Hematologie a onkologie

SOUČASNÉ MOŽNOSTI A LIMITACE PERSONALIZOVANÉ PROTINÁDOROVÉ TERAPIE SOLIDNÍCH NÁDORŮ U DĚTÍ

Štěrba J., Múdry P., Mazánek P., Pavelka Z., Bajčiová V.,Kepák T., Zitterbart K.

Klinika dětské onkologie FN Brno a LF MU, Česká republika

Každý rok je v ČR diagnostikováno cca 250–280 nových dětí se solidním nádorem či maligním lymfomem. Nádory u dětí však představují jen asi 0,5 % z celkového počtu nádorů v populaci a z hlediska definice vzácných onemocnění v Evropě jsou tak všechny dětské zhoubné nádory vzácná onemocnění. Z tohoto důvodu tak bohužel stojí mimo hlavní proud výzkumu a vývoje nových protinádorových léčiv.

Navzdory významnému pokroku v dětské onkologii koncem minulého století je nutno dnes přiznat, že pokrok v léčbě dětských nádorů se v posledních 10–15 letech zpomalil, až zastavil. Dnes sice dosahujeme vyššího procenta dosahovaných léčebných odpovědí, ale to se dosud nikterak nepromítá do zlepšení celkového přežití u dětí se solidními nádory. V EU tak každý rok umírá 6000 dětí a mladistvých na zhoubné nádory a až 1/3 dlouhodobě přežívajících pacientů po léčbě nádoru v dětství má klinicky významné pozdní nežádoucí následky svého nádorového onemocnění a nezbytné navazující léčby. Nádory u dětí tak zůstávají velmi významnou příčinou morbidity i mortality. Z tohoto důvodu trvá poptávka po nových a bezpečných lécích pro děti s nádory, které by vedly ke zlepšení přežití a zároveň ke snížení rizika pozdních následků. V posledních 10 letech však na 20 realizovaných klinických studií fáze I v onkologii dospělých připadá pouze 1 studie pediatrická, a to spíše ve státech EU 15 než u nás. Problematika klinického testování nových léčiv u dětí s nádory CNS je velmi komplexní, komplikovaná a příčiny současného neuspokojivého stavu lze spatřovat v několika oblastech. Jde zejména o oblasti legislativně právní, problematiku stanovení správné dávky (optimální biologická dávka), problém, zda testovat lék v monoterapii či kombinaci, dále zda hodnotit nová léčiva na pacientech až s pokročilým onemocněním nebo již u de novo diagnostikovaných pacientů. Problematické je i udržení ekvity (rovnosti) v dostupnosti nových testovaných léků, stanovení priorit pro testování jednotlivých molekul/léků pro klinické hodnocení, a v neposlední řadě i vyvažování konfliktu zájmů na jedné straně a dostatečné odbornosti na straně druhé. Samostatnou kapitolou je pak i potřeba zcela nových metodologií a statistických přístupů k hodnocení velmi malých skupin pacientů, často i tzv. „N = 1 trials“. Snahy o využití moderních metod systémové protinádorové léčby, jako tzv. cílené, molekulární léčba, event. imunoterapie v dětské onkologii narážejí na významné limitace. V současné době je v různých fázích preklinického a klinického vývoje více než 1000 protinádorových léků, ale k dětem se nové molekuly dosud dostávají jen zcela výjimečně. Současná úroveň pochopení molekulárních mechanismů nádorů u dětí je stále omezená a často velmi fragmentovaná. Málokdy je u dostatečného počtu dětí s nádory k dispozici dostatek materiálu pro analýzy nejen na úrovni DNA, ale i RNA, proteomu event. i pro analýzy metylací. Velmi problematické jsou i preklinické modely, kdy máme mnoho léků, které báječně fungují ve zkumavkách či na zvířecích modelech, ale u pacientů, zejména dětí, zcela selhávají. Léky nejsou navíc vyvíjeny primárně pro děti (pro farmaceutický průmysl je to neekonomické) a léčba dětí se tak musí opírat o zkušenosti od dospělých, často i s jinou diagnózou. Příkladem je např. mutace BRAFV600E, typická pro maligní melanom u dospělých. Její objevení vedlo k rychlému vývoji specifických inhibitorů, avšak jejich použití u gliálních nádorů CNS či histiocytózy z Langerhansových buněk u dětí se stejnou „driving“ mutací však naráží na obrovské, především administrativní limitace. Velmi přísná pravidla pro testování a zavádění nových léků, stanovená s cílem ochrany pacientů, se v konečném důsledku obracejí proti nejvíce zranitelným skupinám pacientů se vzácnými diagnózami, včetně dětí s různými typy solidních nádorů.

Cílem sdělení je popsat komplexnost problematiky inkorporace nových, moderních léčiv pro děti se solidními nádory.

PERSONALIZOVANÁ LÉČBA AKUTNÍ LEUKÉMIE U DĚTÍ

Šrámková L.¹, Hrušák O.¹, Mejstříková E.¹, Žaliová M.¹,Trka J.¹, Kolenová A.², Sedláček P.¹, Horáková J.², Pospíšilová D.³, Štěrba J.⁴, Timr P. ⁵, Blažek B.⁶, Votava T.⁷, Procházková D.⁸, Hak J.⁹, Starý J.¹

¹ Klinika dětské hematologie a onkologie FN Motol a 2. LF UK, Praha, Česká republika

² Klinika detskej onkologie DFNsP, Bratislava, Slovenská republika

³ Dětská klinika FN, Olomouc, Česká republika

⁴ Klinika dětské onkologie, FN Brno, Česká repaublika

⁵ Dětská oddělení, Nemocnice České Budějovice, Česká republika

⁶ Klinika dětského lékařství, FN Ostrava, Česká republika

⁷ Dětská klinika, FN Plzeň, Česká republika

⁸ Dětské oddělení, Masarykova nemocnice, Ústí nad Labem, Česká republika

⁹ Dětská klinika, FN Hradec Králové, Česká republika

Úvod: Akutní leukémie neodpovídající na standardní chemoterapii nebo opakovaně relabující byla donedávna považována za nevyléčitelné onemocnění, v posledních letech se díky novým cíleným lékům posouvají hranice toho, kdy pacienty považujeme za nevyléčitelné a indikujeme pouze k paliativní péči. Nedílnou součástí zavádění nových léků je i program screeningu všech pacientů s rezistentní a relabující akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) k detekci potenciálně léčebně ovlivnitelných molekulárně-genetických změn.

Soubor a výsledky: Hodnotíme období 2/2014–2/2016, kdy jsme začali používat některé nové cílené léčebné přístupy v každodenní praxi. Za toto období jsme léčili 4 pacienty s ALL ve věku 5–17 let bispecifickou (antiCD3, antiCD19) monoklonální protilátkou blinatumomab. U všech se jednalo o použití blinatumomabu ve 3. nebo 4. linii léčby, 2 pacienti byli léčeni pro relaps po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HSCT), 2 pro rezistentní 1. relaps ALL.Hematologické odpovědi jsme dosáhli u 3 pacientů, 1 pacient zemřel jako non-respondér. Přes dosažení rychlé hematologické odpovědi prodělala 1 pacientka extramedulární relaps v příušních žlázách, který jsme léčili s dobrým efektem monoklonální protilátkou antiCD22 konjugovanou s kalicheamicinem, 1 pacientka zrelabovala v kostní dřeni krátce po skončení 2. cyklu blinatumomabu. Do standardní léčby 1. relapsu ALL standardního rizika jsme v rámci léčebné studie IntReALL-SR zavedli randomizované podání antiCD22 protilátky (epratuzumab). Problematickou zůstává nadále skupina pacientů s relabující T-ALL, kde jsou možnosti cílené léčby velmi omezené. U 2 pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) jsme použili antiCD33 protilátku konjugovanou s kalicheamicin (gemtuzumab ozogamicin) v konsolidační terapii před HSCT, 1 pacientka s FLT3-ITD pozit. AML M5 byla při non response na indukční chemoterapii a současném anurickém renálním selhání léčena kinázovým inhibitorem sorafenibem v monoterapii s dosažením hematologické remise po 2 týdnech podávání, které umožnilo zlepšení celkového stavu a pokračování další terapie.

Závěr: Nové léky umožňují u části opakovaně relabujících nebo rezistentních pacientů s akutní leukémií dosáhnout remise onemocnění a překonat závažné komplikace předchozí léčby. Smyslem této terapie je ve většině případů přemostění období do potenciálně kurativní HSCT.

Podpořeno MZ ČR – RVO, FN Motol 00064203.

JAK SE ŽIJE DĚTEM S HEMOFILIÍ V ČESKÉ REPUBLICE?

Blatný J., Ovesná P.

Oddělení dětské hematologie DN, FN Brno a MU, Česká republika

Institut biostatistiky a analýz MU, Brno, Česká republika

Úvod: Hemofilie je vrozená porucha krevního srážení, která postihuje téměř výhradně muže. Nedostatek koagulačního FIX způsobuje hemofilii B. Za hemofilii A odpovídá nedostatek FVIII. Více než 80 % osob s hemofilii trpí právě hemofilii A.

Soubor a metody: V České republice je v současnosti registrováno 246 dětí s hemofilií. 221 z nich podstoupilo v roce 2015 alespoň jedno vyšetření v hemofilickém centru a bylo tak zavzato do statistického zpracování použitého v tomto sdělení. Léčba dětí s hemofilií je soustředěna do dětských hemofilických center sdružených a spolupracujících v rámci Českého národního hemofilického programu (ČNHP). Níže uvedená data jsou výstupem z registru ČNHP. Léčbou volby pro děti s hemofilií jsou v současné době rekombinantní koncentráty FVIII/FIX. Všem dětem s těžkou formou hemofilie je nabízena profylaxe (preventivní aplikace léku s cílem předejít, nikoli pouze léčit, krvácení). Všem dětem – at již jsou léčených profylakticky či jen při krvácení („on-demand”) – je nabídnuta možnost domácí léčby.

Výsledky: V roce 2015 110 dětí (45 %) prodělalo alespoň jedno krvácení. 135 dětí (55 %) v roce 2015 nekrvácelo ani jednou. Děti s těžkou hemofilií na profylaxi krvácely v průměru jen 2x ročně (median 2,5, interval 0–4 krvácení/rok). Většinou se jednalo o krvácení traumatická, mimo-kloubní. Profylaktickou léčbu v naší zemi podáváme 92 % dětí s těžkou hemofilií a spotřebujeme na ni 98 % koncentrátů faktorů krevního srážení, který je dětem s těžkou hemofilií ročně aplikován. Spolu s imunotoleranční léčbou (tento postup má za cíl eliminovat přítomnost inhibitoru/protilátky proti léčebně podávanému faktoru krevního srážení; v ČR touto nejzávažnější komplikací léčby hemofilie trpí 7,2 % dětí s těžkou hemofilií) tvoří profylaxe většinu spotřeby koncentrátů faktorů krevního srážení použitých u dětí pro léčbu hemofilie. Průměrně se na léčbu dítěte s hemofilií (údaj bez ohledu na tíži hemofilie) v roce 2015 spotřebovalo 101 984 IU FVIII a 74 225 IU FIX. Za poslední 3 roky tak spotřeba koncentrátů stoupla téměř o 25 % a počet krvácení se snížil ve svém mediánu na polovinu.

Závěr: Léčba dětí s hemofilií je v ČR na velmi vysoké úrovni a je plně srovnatelná s ostatními vyspělými evropskými zeměmi. Je to především díky aktivitám dětských hematologů spolupracujících v rámci PSDH v centrech sdružených v Českém národním hemofilickém programu.

VČASNÁ DIAGNÓZA NÁDORŮ MOZKU U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH

Sumerauer D.¹, Zápotocký M.¹, Kynčl M.², Zámečník J.³,Starý J.¹ , Tichý M.⁴

¹ Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

² Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

³ Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

⁴ Neurochirurgická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

Úvod: Nádory mozku v dětském věku a dospívání jsou nejčastější příčinou úmrtí dítěte na nádorové onemocnění. Navíc, řadu vyléčených pacientů omezují závažné pozdní následky podmíněné nádorovým onemocněním a jeho léčbou. Včasně stanovená diagnóza nádoru mozku může prognózu některých pacientů zlepšit, podobně může být omezen výskyt některých ze závažných pozdních následků.

Materiál: Autoři představí přehledně nejčastější příznaky nádorového onemocnění CNS v dětském věku podle lokalizace nádoru, věku dítěte a dalších relevantních charakteristik na souboru 279 pacientů s nádorem CNS diagnostikovaných na Klinice dětské hematologie a onkologie FN v Motole v letech 2010–2015.

Výsledky: Oproti běžně očekávaným příznakům nádorového onemocnění CNS, tedy projevům zvýšeného nitrolebního tlaku s bolestí hlavy a zvracením, a/nebo specifickému neurologickému deficitu, přichází řada dětí, zvláště předškolního věku, s méně zřejmými projevy – neprospíváním, vývojovým opožděním, makrocefalií, poruchou růstu, poruchou zraku, změnou chování. Objevení se, trvání a kumulace podobných necharakteristických příznaků u dítěte může znamenat přítomnost nádoru mozku a měla by klinika vést ke zvážení možnosti nádoru CNS a případnému podrobnému vyšetření včetně zobrazení CNS.

Závěr: Nádory CNS se mohu klinicky projevit různým způsobem. Necharakteristické projevy často napodobují jiná, méně závažná, častější onemocnění a působí tak těžkosti v diagnostice. Následkem je dlouhý prediagnostický interval, často spojený s vyšší morbiditou.

VČASNÁ DIAGNÓZA SARKOMŮ U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH

Múdry P., Mazánek P., Bajčiová V., Rohleder O., Melichárková K., Štěrba J.

Klinika dětské onkologie FN Brno a LF MU, Česká republika

Sarkomy jako zhoubné nádory kostí a měkkých tkání řešené pediatrem se nejčastěji vyskytují u adolescentů a mladých dospělých, méně u dětí předškolního věku. Jejich biologický charakter je vysoce agresivní. Vyléčení pacienta je přímo úměrné včasnému záchytu nemoci. Pacienti s lokalizovaným sarkomem mají šanci na přežití ve většině případů, pacienti s pokročilou metastatickou chorobou jsou vyléčitelní v méně než desetině případů.

Většina pacientů má nejprve potíže z lokálního růstu nádoru. Symptomy se liší podle lokalizace nádoru a věku pacienta: bolest, obstrukce anatomických cest – střední ucho, slzné kanálky, dutina nosní nebo vývodné cesty močové; zduření měkkých tkání nebo kostí; příp. orgánové postižení.

Prokazatelně negativní vliv na přežití má pozdní diagnóza u Ewingova sarkomu – tumor objemu více než 200 ml, osteosarkomu – klinické potíže více než 90 dní, rhabdomyosarkomu nebo synovialosarkomu – velikost nad 5 cm. Tyto nálezy lze ovlivnit včasným záchytem.

Reálné faktory, které stojí proti včasné diagnostice, jsou: pacient – zpravidla disimulující adolescent bagatelizující své potíže a asymetrické anatomické změny, většinou se ve svém věku pochopitelně bojí nemoci. Lékař – v rutinní praxi se setkává s úrazy a záněty; na diagnózu malignity lze pomýšlet až při atypických – a tím i pozdních – nálezech. Zvolená diagnostika – specializovaná ambulance chirurga řeší zduření svalů punkcí, opakovanou punkcí bez cytologického vyšetření, sonografickým vyšetřením se závěrem „hematom“ bez další diferenciální diagnostiky.

Jakékoliv nálezy na kostech a v měkkých tkáních bez jisté klinické regrese, bez prokázání zánětu a se zhoršujícími se symptomy by měly být pečlivě vyhodnoceny – zvětšující se, hluboko uložené, bolestivé a nálezy s radiologickým korelátem by měly být referovány do specializovaného centra se zkušenostmi v diagnostice a léčbě malignit u dětí a dospívajících. Podstatnou součástí vyšetření je molekulárně-biologická diagnostika, podle které může být navržena terapie.