Syndrom Noonanové: etiologie, diagnostika a terapie

RASopatie

Syndrom Noonanové patří mezi autosomálně dominantně děděné často se vyskytující RASopatie s četností 1/1000−2500 živě narozených dětí. RASopatie představují skupinu onemocnění způsobených zárodečnými mutacemi v genech signální dráhy RAS/MAPK. Vedle syndromu Noonanové se jedná o kardio-facio-kutánní syndrom, syndrom LEOPARD, Costellův syndrom a další, volně sem řadíme rovněž neurofibromatózu.

Mezi klinické projevy RASopatií patří typický faciální fenotyp, retardace růstu a postižení srdce, zejména pulmonální stenóza (50−60 %) a/nebo hypertrofická kardiomyopatie (20 %).

Všechny RASopatie sice mají autosomálně dominantní dědičnost, ale až 60 % případů je sporadických v důsledku de novo vzniklé genové mutace. U kojenců a starších dětí můžeme na diagnózu RASopatie pomýšlet při neprospívání a makrocefalii, eventuálně v případě příznačné facies a postižení srdce.

Etiopatogeneze

Klíčovým regulátorem buněčného cyklu, diferenciace buněk, jejich růstu a zániku je signální kaskáda RAS/MAPK. Úkolem této kaskády je přenos informací mezi receptorem pro růstové faktory a buněčným jádrem, kde potom reguluje transkripci určitých genů. Při dysregulaci této signalizační cesty dochází k poruše fyziologického vývoje, mimo jiné vývoje poloměsíčitých srdečních chlopní a kostí. RASopatie jsou tedy vyvolány zárodečnou mutací genů kódujících složky signální kaskády RAS/MAPK, která je vlivem mutace nadměrně aktivována.

Hlavní klinické příznaky sy Noonanové

K hlavním klinickým příznakům syndromu Noonanové řadíme malý vzrůst, typický faciální fenotyp, deformitu hrudníku a kardiovaskulární abnormity.

• Opoždění růstu: Porodní hmotnost a délka jsou mírně sníženy, in utero dochází k růstové restrikci. Od 1. roku věku až do puberty ztrácejí postižené děti 1−1,5 SDS (skóre směrodatné odchylky růstu) a puberta u nich nastupuje přibližně o 2 roky později. Dospělí muži dosahují výšky v průměru 162,5 cm, dospělé ženy 152,7 cm.
• Faciální fenotyp: Oči bývají jasně modré nebo zelené, může se vyskytnout jednostranná i oboustranná ptóza a epikanty. Děti se syndromem Noonanové mohou mít vpáčený kořen nosu, hluboce rýhované filtrum a široké čelo. Krk je v dětství krátký a laterálně mohou být patrné kožní řasy. V adolescenci se krk prodlužuje, ale pterygium coli může přetrvávat.
• Hrudník: Pro syndrom Noonanové je typický široký hrudník − pectus carinatum či pectus excavatum.
• Kardiální fenotyp: Přes 80 % dětí s RASopatií má kardiovaskulární onemocnění. Na selhání srdce umírá až 25 % kojenců. Mezi nejčastější srdeční postižení patří pulmonální stenóza, hypertrofická kardiomyopatie nebo defekt síňového septa.

Diagnostika

Diagnostika syndromu Noonanové je klinická, založená na kritériích van der Burgtové. Podle nich je hodnoceno 6 parametrů jako hlavní či vedlejší příznak: obličej, srdce, tělesná výška, konfigurace hrudníku, rodinná anamnéza a další klinické projevy (mentální retardace a kryptorchismus). Pro určení diagnózy je třeba 1 hlavního příznaku v kombinaci s 1 dalším hlavním příznakem nebo 2 příznaky vedlejšími.

Terapie

U dětí postižených syndromem Noonanové je častá abnormální sekrece růstového hormonu a mívají významně sníženou hladinu inzulinu podobného růstového faktoru (IGF-1). U těchto dětí lze s úspěchem použít léčbu růstovým hormonem, která zvýší hladinu IGF-1 a růstovou rychlost. Tato terapie prodlouží dospělou výšku o 9,5−13 cm u chlapců a o 9−9,8 cm u dívek.

V Česku byla léčba růstovým hormonem schválena v roce 2020. O její potřebě rozhoduje na základě tělesné výšky a růstové dynamiky dětský endokrinolog, který ji samozřejmě může doporučit i u jiných pacientů s RASopatií (tedy nejen v případech abnormální sekrece růstového hormonu a/nebo IGF-1). Jinak jsou ovšem děti s RASopatiemi pacienty interdisciplinárními.

Závěr

Syndrom Noonanové se řadí mezi RASopatie působící poruchy růstu a srdeční potíže. Ročně se v Česku vyskytne u 40−100 živě narozených dětí. Mezi hlavní příznaky patří typická facies, retardace růstu a postižení srdce. K dispozici máme kvalitní doporučení pro diagnostiku a léčbu, proto je včasné rozpoznání dětí s RASopatií výchozím předpokladem pro další optimální péči. Léčba růstovým hormonem, která výrazně zlepšuje dospělou výšku, je u nás schválená od roku 2020.

(saz)

Zdroj: Lebl J., Koloušková S., Toni L. a kol. Syndrom Noonanové a další RASopatie: etiologie, diagnostika a terapie. Česko-slovenská pediatrie 2020; 75 (4): 219−226.