Volná sdělení 3

Idiopatická infantilní hyperkalcémie

Kutílek Š.

Dětské oddělení, Klatovská nemocnice a.s., Klatovy, Česká republika

Idiopatická infantilní hyperkalcémie (IIH; OMIM #143880) je vzácnou, autozomálně recesivně dědičnou poruchou minerálního metabolismu s výskytem 1:47000. IIH se vyskytuje u kojenců, je charakterizována vysokou kalcémií (nad 3 mmol/L), hyperkalciurií až rozvojem nefrokalcinozy, neprospíváním, obstipací, zvracením, polyurií, polydipsií, svalovou hypotonií, psychomotorickou retardací. Sekrece parathormonu (S-PTH) je suprimována. IIH byla poprvé pozorována a popsána ve Velké Británii a Švýcarsku v r. 1952 jako důsledek podávání protirachitické profylaxe či fortifikace mléka vitaminem D. V následujících letech byly publikovány kazuistiky několika desítek kojenců s hyperkalcémií. IIH byla původně směšována s Williams-Beurenovým syndromem (WBS) a považována za jeho variantu bez dysmorfických rysů. V letech 1996–1999 byla identifikována příčina WBS (delece lokalizovaná na 7q11.23 s poruchou tvorby elastinu a zvýšenou citlivostí tkání na vitamin D), ale původ IIH zůstával neobjasněn. V r. 2011 identifikovali Konrad a Schlingman u dětí s IIH mutace genu CYP24A1 (chromozom 20q13.2-q13.3) pro enzym 25-hydroxyvitamin D 24-hydroxylázu, který je zodpovědný za degradaci 1,25-dihydroxyvitaminu D3. Tím dochází ke zpomalenému odbourávání 1,25-dihydroxyvitaminu D3 a jeho akumulaci. Za provokující moment hyperkalcemických stavů je u těchto dětí považováno profylaktické podání vitaminu D. Hyperkalcémie může přetrvávat někdy až do 3. roku věku, uvedené mutace byly též zjištěny u několika dospělých pacientů se zvýšenými hladinami kalcia.

Diferenciálně diagnosticky je nutno vyloučit WBS, benigní familiární hypokalciurickou hyperkalcémii (FHH), těžkou neonatální primární hyperparathyreózu (NSHPT), intoxikaci vitaminem D, granulomatózní onemocnění, onkologická onemocnění. V léčbě se používají kortikoidy, furosemid, eventuálně bisfosfonáty (pamidronát). Je nutné omezit příjem kalcia a vyloučit podávání vitaminu D. V případě adekvátní léčby je prognoza pacientů velmi dobrá.

MODERNÍ METODY HODNOCENÍ RIZIKA FRAKTUR: NAŠE VÝSLEDKY U DÍVEK S TURNEROVÝM SYNDROMEM

Souček O., Matysková J., Maratová K., Lebl J., Šumník Z.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

Cíle: Turnerův syndrom (TS) je způsoben delecí X chromozomu a jeho incidence je 1:2000 živě narozených dívek. Projevuje se především malým vzrůstem a amenoreou. Kromě jiného je asociován se sníženou kostní denzitou a zvýšeným výskytem fraktur. Příčiny těchto asociací však nebyly doposud uspokojivě popsány. Cílem studie bylo zjistit vztah volumetrické kostní denzity, indexů kostní pevnosti a svalových funkcí k výskytu fraktur u dívek s TS a vliv současné terapie na tyto parametry.

Metody: Všechny dívky s TS sledované v ambulanci naší kliniky byly v roce 2008 vyzvány k účasti ve studii kostní denzity. Prvotní průřezové studie se účastnilo 67 dívek, šestileté longitudinální sledování dokončilo 32 dívek. Fraktury byly zjišťovány strukturovaným dotazníkem. Pro hodnocení volumetrické kostní denzity a pevnosti na radiu a tibii bylo použito periferní kvantitativní CT a pro hodnocení svalových funkcí mechanografie. Parametry byly porovnány s publikovanými referenčními hodnotami. Rozdíly od nuly byly posuzovány jednovýběrovými t-testy, korelace a asociace byly testovány pomocí Pearsonova korelačního koeficientu, resp. lineární regrese.

Výsledky: Zatímco prepubertální dívky s TS měly normální trabekularní denzitu v oblasti metafýzy radia (Z-skóre -0,2 ± 1,1; p = 0,50), postpubertální dívky měly denzitu sníženou (-1,4 ± 1,3; p <0,001). Plocha kortikální kosti na diafýze radia, ukazatele kostní pevnosti, odpovídala výškově specifické normě (-0,1 ± 1,2 a 0,1 ± 0,9, resp.). Nebyla nalezena asociace mezi kostními parametry a délkou léčby růstovým hormonem či substitucí estrogeny. Maximální volní svalová síla při poskakování na jedné noze byla v normě (0,1 ± 1,3; p = 0,53), ale svalový výkon testovaný maximálním výskokem do výšky snožmo byl snížený (-0,9 ± 1,1; p <0,001). Prevalence fraktur nebyla významně asociována se svalovými funkcemi. Pouze 3/32 dívek utrpěly frakturu končetin během šestiletého sledování. Nebyla nalezena významná asociace mezi vývojem kostních parametrů na radiu a výskytem prevalentních či incidentních fraktur.

Závěr: Během puberty dochází u dívek s TS k významnému poklesu trabekulární denzity, který není asociovaný s délkou hormonální léčby. I přes tento pokles se zdá, že celková pevnost kostí je u těchto dívek v normě, stejně jako maximální volní svalová síla. Incidence fraktur u dětských pacientek s TS při současné hormonální léčbě ani vývoj trabekulární denzity v mladém dospělém věku nejsou doposud známy.

SUPLEMENTACE VITAMINEM D U DĚTSKÝCH PACIENTŮ SE ZÁNĚTLIVÝM STŘEVNÍM ONEMOCNĚNÍM

Čopová I., Hradský O., Šumník Z., Souček O., Matysková J., Maratová K., Zárubová K., Dědič T., Bronský J.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

Úvod: U dětských pacientů se zánětlivým střevním onemocněním (IBD – inflammatory bowel disease) byla několika studiemi potvrzena vysoká prevalence nízké sérové hladiny 25-hydroxyvitaminu D (25OHD). Za adekvátní sérovou hladinu 25OHD se považuje 50 nmol/l (20 ng/ml), přičemž u chronicky nemocných se doporučuje až 80 nmol/l (32 ng/ml).Dosud neexistuje jednoznačný konsensus výše substituce vitaminu D k dosažení a udržení adekvátních hladin u dětských pacientů s IBD.

Cíle: Cílem studie bylo zjistit, kolik procent dětských pacientů s IBD dosáhne adekvátní hladiny sérového 25OHD při substituci 2000 IU vitaminu D na den.

Metodika: Do longitudinální studie bylo zařazeno celkem 76 pacientů (57 pacientů s Crohnovou nemocí (CD), 19 pa-cientů s ulcerózní kolitidou (UC)). Při screeningovém vyšetření byly vysazeny veškeré léky či potravinové doplňky obsahující vápník anebo vitamin D. Po třech měsících byla změřena hladina 25OHD a byla zahájena substituce cholekalciferolem v dávce 2000 IU na den v podobě 4 perorálních kapek. Dále byli pacienti sledováni pod dobu 1 roku a vyšetření probíhala v tříměsíčních intervalech.

Výsledky: Z celkového počtu měření (n = 109) před zahájením suplementace vitaminem D byla naměřena hladina sérového 25OHD pod 80 nmol/l v 91 případech (83 %) a v 51 případech (47 %) byla naměřena hladina pod 50 nmol/l. Hladina 25OHD před substitucí se mezi pacienty s CD a UC významně nelišila. Hodnoty pod 80 nmol/l byly naměřeny v 90 %/68 % a pod 50 nmol/l 47 %/45 % případech měření. Po zahájení substituce pozorujeme vzestup průměrné sérové hladiny 25OHD nad 80 nmol/l. Udržení příznivé hladiny 25OHD sledujeme v průběhu celé studie. Celkový počet měření v průběhu suplementace vitaminem D byl 186 (135 CD/51 UC). Po zahájení substituce vitaminem D stoupla hladina sérového 25OHD v 95 měřeních (51 %) nad 80 nmol/l a v 158 případech (85 %) nad 50 nmol/l. Vliv ostatních faktorů, jako je aktivita onemocnění, sedimentace erytrocytů (FW), sérové hladiny albuminu na hladinu vitaminu D nebyl prokázán. Jedinou asociací nezávislou na ostatních faktorech byla substituce vitaminem D a hladina PTH.

Závěr: Pokud by byla za dostatečnou považována hladina 50 nmol/l 25OHD, pak byla substituce vitaminem D v dávce 2000 IU denně dostatečná. Pokud bychom si za cíl zvolili hladinu 80 nmol/l, pak je tento typ substituce nedostatečný.

MUSKULOSKELETÁLNÍ SYSTÉM U DĚTÍ A ADOLESCENTŮ SE ZÁNĚTLIVÝMI STŘEVNÍMI ONEMOCNĚNÍMI

Maratová K.¹, Hradský O.¹, Bronský J.¹, Matysková J.¹, Mlynářová R.², Čopová I.¹, Souček O.¹, Šumník Z.¹

¹ Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

² Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

Úvod: Snížená kostní denzita a zvýšená incidence fraktur patří mezi popsané extraintestinální komplikace pacientů se zánětlivými střevními onemocněními (IBD). Etiopatogeneze těchto komplikací je multifaktoriální povahy, kromě malabsorpce a zvýšené zánětlivé aktivity může hrát důležitou roli i zásobení vitaminem D. Cílem studie bylo zhodnocení muskuloskeletálních funkcí a posouzení asociace mezi sérovou koncentrací cholekalciferolu (25-OHD) a svalovými funkcemi a parametry kostní pevnosti u dětí s IBD. Druhým cílem bylo stanovení prevalence asymptomatických vertebrálních fraktur (VF) u těchto dětí.

Metodika: Do studie bylo zařazeno 70 dětí s IBD (39 chlapců a 31 dívek) starších 6 let, medián 13,8 let (IQR 11,9–15,5). Medián 25-OHD byl 56,5 nmol/l (IQR 42,5–74,1). Dynamické svalové funkce (síla a výkon) byly vyšetřeny pomocí mechanografie, volumetrická kostní denzita a geometrické parametry kosti byly vyšetřovány na nedominantní tibii pomocí periferní kvantitativní CT denzitometrie (pQCT). Pohlavně a věkově specifická Z-skóre svalových funkcí byla vypočítána na základě vlastních publikovaných referenčních dat. Pro výpočet Z-skóre denzitometrických parametrů byla použita publikovaná referenční data, VF byly hodnoceny za použití klasifikace podle Genanta. Rozdíly oproti normě byly testovány pomocí jednovýběrového t-testu.

Výsledky: Svalové funkce se u dětí s IBD nelišily od referenční populace s výjimkou maximálního svalového výkonu P_max (Z-skóre -0,2; p = 0,03). Zaznamenána byla snížená trabekulární kostní denzita (Z-skóre -1,6; p <0,001) a kortikální šíře (Z-skóre -0,7; p <0,001) při zvýšené kortikální denzitě (Z-skóre 1,1; p <0,001). Pevnost kosti vyjádřená indexem SSI byla mírně zvýšená (Z-skóre 0,2; p = 0,01). Asociace mezi 25-OHD a svalovými a denzitometrickými parametry nebyla prokázána. VF nebyla prokázána u žádného z pacientů.

Závěr: IBD diagnostikovaná v dětském věku ovlivňuje muskuloskeletální systém poměrně diskrétně. Koncentrace 25-OHD nejsou asociovány s těmito změnami. Posoudit vliv substituce cholekalciferolem na svalové funkce a kostní parametry je úkolem následné intervenční studie. Laterogram páteře není u asymptomatických dětí s IBD indikován.

LYMESKÁ ARTRITIDA U DĚTÍ: ANALÝZA KLINICKÉ PRAXE JEDNOHO KLINICKÉHO CENTRA

Srp R.², Schüller M.¹, Kreidlová M.³, Němcová D.², Hoza J.², Doležalová P.²

¹ Pediatrická klinika, Fakultní nemocnice Brno, Česká republika

² Centrum dětské revmatologie, Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha, Česká republika

³ Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK, Praha, Česká republika

Úvod: Lymeská artritida (LA) je pozdní manifestací infekce Borrelia burgdorferi s nejvyšší prevalencí. Přestože jsou symptomy typicky remitentní, chronický průbeh napodobující juvenilní idiopatickou artritidu (JIA) není výjimkou. Ke stanovení diagnózy je nezbytná přítomnost IgG specifických protilátek.

Cíle: S ohledem na zlepšení klinické praxe našeho Centra jsme se rozhodli prověřit elektronická data pacientů s možnou LA.

Metodologie: Byla prověřena databáze borreliových sérologií z let 2005–2014 všech pacientů ve věku pod 18 let. Vybráni byli pacienti s pozitivním IgG testem (two-tier, ELISA a Western Blot). Pacienti s artritidou byli dále analyzováni.

Výsledky: Z celkových 401 testovaných pacientů jich 118 mělo pozitivní výsledky. Indikací k vyšetření byla ve 33 případech artritida, ve 12 případech neurologická symptomatologie a u 9 pacientů erythema migrans (EM). U 64 případů různorodé komplikace (bolesti hlavy, únava a artralgie), 3 pacienti měli EM anamnesticky. U 10 ze 33 pacientů s artritidou (většinou relaps inaktivní JIA) nebyla pozitivní sérologie shledána dostatečnou ke stanovení diagnózy a zahájení antibiotické terapie. U 23 pacientů v průměrném věku 11,5 roku byla diagnóza LA udělána. O nově vzniknuvší artritidu se jednalo u 18 pacientů; 5 jich mělo relaps JIA. U 15 ze 16 pacientů borreliové protilátky ve vzorcích séra korelovaly a 1 pacient vyšel negativní. Průměrný počet leukocytů byl 15,9x10⁹/l. Pacienti dostali antibiotickou terapii buď samostatně v 1–3 cyklech (n = 6) nebo v kombinaci s intraartikulárním triamcinolon-hexacetonidem (IATH, n = 17). Devět z nich (nové záchyty) odpovědělo na terapii bez dalšího relapsu při průměrném sledování 31 měsíců. Z 14 non-respondérů bylo 5 pacientů již s dříve stanovenou základní diagnózou JIA (původně s negativní borreliovou sérologií) a podle toho byli následně léčeni. Zbývajících 9 pacientů postupně vyžadovalo terapii metotrexátem nebo sufasalazinem pro chronickou artritidu.

Závěr: Analýza postupu při potenciální LA přinesla několik poznatků: 1. Důvody k samotnému vyšetření borrelií nebyly adekvátně specifické u 52 % pacientů s pozitivními výsledky. 2. U několika pacientů s artritidou nebyly důvody hodnocení pozitivních výsledků jakožto diagnostických zcela vysvětleny. 3. Ne všichni pacienti s LA obdrželi druhou kúru antibiotické terapie v případě, že neodpověděli adekvátně na první. 4. Někteří pacienti obdrželi IATH před antibiotiky. 5. Náš terapeutický přístup k pacientům s JIA při pozitivní borreliové sérologii nebyl konzistentní. Nicméně z těchto pacientů žádný neodpověděl na antibiotickou terapii a tak nadále zůstává nejasné, zda vyšetřovat sérologii borrelií u pacientů s relapsem JIA.

Hlášení nežádoucích účinků Léčiv v evidenci SÚKL – co hlásí pediatři?

Koprušáková J.

Státní ústav pro kontrolu léčiv, oddělení farmakovigilance, Praha, Česká republika

SÚKL provozuje systém spontánních hlášení podezření na nežádoucí účinky léčiv z ČR. Přijímá hlášení od lékařů či jiných zdravotnických pracovníků, od pacientů i farmaceutických firem, tato hlášení zpracovává, hodnotí a v případě potřeby přijímá opatření k bezpečnějšímu používání léčivých přípravků. Všechna hlášení z ČR od r. 2004 jsou uložena v databázi CDNÚ, odkud je možno kdykoli je vyhledat a použít k přehodnocení rizik.

V roce 2015 bylo na oddělení farmakovigilance SÚKL přijato celkem 3056 hlášení podezření na nežádoucí účinky léčiv. Více než jedna třetina z celkového počtu hlášení se týkala podezření na nežádoucí účinky v souvislosti s podáním vakcín, konkrétně bylo hlášeno 1156 takových případů. Se zvyšujícím se povědomím lékařů stoupá i počet hlášení, a to zejména hlášení týkajících se podezření na nežádoucí účinky vakcín. Nejvíce lékařských hlášení bylo v roce 2015 přijato od pediatrů – celkem 443. Z tohoto počtu se 95,5 % hlášení týkalo právě vakcín (celkem 423 hlášení). I přes stoupající trend v počtu hlášení odhadujeme, že významné procento závažných nežádoucích účinků, které lékaři ve své klinické praxi pozorují, zůstává nenahlášeno.

Oddělení farmakovigilance provádí komplexní hodnocení jednotlivých hlášení a ve spojitosti s dalšími dostupnými údaji hodnotí poměr přínosů a rizik léčivých přípravků. Hodnocení probíhá u všech registrovaných přípravků, a to jednak na národní úrovni, ale také na celoevropské úrovni (EMA – Evropská léková agentura). V případě potřeby jsou přijímána opatření k minimalizaci rizik. V uplynulé době proběhlo komplexní přehodnocení vybraných léčiv používaných i v léčbě dětí a mladistvých a v některých případech byla přijata konkrétní bezpečnostní opatření: hydroxyzin – snížení maximální denní dávky z důvodu rizika prodloužení QT-intervalu, HPV vakcíny a komplexní regionální bolestivý syndrom (CRPS) a syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS), fusafungin – zrušení registrace, kodein – omezení používání pro léčbu u dětí a kontraindikace kojení, ambroxol a bromhexin – riziko alergických reakcí.

Informace o hlášení nežádoucích účinků včetně elektronického formuláře jsou dostupné na http://www.sukl.cz//nahlasit-nezadouci-ucinek. Děkujeme všem lékařům, kteří nám svým hlášením pomáhají zajistit dohled nad bezpečností léčivých přípravků.