léčiva je 600 mg i. v. v týdnu 0, 4 a 8 a pak se přechází na udržovací léčbu v dávce 360 mg s. c. každé dva měsíce.⁴ Risankizumab byl v EU povolen k léčbě středně těžké až těžké Crohnovy nemoci (CN) již v roce 2022 a k léčbě středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy (UC) v roce 2024. Od ledna 2025 je lék dostupný také v ČR pro léčbu pacientů s těžkou aktivní Crohnovou chorobou, kteří přes plnou a adekvátní léčbu antagonistou tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-alfa) na tuto léčbu neodpovídají nebo kteří ji netolerují. Registrační studie fáze III měly indukční část MOTIVATE a ADVANCE, do nichž bylo randomizováno celkem 850, resp. 569 pacientů. Rozdíl ve složení pacientů byl v tom, že v indukční kohortě ADVANCE byli nemocní biologicky naivní (42 %) a také pacienti, kteří byli již biologické terapii exponováni a u nichž tato léčba selhala (58 %). Ve druhé indukční kohortě (MOTIVATE) byli pouze pacienti, kteří byli v minulosti exponováni minimálně v jedné linii biologické terapii, z nichž u 53 % selhala minimálně dvě a více biologických léčiv. Komplexní primární endpoint v týdnu 12 zahrnoval klinickou remisi a endoskopické zlepšení. Kombinovaný terapeutický cíl byl dosažen u signifikantně vyššího počtu nemocných léčených indukční dávkou 600 mg nebo 1200 mg v porovnání s placebem. Udržovací studie FORTIFY navazovala rerandomizací v týdnu 12 a trvala dalších 52 týdnů. Tato studie zahrnovala celkem 462 nemocných, z nichž 73 % mělo v anamnéze selhání na předcházející biologickou terapii. Ukázalo se, že udržovací léčba 360 mg s. c. každé 2 měsíce měla v týdnu  52 významně vyšší podíl nemocných v klinické remisi v porovnání s dávkou 180 mg s. c. anebo placebem.⁸ První výsledky z reálné klinické praxe z Francie ukázaly, že existuje přímý vztah mezi koncentrací risankizumabu v séru a dosažením klinické remise. Hraniční hodnotou je koncentrace risankizumabu 11,5 mg/ml v udržovací terapii po ukončení indukční léčby, která je spojena s významně vyšším podílem nemocných dosahujících klinické a biochemické remise onemocnění. Tato analýza také ukázala, že není žádný vztah mezi hodnotou IL-22 na začátku terapie a výsledkem léčby risankizumabem.⁵ Druhým pozoruhodným zjištěním z této práce je, že v případě ztráty efektu udržovací terapie risankizumabem 360 mg. s. c. à 2 měsíce lze intenzifikací léčby, tj. zkrácením intervalu udržovací terapie na jeden měsíc, u poloviny nemocných dosáhnout návratu původní účinnosti.

Ve studii INSPIRE byl monitorován vliv risankizumabu u nemocných se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou, nemocní dostávali dávku 1200 mg i. v. v týdnu 0, 4 a 8. Primárním cílem studie bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhnou klinické remise v týdnu 12. V aktivním ramenu to bylo 20,3 % nemocných proti placebu 6,2 %, diference oproti placebu byla 14 %. Všechny sekundární cíle byly dosaženy, zahrnovaly histologickou –endoskopickou remisi a zlepšení (klinickou remisi, endoskopickou remisi).⁹ Studie COMMAND byla udržovací fází pro ty nemocné, kteří odpověděli na indukční fázi léčby a kteří byli rerandomizováni k terapii risankizumabem v dávce 180 mg s. c. každé 2 měsíce nebo 360 mg s. c. à 2 měsíce, nebo placebem. V týdnu 52 statisticky signifikantně vyšší podíl nemocných na terapii risankizumabem 180 mg s. c. nebo 360 mg s. c. dosáhl klinické remise v porovnání s placebem (40 %, resp. 38 % vs. 25 %), rovněž bylo dosaženo vyššího procenta histologicko-endoskopického zlepšení v aktivních ramenech v porovnání s placebem (43 %, resp. 42 % vs. 23 %).¹⁰

Guselkumab

Guselkumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG₁, která má duální mechanismus účinku vazbou na p19 podjednotku IL-23 a současně svým Fc fragmentem se váže na CD64+ receptor myeloidních buněk, které jsou schopné také vytvářet interleukin-23.^2,4 Lék zatím nebyl povolen regulačními orgány pro terapii Crohnovy nemoci ani ulcerózní kolitidy, nicméně se očekává, že toto se stane v první polovině roku 2025. U Crohnovy nemoci proběhla studie fáze  II označená jako GALAXI-1. Primárním cílem studie byla změna v hodnotě CDAI v týdnu 12 v porovnání s hodnotou CDAI při vstupu do studie. Pacienti byli randomizováni do pěti větví s dávkami guselkumabu 200 mg, 600 mg a 1000 mg i. v., nebo dostávali ustekinumab v dávce 6 mg/kg v týdnu 0 i. v. a 90 mg s. c. v týdnu 8, a do větve s placebem. V týdnu 12, po podání tří infuzí v týdnu 0, 4 a 8, bylo ve všech ramenech léčených guselkumabem a také v rameni s ustekinumabem zjištěno významně vyšší snížení hodnoty CDAI v porovnání s pacienty exponovanými placebu. Endoskopická remise byla významně vyšší pouze v rameni, ve kterém pacienti dostávali dávku guselkumabu 1200 mg i. v., a rovněž tak v rameni, ve kterém probandi dostávali ustekinumab, v porovnání s placebem.¹¹ Udržovací fáze pro­bíhala v podobě tzv. treat-through design, tj. bez rerandomizace po ukončení indukční fáze léčby, a všichni nemocní pokračovali v další terapii, a to podle odpovědi v týdnu 12 a po podané indukční léčbě. Pacienti tak dostávali placebo nebo ustekinumab 90 mg s. c. à  8 týdnů nebo guselkumab 100 mg s. c. à 4 týdny nebo guselkumab 200 mg s. c. à 8 týdnů. Klinická remise hodnocená podle CDAI v týdnu 48 se u pacientů exponovaných guselkumabu 100 mg s. c. à 4 týdny nebo 200 mg s. c. à 4 týdny pohybovala od 57 % do 73 %.¹² Předběžné výsledky velkého projektu fáze III klinického hodnocení GALAXI-2 a GALAXI-3 byly prezentovány v květnu 2024 v průběhu kongresu Digestive Disease Week ve Washingtonu. Obě studie zahrnuly 508, resp. 513 nemocných se střední a vysoce aktivní Crohnovou chorobou, z nichž 60 % bylo v minulosti exponováno biologické léčbě. Komplexním end­pointem byla klinická odpověď v týdnu 12 a současně klinická remise v týdnu 48 a druhým komplexním cílem byla klinická odpověď v týdnu 12 a endo­skopická odpověď v týdnu 48. Výsledky byly pozitivní, kombinovaný primární endpoint (klinická odpověď v týdnu 12 a klinická remise v týdnu 48) byl v aktivních ramenech s guselkumabem 100 mg s. c. každých 8 týdnů nebo s guselkumabem 200 mg s. c. à 4 týdny 46,8– 54,8 %, rozdíl oproti placebu byl 35 %, resp. 42,8 %; druhý primární endpoint (klinická odpověď v týdnu 12 a endoskopická odpověď v týdnu 48) byl dosažen u 33,6–39,2 % nemocných a rozdíl oproti placebu byl 27,9–33,7 %. Nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály a výskyt závažných nežádoucích účinků byl stejný jako v placebové skupině. Srovnání efektivity guselkumabu a ustekinumabu s ohledem na dosažení endoskopické odpovědi a remise v týdnu 48 potvrdilo, že guselkumab byl ve všech dávkovacích schématech statisticky signifikantně účinnější.¹³

Studie QUASAR posuzovala efektivitu guselkumabu v indukční fázi léčby v dávkách 400 mg i. v. nebo 200 mg i. v. v týdnu 0, 4 a 8 v porovnání s placebem u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou. Výsledky indukční fáze potvrdily statisticky významně vyšší efektivitu guselkumabu v dosažení klinické odpovědi v týdnu 12 (60,7 %, resp. 61,4 % vs. 27,6 %) v porovnání s placebem. Polovina pacientů, kteří nedosáhli léčebné odpovědi v týdnu 12, profitovala z další aplikace guselkumabu v týdnech 12, 16 a 20.¹⁴ V roce 2024 v průběhu DDW byly prezentovány předběžné výsledky udržovací fáze studie QUASAR, která potvrdila efektivitu udržovacích dávek guselkumabu 100 mg s. c. à 8 týdnů a 200 mg s. c. à 4 týdny. Po rerandomizaci v týdnu 12 u těch pacientů, kteří odpověděli na indukční fázi léčby, bylo v týdnu 48 celkem 45,2–50 % nemocných na aktivní terapii guselkumabem v klinické remisi v porovnání s placebem 18,9 %. Šedesát procent nemocných, kteří dosáhli klinické remise, dosáhlo také normalizace endoskopickéno nálezu (eMayo = 0).¹⁵

Srovnání účinnosti selektivních inhibitorů IL-23p19 
s ustekinumabem

Před několika lety byly publikovány výsledky srovnání efektivity risankizumabu s ustekinumabem u pacientů s těžkou formou plakové psoriázy a ukázaly jednoznačně, že ve 12. týdnu byly dosaženy významně lepší výsledky (PASI ≥ 90 %) s risankizumabem (77 %) v porovnání s ustekinumabem (40 %).¹⁶ Studie VOYAGE I a II, srovnávající účinnost guselkumabu s adalimumabem, demonstrovaly, že terapie zaměřená na IL- 23p19 má lepší výsledky než podávání anti-TNF terapie u plakové psoriázy v týdnech 24 a 48.¹⁷ Studie SEQUENCE hodnotila účinnost risankizumabu a ustekinumabu u pacientů s Crohnovou nemocí, u kterých selhalo minimálně jedno anti-TNF léčivo. Studie ukázala, že v týdnu 24 numericky vyšší počet pacientů (58,6 % vs. 39,5 %) dosáhl klinické remise na terapii risankizumabem a statisticky signifikantně vyšší podíl nemocných měl zjištěn endoskopické zhojení v týdnu 48 (31,8 % vs. 16,2 %). Ve všech sekundárních cílech studie – klinická remise v týdnu 48, endoskopická odpověď v týdnu 48, endoskopická odpověď v týdnu 24, endoskopická remise bez kortikoidů v týdnu 48 a klinická remise bez kortikoidů v týdnu 48 – byla terapie ri­sankizumabem statisticky signifikantně lepší v porovnání s ustekinumabem. Rovněž podíl nemocných, kteří museli předčasně ukončit terapii, se významně odlišoval – v rameni s risankizumabem to bylo z důvodů neúčinnosti nebo vedlejších účinků 9,8 %, v rameni s ustekinumabem to bylo 27,2 % exponovaných osob.¹⁸

Ve studii GALAXI-1 s guselkumabem u nemocných s CN se porovnávala efektivita guselkumabu s ustekinumabem, klinická remise a endoskopická odpověď zde byla signifikantně vyšší u nemocných exponovaných terapii guselkumabem či ustekinumabem.¹²

Kombinované užití anti-TNF léčiv golimumabu (anti-TNF-α) a anti-IL-23p19 monoklonální protilátky guselkumabu bylo testováno ve studii VEGA. Jednalo se o pacienty s ulcerózní kolitidou, kteří nebyli exponováni předcházející biologické terapii anti-TNF nebo anti- IL12/23, pouze 10 % nemocných v minulosti užívalo vedolizumab a/nebo tofacitinib. Ve studii, která měla charakter „proof-of-concept“, se ukázalo, že kombinovaná terapie guselkumabem a golimumabem po dobu 12 týdnů vedla k významnému klinickému zlepšení v týdnu 12 u 83 % nemocných v porovnání se 65 % lečených golimumabem a 75 % pacientů, kteří dostávali guselkumab jako monoterapii. Klinické remise nemoci bylo dosaženo v týdnu 38 u 44 % nemocných na kombinované terapii, u 22 % pacientů na terapii golimumabem a 31 % nemocných na terapii guselkumabem.¹⁹

Budoucnost léčby

V roce 2024 byla publikována zajímavá experimentální práce, která ukázala, že nanoprotilátky, které jsou navázány na Fc  fragment lidského IgG₁ imunoglobulinu a které jsou schopny vázat a inaktivovat dvě odlišné struktury, sice trans­membránově vázaný TNF-α a současně také p19 IL-23, mají vysokou účinnost v léčbě experimentální kolitidy u myší. Tato léčba měla vyšší efektivitu než terapie kombinovaná se dvěma protilátkami současně nebo jako sekvenční biologická terapie podávaná postupně. Taková léčba by mohla teoreticky minimalizovat neefektivitu a předčasnou ztrátu odpovědi a sekundární selhání také u nemocných s IBD.²⁰ Druhou terapeutickou možnost a naději do budoucnosti představuje terapie pomocí modifikovaných T regulačních lymfocytů (Treg), které jsou namířeny na IL-23 receptor. Jedná se o specifické subpopulace lymfocytů CD4+CD 25+CD127^low CD45RA+, které preferenčně osídlují střevní sliznici u pacientů s Crohnovou nemocí. Antigen specifické Treg lymfocyty (IL-23R) byly daleko efektivnější v navození imunitní tolerance v porovnání s Treg lymfocyty s polyklonálním regulačním efektem. In vitro studie na slizničních vzorcích odebraných od nemocných s aktivní Crohnovou chorobou prokázaly výbornou účinnost těchto CAR-Treg lymfocytů na potlačení tvorby prozánětlivých cytokinů.²¹