Aktuální trendy v léčbě dyslipidemií

Souhrn

Dyslipidemie, resp. hypercholesterolemie, je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerotických vaskulárních onemocnění (ASKVO). Odborná doporučení pro léčbu dyslipidemií vzniklá v roce 2019 ve spolupráci Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) přinášejí informace, jak stratifikovat a snížit kardiovaskulární (KV) riziko našich pacientů na základě medicíny založené na důkazech a podle toho vést jejich léčbu. Základem hypolipidemické léčby kromě režimových opatření zůstávají statiny. Ezetimib je v hypolipidemické léčbě dobře ukotven, zatímco indikace fibrátů je více omezena na specifické situace. Standardem hypolipidemické léčby u vybraných pacientů jsou inhibitory PCSK9 – evolokumab a alirokumab. Ještě novějšími hypolipidemiky jsou inklisiran a kyselina bempedoová.

Dyslipidemie, resp. hypercholesterolemie, je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASKVO). Na poli metabolismu lipidů probíhá neustále nový výzkum. Farmakoterapie, která byla nedávno novinkou, se stává standardem hypolipidemické léčby a přicházejí nové léky. Již v názvu nejnovějších odborných doporučení zaznívá nutnost léčby hyper­cholesterolemie jako cesta ke snížení kardiovaskulárního (KV) rizika. Tato odborná doporučení byla přijata i odborníky České společnosti pro atero­sklerózu jako standard péče v České republice.

Cílové hladiny lipidogramu, resp. LDL-cholesterolu, se stále snižují. Mohlo by se zdát, že až k extrémně nízkým hladinám. Důvod je racionální, a to údaje získané na základě medicíny založené na důkazech, které je třeba implementovat do klinické praxe, abychom dokázali zvrátit nepříznivou KV prognózu našich pacientů.

 

Diagnóza dyslipidemie

Stanovení lipidogramu pacienta patří k dobré klinické praxi. Vyšetřeni musí být pacienti nad 40 let věku v rámci svých preventivních periodických prohlídek. Imperativní je dřívější vyšetření lipidogramu pacientů s předpokladem dědičné poruchy lipidového hospodářství, včetně dětí při jejich periodické prohlídce u pediatra ve věku 5 a 13 let, a u pacientů s (předpokládaným) vysokým a velmi vysokým KV rizikem (u hypertoniků, diabetiků, nefropatů, pacientů s ASKVO…). Lipidogram má být také vyšetřen u všech pacientů, kteří nás o jeho vyšetření požádají. Kromě pacientů s manifestní KV příhodou, velmi vysokým KV rizikem nebo klinickými známkami dyslipidemie, kde zahajujeme farmakoterapii ihned, je třeba stanovení lipidogramu před zahájením farmakoterapie zopakovat. Je nutné vyloučit sekundární příčiny dyslipidemie, zejména hypotyreózu, diabetes a další endo­krinopatie, onemocnění ledvin a abúzus alkoholu, a odebrat pečlivě lékovou anamnézu k vyloučení negativního vlivu farmakoterapie na lipidogram. V našich krajích je úzus odebírat krev k vyšetření lipidogramu nalačno po minimálně 12 hodinách lačnění, kdy je povoleno pít nesladké nápoje (voda, čaj). V nových doporučeních není odběr lipidogramu nalačno striktní, ale v našich podmínkách se odběrů nalačno spíše podržíme. Hladina LDL- a HDL-chole­sterolu se v závislosti na lačnění významně nemění, ale velké výkyvy jsou v hladině triglyceridů.

Základním vyšetřením je stanovení celkového, LDL- a HDL-cholesterolu a triglyceridů. Cenné informace a sekundární cíle léčby přinese hladina apolipoproteinu B – apoB (zejména u osob s hypertriglyceridemií, diabetem a metabolickým syndromem, které mají malé a o to více aterogenní LDL částice, takže hladina LDL-cholesterolu je u nich „falešně“ nízká a právě apoB odrážející skutečný počet LDL částic je zde přesnější). Dopočítání non-HDL-cholesterolu (odečteme HDL-cholesterol od celkového) nepředstavuje další náklady a přinese informaci o aterogenní frakci plazmy. Nově je doporučeno stanovit lipoprotein  (a), protože osoby s jeho vysokou hladinou (> 180 mg/dl, tzn. nad 430 nmol/l) mají stejné KV riziko jako osoby s familiární hypercholesterolemií.

Dělení dyslipidemií na hypercholesterolemii (izolované zvýšení LDL-chole­sterolu), hypertriglyceridemii (izolované zvýšení triglyceridů) a smíšenou dyslipidemii (kombinace obojího) zůstává beze změn. Speciální skupinou je inzulino­rezistentní (aterogenní) dyslipidemie (zvýšení triglyceridů a snížení HDL-
-chole­sterolu), jež bývá řazena mezi smíšené dyslipidemie.

 

Stanovení celkového KV rizika

Stanovení KV rizika je základním předpokladem kvalitní péče o pacienta s ASKVO. Je prokázáno, že pouhý odhad KV rizika je od skutečného KV rizika stanoveného podle tabulek SCORE dost často diametrálně odlišný. Proto je doporučeno tabulky SCORE používat. K dispozici je nyní verze tabulek SCORE2 (Obr. 1). SCORE2 určuje na rozdíl od původních tabulek SCORE 10leté riziko fatální i nefatální KV příhody a užívá hladinu non-HDL-cholesterolu. Kardiovaskulární riziko je stratifikováno i pro věkové kategorie, jak lze vidět v pravém horním rohu tabulky. Velmi elegantně lze KV riziko stanovit na internetových stránkách www.heartscore.org – Česká republika je řazena mezi země s vyso­kým KV rizikem (přímý přístup ke kalkulátoru pro země s vysokým KV rizikem je možný prostřednictvím uvedeného QR kódu).

Dalšími modifikujícími rizikovými faktory jsou hladina triglyceridů, HDL-cholesterolu, lipoproteinu (a), albuminurie, ale i pozitivní rodinná anamnéza časné manifestace ASKVO, sociální deprivace, psychiatrická onemocnění a stres, obezita, syndrom spánkové apnoe, fibrilace síní, chronické onemocnění ledvin, hypertrofie levé komory srdeční, autoimunitní/chronické zánětlivé onemocnění nebo nealkoholická jaterní steatóza.

Existují případy, kdy tabulky SCORE nepoužíváme, protože pacient patří svými rizikovými faktory ASKVO nebo anamnézou automaticky do některé z vyšších kategorií KV rizika. Jedná se zejména o pacienty s již prodělaným
ASKVO, pacienty s poruchou funkce ledvin nebo diabetiky a pacienty s významným zvýšením (jednoho) rizikového faktoru. Do minimálně vysokého rizika jsou automaticky vyčleněni i pacienti s familiární hypercholesterolemií. (Velmi) vysoké KV riziko může být stanoveno i na základě výsledků zobrazovacích metod (vyšetření kalciového skóre, kotníko-pažní index, pláty na velkých tepnách…). Mezi pacienty s extrémně vysokým KV rizikem patří ti, kteří prodělají recidivu KV příhody do dvou let i přes maximální farmakoterapii dyslipidemie.

 

Intervence dyslipidemie

Podle KV rizika pacienta stanovíme cílovou hladinu LDL-cholesterolu jako primární cíl intervence dyslipidemie. Cílové hladiny LDL-cholesterolu podle nových odborných doporučení ukazuje tabulka 1. Sekundárním cílem zejména u osob s hypertriglyceridemií je non -HDL-cholesterol. Jeho cílová hodnota je o 0,8 mmol/l vyšší než doporučený cíl pro LDL-cholesterol v dané rizikové kategorii. Sekundárním cílem je i koncentrace apoB, která má být u velmi vysoce rizikových osob snížena na hodnotu < 0,65 g/l, v kategorii vysokého rizika < 0,8 g/l a u osob se středně zvýšeným rizikem < 1,0 g/l. Hladiny triglyceridů > 1,7 mmol/l a koncentrace HDL-cholesterolu < 1,0 mmol/l u mužů
a < 1,2 mmol/l u žen jsou považovány za důležité modulátory rizika, nikoliv za léčebné cíle, a nejedná se o jejich cílové hladiny. Oba tyto poslední parametry uspokojivě zohledňuje cílová hodnota non-HDL-cholesterolu a apoB.

V kategoriích vysokého a velmi vysokého KV rizika snižujeme hladinu LDL-cholesterolu k cílové hladině a současně ji musíme snížit o minimálně 50 % v porovnání s výchozí hodnotou (tzn. například pokud pacient prodělá infarkt myokardu a má vstupní hladinu LDL-cholesterolu 2,6 mmol/l, snižujeme pod 1,3 mmol/l).

Režimová opatření

Každý pacient by měl dostat odborná doporučení týkající se zdravého životního stylu. Kuřáci mají dostat doporučení ukončení tohoto nezdravého návyku a je možné nabídnout farmakoterapii nebo péči ve specializované poradně. Bližší informace lze najít na webových stránkách Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku (www.slzt.cz – viz též QR kód). Je doporučen pravidelný pohyb, zejména aerobní vytrvalostní aktivity. Je třeba dodržovat zásady racionální diety a snížit tělesnou hmotnost u obézních osob. V potravě má být snížen přísun cholesterolu, nasycených mastných kyselin a trans mastných kyselin (tzn. nevhodným způsobem rafinovaných tuků). Příjem alkoholu má být snížen pod 10 g denně. Objevuje se i možnost užití nutraceutik, tzn. funkčních potravin, které pozitivně ovlivňují lipidové spektrum, např. polikosanol, rostlinné steroly, omega-3 mastné kyseliny, berberin, extrakt z červené fermentované rýže a další. Fytosteroly a extrakty z červené fermentované rýže obsahující monakolin K mohou být zváženy u osob nedosahujících cílové hodnoty LDL-chole­sterolu při režimových opatřeních za předpokladu, že se nekvalifikují pro farmakoterapii statinem.

 

Farmakologická léčba

Pokud pacient splňuje cílové hladiny lipidogramu, podpoříme jej v jeho současném úsilí, upevníme režimová opatření a další intervence není nutná. Mnoho pacientů vyžaduje ke snížení hladiny LDL-cholesterolu jako prostředku ke snížení KV rizika farmakoterapii. Časování zahájení farmakoterapie dyslipidemie by se nemělo příliš opozdit za její diagnózou. Je sice pravda, že bychom měli dát pacientům režimová doporučení, ale z klinické praxe víme, že cílových hladin lipidogramu mnoho pacientů úpravou režimových opatření nedosáhne. Důvody časného zahajování farmakoterapie rizikových faktorů ASKVO jsou zřejmé. V klinických studiích bylo prokázáno, že i malý pokles krevního tlaku a hladiny LDL-cholesterolu v dlouhodobém časovém horizontu může významně zlepšit prognózu. Celoživotní expozice hladině LDL-cholesterolu nižší o 1 mmol/l a současně hodnotě systolického krevního tlaku nižší o 10 mmHg byla spojena s 80% snížením celoživotního rizika AS KVO a 68% snížením celoživotního rizika úmrtí z KV příčin.

Vstupním předpokladem úspěšné intervence KV rizikových faktorů je vytvoření důvěry mezi lékařem a pacientem a adekvátní předání informací pacientovi. Pacienta je třeba poučit o riziku, které přinášejí vesměs nebolestivé, ale o to více nebezpečné rizikové faktory ASKVO. Pacienta není třeba „strašit“, ale je třeba poskytnout adekvátní informace. V tabulkách SCORE můžeme pacientovi ukázat, jaké je jeho desetileté riziko prodělání ASKVO v závislosti na hladinách/hodnotách jeho KV rizikových faktorů. S tabulkami lze dále pracovat. Můžeme dodat, že toto riziko by se mohlo snížit, pokud budou rizikové faktory adekvátně intervenovány. Vývoj KV rizika a pravděpodobnosti úmrtí na ASKVO je možné demonstrovat i v čase a ukázat, jak se KV riziko vyvine, pokud dokážeme nyní v přítomnosti snížit hodnotu krevního tlaku a upravit lipidogram nebo zanechat kouření. Například můžeme pacientovi, kterému je 40 let a kouří a současně má hypertenzi a zvýšený cholesterol, ukázat, že jeho KV riziko je stejné jako u nekuřáka s totožnými hladinami rizikových faktorů, který je ale o 10 let starší. Nebo totožné s nekuřákem, který rizikové faktory nemá a je mu dokonce 60 let. Ještě lépe se nám v komunikaci s pacientem mohou osvědčit tabulky tzv. cévního věku.

Lékem první volby u osob se zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu a dalších aterogenních lipoproteinů jsou statiny – z nich zástupci moderních a vysoce účinných, jako je rosuvastatin a atorvastatin. Farmakoterapii statinem je třeba individualizovat a titrovat k dosažení cílové hladiny LDL-cholesterolu. Ve většině případů je vzhledem ke stále se snižujícím cílovým hladinám LDL-cholesterolu nutné podání maximální nebo maximálně tolerované dávky.

Pokud není dosaženo cílové hladiny LDL-cholesterolu (kontrola lipidogramu je doporučována 8 ± 4 týdny od zahájení farmakoterapie), je doporučeno přidat ezetimib (inhibitor vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě). Ezetimib je výborně tolerován. Může být předepsán i praktickým lékařem. Jsou doporu­čovány fixní kombinace ezetimibu se statiny, které je možné podávat v kteroukoliv denní dobu a které zajišťují významně lepší compliance pacientů k léčbě při snížení počtu podávaných tablet.

Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice) jsou sice stále uváděny, ale v našich podmínkách jsou používané minimálně zejména kvůli gastrointestinální intoleranci jediného dostupného cholestyraminu. Lze je užít u pacientů s familiární hypercholesterolemií a významným zvýšením LDL-cholesterolu v období těhotenství.

Fibráty mají své specifické místo především u pacientů s hodnotami triglyceridů vyššími než 10 mmol/l v prevenci akutní pankreatitidy. U těchto pacientů je nutná akutní úprava režimových opatření včetně diety s absolutní restrikcí alkoholu a snížení příjmu tuků v potravě. U pacientů s (velmi) vysokým KV rizikem a přetrvávající hladinou triglyceridů nad 2,3 mmol/l jsou první volbou ke snížení KV rizika statiny a fibrát může být přidán, pokud tato hladina přetrvává. Stejně tak může být zváženo přidání omega-3 mastných kyselin (v klinické studii byl zkoumán ikosapent ethyl – není ale dostupný v České republice) ke statinům u osob s přetrvávající triglyceridemií v hodnotách 1,5–5,6 mmol/l. Fibráty a ani jiné další léky nejsou v odborných doporučeních uvedeny jako doporučená farmakoterapie ke zvýšení HDL-cholesterolu.

Větší prostor dostává biologická léčba hypercholesterolemie. Jedná se o léčbu inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin 9 (PCSK9i), což jsou monoklonální protilátky specificky blokující interakci tohoto proteinu s LDL receptorem. Cestou podání je podkožní injekce – předplněné pero – 1× za 2 nebo 4 týdny. V aplikaci je pacient edukován vstupně v ordinaci a pak pokračuje sám doma. Terapie alirokumabem a evolokumabem má být zvážena, pokud není dosaženo cílových hodnot LDL-cholesterolu při léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinu, event. v kombinaci s ezetimibem. V praxi v Česku jsou tyto léky předepisovány v rámci centrové léčby a jejich úhrada zdravotními pojišťovnami je stanovena Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Podmínkou úhrady v primární i sekundární prevenci ASKVO je vždy terapie maximální tolerovanou dávkou statinu ± ezetimibem (ten není povinný). Lze shrnout, že v primární prevenci
ASKVO dosáhnou na úhradu těchto léků pacienti s familiární hypercholesterolemií a hladinou LDL-cholesterolu vyšší než 3,1 mmol/l a v sekundární prevenci (ischemická choroba srdeční, stav po srdečním infarktu, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, ischemická choroba dolních končetin, stav po arteriální revaskularizaci) pacienti s LDL-cholesterolem nad 2,5 mmol/l. Samotná intolerance statinu bez splnění výše uvedených podmínek není dostačující k úhradě léčby.

Ovlivněním proteinu PCSK9 působí i inklisiran (antisense terapie a umlčování genů procesem RNA interference), který je 1× za půl roku aplikován zdravotníkem v ordinaci. Úhrada ze zdravotního pojištění je v primární prevenci u familiární hypercholesterolemie stejná jako u biologické léčby, v sekundární prevenci je hrazen již od hodnot LDL-cholesterolu nad 2,0 mmol/l spolu s maximální tolerovanou dávkou statinu ± ezetimibem (ten opět není povinný). Inklisiran není centrovou léčbou, může jej předepsat lékař s odborností v kardiologii, vnitřním lékařství, angiologii, diabetologii, endokrinologii a neurologii a specializace J9 (lipidová poradna).

Nejnovějším hypolipidemikem je kyselina bempedoová. Kyselina bempedoová tlumí syntézu cholesterolu inhibicí enzymatické aktivity ATP-citrátlyázy, která katalyzuje úvodní krok syntézy cholesterolu. Nepůsobí na rozdíl od statinů ve svalech, a proto mezi jejich nežádoucí účinky nepatří myalgie. Kyselina bempedoová je hrazena jako add-on terapie k samotnému ezetimibu u nemocných adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě samotným ezetimibem, pokud tato léčba nevede k dosažení hodnot LDL-chole­sterolu alespoň 2,6 mmol/l v případě pacientů ve vysokém KV riziku nebo alespoň 1,8 mmol/l u pacientů ve velmi vysokém KV riziku, v případě intolerance nebo kontraindikace statinu, v případě nevhodnosti léčby inhibitory PCSK9 a současně u inklisiranu z důvodu intolerance, kontraindikace nebo nesplnění úhradových podmínek. Kyselinu bempedoovou může předepsat odborník ve vnitřním lékařství, kardiologii, angiologii, diabetologii a geriatrii.

 

Bezpečnost farmakoterapie hypolipidemiky

Někteří pacienti se obávají nežádoucích účinků statinů. Základem prevence a managementu nežádoucích účinků statinů je především dobrá komunikace s nemocným. K nejčastějším nežádoucím účinkům statinů patří myalgie (únava a bolesti svalů) asi u 2–11 % pacientů a zánět svalů – myozitida – u asi 0,5 % léčených. Rizikovým faktorem pro rozvoj těchto nežádoucích účinků je ženské pohlaví, věk nad 70 let, hypotyreóza, alkoholismus, anamnéza nežádoucích účinků při léčbě jiným statinem či fibrátem a jaterní nebo renální postižení. Rabdomyolýza, projevující se silnými bolestmi svalů, slabostí, vylučováním tmavé moči a laboratorním zvýšením kreatinkinázy (CK) > 10×, je velmi vzácná a rozvíjí se spíše při kombinaci statinů se silnými inhibitory CYP450 než při léčbě samotnými statiny nebo při jejich kombinaci s ezetimibem/fibráty. Je třeba se vyvarovat makrolidových antibiotik (klaritromycin, erytromycin), antimykotik (flukonazol, ketokonazol) nebo imunosupresiv (cyklosporin), resp. po dobu terapie jimi přerušit léčbu statinem. Asymptomatické zvýšení CK není důvodem k přerušení léčby hypolipidemiky, ale spíše důvodem k hledání jiné příčiny (alkoholismus, hypotyreóza, systémové zánětlivé onemocnění, předchozí poranění, fyzická práce nebo aplikace injekce…). CK testujeme před léčbou (pokud je 4× vyšší než norma, léčbu hypolipidemiky nezahajujeme), po zhruba 8 týdnech od zahájení léčby a při změně dávky statinu; další monitorování pak již není nutné, pokud nemá pacient svalové potíže nebo nejsou hodnoty CK vysoké. Jaterní testy sledujeme před léčbou a poté po 8–12 týdnech terapie statinem, další monitorování pak není třeba (cave! pokud je v léčbě fibrát, je třeba opakovaná kontrola).

 

Léčba dyslipidemie
ve specifických případech

Familiární hypercholesterolemie je autosomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované vysokou hladinou LDL-cholesterolu a předčasnou manifestací ASKVO v postižených rodinách. Na dědičnou formu poruchy lipidového hospodářství bychom měli myslet již od hladin LDL-cholesterolu nad 4,9 mmol/l. Pacienti s familiární hypercholesterolemií musejí být aktivně vyhledáváni a aktivně léčeni hypolipidemiky k cílovým hladinám LDL-cholesterolu pro vysoké KV riziko i v mladém věku. Je třeba vyšetřit i jejich pokrevní příbuzné.

Ženy jsou další specifickou skupinou v léčbě dyslipidemií. Protektivní vliv ženských hormonů do věku kolem 55–60 let je spíše mýtem a aktuálně je v primární prevenci ASKVO u žen s vysokým rizikem doporučena léčba statiny. V sekundární prevenci ASKVO jsou u žen doporučeny stejné indikace a cílové hodnoty jako u mužů. Hypolipidemika by neměla být podávána ženám plánujícím těhotenství, během těhotenství a během kojení. U pacientek s těžkou familiární hypercholesterolemií lze zvážit podávání sekvestrantů žlučových kyselin, které se nevstřebávají z trávicího traktu, nebo indikovat LDL-aferézu.

Pacienti vyššího věku (nad 65 let) by neměli být diskriminováni v indikaci hypolipidemické léčby v porovnání s mladšími ročníky. V primární prevenci je jasná indikace zahájení hypolipidemické léčby do 70 let věku, a pokud má pacient (velmi) vysoké KV riziko, pak i později (s ohledem na renální funkce a možnost lékových interakcí začínáme nižšími dávkami statinů). V sekundární prevenci nehraje věk žádnou roli.

V odborných doporučeních je zdůrazněno, že pacienti po srdečním infarktu mají dosáhnout cílových hladin lipidogramu nejpozději do 12 týdnů od příhody za užití vysokých dávek statinů, ev. ezetimibu. Při přetrvávající neuspokojivé kompenzaci lipidogramu mají být referováni do PCSK9 center (aktuální seznam na www.athero.cz – přímé zobrazení center je možné prostřednictvím QR kódu) nebo má být předepsán v režii specialisty inklisiran.

 

Závěr

Dyslipidemie jsou významným a ovlivnitelným rizikovým faktorem AS KVO. Základem jejich léčby s cílem snížení KV rizika a zlepšení prognózy pacienta je správný odběr anamnézy, lipidogramu a ev. provedení dalších vyšetření. Na tomto základě stratifikujeme KV riziko pacienta a určíme cílovou hladinu LDL-cholesterolu. Vždy je třeba implementovat režimová opatření. Základem farmako­terapie jsou statiny, standardem léčby je ezetimib (ideálně ve fixní kombinaci se statinem ke zlepšení compliance pacienta), ev. biologická léčba hyper­cholesterolemie inhibitoty PCSK9, inklisiran nebo kyselina bempedoová.