Co vyplývá ze studií s inklisiranem?

Souhrn

Cholesterol je považován v současné době za hlavní kauzální rizikový faktor pro aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO). Cholesterol nesený na LDL (low density lipoprotein) částicích je primárním cílem v léčbě jakékoli dyslipidemie, ale i v prevenci a léčbě ASKVO, a jeho cílová hodnota je různá podle celkového kardiovaskulárního rizika (u velmi vysokého rizika pod 1,4 mmol/l, u extrémního rizika pod 1 mmol/l a vždy alespoň pod 50 % výchozí hodnoty). Strategií, jak dosáhnout tohoto cíle, je více – v článku se budeme zabývat novou hypolipidemickou injekční léčbou pomocí inklisiranu s frekvencí podání dvakrát ročně. To zlepší adherenci i perzistenci k léčbě, která je (jak vyplývá ze studií uvedených v článku) nejen bezpečná a dobře tolerovaná, ale přináší i trend v poklesu KV příhod u pacientů léčených inklisiranem.

Cholesterol je považován v současné době za hlavní kauzální rizikový faktor pro aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO). Cholesterol nesený na LDL (low density lipoprotein) částicích je primárním cílem v léčbě jakékoli dyslipidemie, ale i v prevenci a léčbě AS KVO, a jeho cílová hodnota je různá podle celkového kardiovaskulárního rizika (u velmi vysokého rizika pod 1,4 mmol/l, u extrémního rizika pod 1 mmol/l a vždy alespoň pod 50 % výchozí hodnoty).

Dosažení těchto ambiciózních cílů není jednoduché a vyžaduje kromě úpravy životních návyků včasné nasazení hypolipidemické farmakoterapie, která by měla být vždy založena na statinech. Pokud pacient nedosahuje cílové hodnoty LDL-cholesterolu, měl by se přidat ezetimib a v dalším kroku injekční léčba inhibitory PCSK9 (1–2krát měsíčně), jejichž léčba je velmi účinná, ale úhrada zdravotními pojišťovnami má určitá omezení. Dostupnost inhibitorů PCSK9 je dále omezena také tím, že se jedná o léčbu centrovou, a pro některé pacienty tak méně dostupnou.

Inklisiran – jak se aplikuje a jak působí?

Na obzoru je další nová injekční hypolipidemická léčba, která vede ke snížení produkce enzymu PCSK9. Tato léčba se bude aplikovat podkožně v půlročních intervalech kromě druhé dávky, která se aplikuje za 3 měsíce po první dávce. Jedna dávka obsahuje 284 mg inklisiranu v roztoku v předpřipravené stříkačce. Inklisiran je dvouřetězová malá interferující ribonukleová kyselina (siRNA – small interference ribonucleotid acid), která byla uměle vytvořena za účelem potlačení produkce enzymu PCSK9 v jaterních buňkách. Inklisiran je selektivně vychytáván jaterními buňkami a v cytoplazmě hepatocytů se váže na tzv. tlumící komplex (RISC – RNA-induced silencing complex), který zachytí a rozštěpí mRNA (messenger RNA), jež byla vytvořena transkripcí genů kódujících enzym PCSK9 v jádře hepatocytu. Messengerová RNA měla sloužit pro translaci, tedy pro syntézu nové molekuly enzymu PCSK9, avšak došlo k utlumení tohoto procesu a následně k utlumení produkce enzymu PCSK9. V důsledku nižší koncentrace PCSK9 je na povrchu jaterních buněk vyšší počet LDL-receptorů, které vychytávají více LDL částic, čímž významně klesá jejich koncentrace v krvi (Obr. 1).1

Klinické studie s inklisiranem

Jak ukázaly klinické studie fáze III ORION-9 (pacienti s heterozygotní FH), ORION-10 (pacienti s manifestní AS KVO) a ORION-11 (pacienti v primární prevenci ASKVO s vysokým KV rizikem), účinnost léčby inklisiranem je velmi vysoká a léčba je dobře tolerovaná po dobu 18 měsíců (vedlejšími účinky bylo zarudnutí v místě vpichu a akutní bronchitida).2, 3 Tyto studie byly podkladem pro registraci inklisiranu lékovými agenturami v Evropě (EMA) i u nás (SÚKL).

Byla provedena analýza všech léčených pacientů ze studií ORION 9, 10 a 11 (1833 léčeno inklisiranem a 1827 léčeno placebem). Průměrný věk pacientů byl 64 (±9,9) let a ženy byly zastoupeny v 32,5 %. Došlo k poklesu LDL-cholesterolu z průměrné hodnoty 2,88 na 1,49 mmol/l. Přestože tyto studie fáze III nebyly koncipovány jako mortalitní, řešitelé studií hlásili výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod, zástavy srdce i srdeční smrti. Tyto studie ukázaly správný trend v poklesu KV příhod u pacientů léčených inklisiranem. Pravděpodobnost společného výskytu zmíněných KV příhod byla významně nižší (o 26 %) ve skupině léčené inklisiranem oproti placebové skupině.4 Zda bude léčba inklisiranem dlouhodobě významně snižovat kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost, ukážou právě probíhající mortalitní studie ORION 4 a VICTORION 2.

Studie ORION 3 (Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol) je prodlouženou studií ORION 1, která odpověděla na otázku, zda bude účinnost inklisiranu přetrvávat déle a bude-li dlouhodobá léčba stále bezpečná. Do studie ORION 1 byli původně zařazeni pacienti s vysokým cholesterolem a manifestním ASKVO nebo pacienti s vysokým KV rizikem v primární prevenci ASKVO. Tito pacienti byli léčeni statiny v maximální tolerované dávce nebo i kombinací hypolipidemik anebo pacienti s intolerancí statinů.

Pacienti léčení inklisiranem ve studii ORION 1 pokračovali v této léčbě i ve studii ORION 3. Pacienti, kteří byli pů vodně v placebové skupině ve studii ORION 1, byli zařazeni ve studii ORION 3 nejprve na léčbu evolokumabem 140 mg 2krát měsíčně a po 360 dnech byli převedeni na léčbu inklisiranem 2krát ročně. Primárním cílem studie ORION 3 byl vývoj LDL-cholesterolu v celém průběhu léčby inklisiranem (celkem 570 dnů). Sekundárními cíli byly změna hladin LDL-cholesterolu a koncentrace PCSK9 po čtyřech letech léčby v obou sledovaných léčebných větvích. Samozřejmě byla sledována i bezpečnost této dlouhodobé léčby inklisiranem. Ve skupině léčené inklisiranem bylo dosaženo poklesu LDL-cholesterolu během čtyř let v průměru o 47,5 %. Ve skupině léčené evolokumabem a poté inklisiranem poklesl LDL-cholesterol o 44,2 % a koncentrace enzymu PCSK9 o 62 % až téměř 78 %. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou léčených větvích prodloužené studie (14 %). Inklisiran aplikovaný dvakrát ročně subkutánně snižoval LDL-cholesterol a hladinu PCSK9 kontinuálně po dobu čtyř let a byl dobře tolerován (Obr. 2). Jsou to první výsledky o účinnosti a bezpečnosti delšího podávání inklisiranu.5

Závěr

Nový typ hypolipidemika inklisiran je malá interferující RNA, která je díky svojí modifikaci selektivně vychytávána jaterními buňkami. Za využití stávajících buněčných procesů vstoupí do regulace exprese genů a utlumí syntézu enzymu PCSK9, jejímž následkem je redukce cholesterolu. Jeho účinnost i bezpečnost je vysoká, jak vyplývá z výzkumného projektu ORION. Je velmi pravděpodobné, že pozitivně ovlivní i nemocnost a úmrtnost na ASKVO. Pro dlouhodobý účinek je léčba inklisiranem podávána pouze dvakrát ročně, což zlepší adherenci i perzistenci k léčbě, která je bezpečná a dobře tolerovaná. Inklisiran byl zaregistrován pod obchodním názvem LEQVIO®.