Volná sdělení 4

DĚDIČNÉ MNOHOČETNÉ EXOSTÓZY: KLINICKÁ, RADIODIAGNOSTICKÁ A MOLEKULÁRNÍ CHARAKTERISTIKA ČTYŘ RODIN

Medek K., Kytnarová J., Ondrušková N., Tesařová M.,Hansíková H., Zeman J., Honzík T.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha,Česká republika

Dědičné mnohočetné exostózy (HME) je autosomálně dominantní onemocnění ze skupiny dědičných poruch glykosylace (CDG). Je způsobeno poruchou syntézy heparansulfátu. Diagnostickými kritérii jsou nejméně dvě exostózy v juxtaepifyzeální oblasti dlouhých kostí, pozitivní rodinná anamnéza a/nebo mutace v jednom z genů pro exostozin (EXT1 a EXT2). Prezentujeme klinické projevy a výsledky radiodiagnostického a molekulárního vyšetření čtyř českých rodin s diagnózou HME.

Vyšetřili jsme celkem 9 pacientů ze 4 rodin s věkovým rozptylem 2–75 let, z toho 2 byli asymptomatičtí (věk 15 měsíců, diagnóza stanovena molekulárně-geneticky na základě pozitivní RA). Onemocnění se u symptomatických pacientů manifestovalo průměrně ve 4 letech věku (2–6 let) tvorbou exostóz a ve 2/3 případů malým vzrůstem. Věk v době vyšetření byl u všech našich pacientů v průměru 3,4 roku (15 měsíců – 6 let). Udávaný interval záchytu je 50 % do 3,5 let věku a 80 % v 1. dekádě života. Průměrný počet exostóz u našich pacientů byl 27 (19–34). Dominantním místem výskytu byla oblast kolenního kloubu (distální femur a proximální tibie), distálního předloktí (zejména radiu), proximálního humeru a ruky. Progrese onemocnění byla nejtěžší v době růstu, poté dochází ke stabilizaci stavu. Minimálně 1x během života vyžadovali operační řešení komplikací spojených s růstem exostóz všichni symptomatičtí pacienti. Molekulárně-genetické vyšetření potvrdilo diagnózu HME u 3 rodin, byly nalezeny 3 nepopsané mutace v heteroalelické formě v genu EXT1, z toho 1 de novo. U jedné rodiny s jednoznačným klinickým nálezem bylo standardní vyšetření negativní, z tohoto důvodu je zvažována přítomnost větší delece a vyšetření metodou MLPA.

Závěr: Dědičné mnohočetné exostózy jsou nejčastějšími benigními kostními tumory s odhadovaným výskytem 1:50 000 v evropské populaci. Asi v 5 % případů dochází k maligní transformaci v chondrosarkom či osteosarkom. S ohledem na počet pacientů diagnostikovaných v ČR se jedná o poddiagnostikované onemocnění. Zcela nejčastějším místem výskytu je ruka, dále oblast kolenního kloubu a distální předloktí. Onemocnění se vyhýbá zcela pouze lbi a jen velmi zřídka postihuje páteř. Vzhledem ke klinickým projevům nemoci zahrnujícím zejména četné komplikace stran bolesti, útlaku či omezení hybnosti z růstu exostóz, možnosti maligního zvratu a autosomálně dominantnímu typu dědičnosti s vysokou penetrancí je nutná mezioborová spolupráce genetického a ortopedického pracoviště.

Podpořeno grantem Univerzity Karlovy v Praze – GAUK 252213, PRVOUK P24/LF1/3, UNCE 204011/1 a VFN RVO 64165/2012.

DEFICIT LYSOSOMÁLNÍ KYSELÉ LIPÁZY: KLINICKÉ PROJEVY, MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY A TERAPIE

Mazurová S.¹, Malinová V.¹, Linková L.¹, Poupětová H.²,Hůlková H.², Zeman J.¹, Honzík T.¹

¹ Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha, Česká republika

² Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN, Praha, Česká republika

Úvod: Deficit lysosomální kyselé lipázy (LAL) je vzácné lysosomální střádavé onemocnění (LSD) s autosomálně recesivním typem dědičnosti. Při odhadovaném výskytu 1:40 000 se potencionálně jedná o jednu z nejčastějších LSD. Enzym LAL hydrolyzuje estery cholesterolu z LDL partikulí a je zásadní pro cholesterolovou homeostázu v buňce. Nulová aktivita enzymu se projevuje jako Wollmannova nemoc, fatální v kojeneckém věku. Mírnější formou onemocnění je Nemoc ze střádání esterů cholesterolu (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD), která se projevuje především ve školním věku poškozením jater, s postupnou progresí do jaterní fibrózy až cirhózy a dyslipidémií, s rozvojem předčasné aterosklerózy. CESD v současnosti patří mezi onemocnění léčitelná enzymatickou substituční terapií, 3 naši pacienti jsou léčeni, v rozmezí 2,5-4,5 roku, v rámci klinické studie.

Materiál a metody/Soubor: Onemocnění se u našich pacientů manifestovalo ve věku 8–10 let hepatomegalií, hepatopatií a dyslipidémií. U 1 pacientky byla již ve věku 8 let jaterní biopsií prokázána jaterní fibróza s přechodem do cirhózy. Diagnóza byla stanovena enzymologicky, sníženou aktivitou kyselé lipázy v izolovaných leukocytech, v průměru pod 10 % dolní hranice kontrol.

Výsledky: Terapie rekombinantním enzymem (sebelipázou alfa) byla u pacientů zahájena v rozmezí 13–21,5 roku a její příznivý efekt je patrný jak klinicky, regresí hepatosplenomegalie, tak laboratorně, ústupem hepatopatie a dyslipidémie. Oproti nejvyšším hodnotám před terapií došlo u všech pacientů k normalizaci jaterních transamináz (snížení alani-naminotransferázy v průměru o 1 μkat/l, aspartátaminotransferázy o 0,72 μkat/l) a úpravě lipidogramu, s poklesem celkového cholesterolu v průměru o 49 %, LDL cholesterolu o 63 %, triacylglycerolu o 42 %, HDL cholesterol se zvýšil o 22 %. Pouze u 1 pacientky dosud trvá mírná hepatomegalie a hypercholesterolemie.

Závěr: Významná poddiagnostikovanost, vzhledem k vypočtenému výskytu LAL deficitu v ČR (1:322 000; 20 pacientů za období 1975–2015) a trvale progresivní charakter tohoto onemocnění ukazují na nutnost včasné diagnostiky, při existenci efektivní terapie. Pro usnadnění diagnostiky se v současné době připravuje metoda stanovení aktivity LAL v suché krevní kapce.

Práce byla podpořena SVV 260256/2016, VFN RVO 64165/2012.

BRNĚNSKÁ A ČESKÁ PEDIATRIE – KAUZA CELIAKIE

Utěšený J., Ježorek D.

PLDD Sdružené ordinace s.r.o. Brno; Klub celiakie Brno v.p.s., Česká republika

Úvod: Moderní tvorba tzv. guidelines musí splnit kritéria evidence based medicine (EBM). 1. kritická retrospekce citací dané problematiky (Medline, Cochrane, Embase.atd.) s přesně definovanými uznaní a neuznání prací. Dvojité slepé randomizované studie. Možnost je i kombinace s dlouhodobými longituálními studiemi. Ideální jsou studie vývojové. Pokusili jsme se využít existence unikátních genetických studií Výzkumného ústavu pediatrického (VÚP) založeného prof O. Teychslem v roce 1963.

Soubor a metodika: A. CS_gen 1991–2002 HLADQ2,82430 testovaných pacientů a rodinných příslušníků pro diagnózu celiakie. S daty příznaků, asociovaných chorob a somatického vývoje v době diagnózy celiakie.

B. ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood) studie 1991–1992 5738 brněnských a 1851 znojemských dětí od početí do 18 let. S dotazníky otce i matky, rodin dítěte. Zdravotních, sociálních, vývojových ve věku prenatálním a v termínech prevencí u PLDD.

C. Diagnosis of Celiac Disease (Comparative Effectiveness Reviews, No 162. Agency for Helathcare Research and Quality, 2016 Jan). Kritická studie 7254 titulů publikovaných 1990–2015 k tématu celiakie.

Podle uznaných nejpřesnějších kritérií v C. (HLADQ2 a//nebo DQ8 pozitivita a/nebo htTg, EMA, AGA pozitivita) jsme v A. určili nejčastější příznaky, výskyt asociovaných chorob, odchylky antropometrického vývoje u probandů a v rodině. Stejné parametry jsme vyhledávali, v průběhu celého věku dětí a rodičů ve studii B. Soubory A a B byly párovány podle věku a pohlaví věku pacienta ze souboru A. v době stanovené diagnózy celiakie a doby prvních příznaků celiakie.

Výsledky: Předběžné výsledky prokazují statisticky významnou korelaci uznaných typických i atypických příznaků somatickou patologií a rodinný výskyt obou mezi soubory A a B. U HLADQ2 a/nebo DQ8 jedinců je diagnostika celiakie na srovnatelné úrovni jako opakovaně pozitivní specifické protilátky. A statisticky významnější než kombinace autoprotilátek a výsledků enterobiopsie. Podrobnější hodnocení (logistická regrese) může dokázat prioritu kliniky a rodinné anamnézy, genetického vyšetření nad zatím používanými, a zřejmě méně citlivými metodami.

Diskuse: Předběžné analýzy prokazují, že využívání souboru ELSPAC pro nové diagnostické postupy má vysokou výtěžnost pro choroby geneticky podmíněné a s variabilním obrazem podle věku pacienta.

SPEKTRUM PATOGENNÍCH VARIANT A KLINICKÁ CHARAKTERIZACE U KOHORTY ČESKÝCH PACIENTŮ S RASOPATHIEMI

Němčíková M.¹, Baxová A.², Beharka R.³, Dvořáčková N.⁴,Fridrichová P.⁵, Gaillyová R.³, Gřegořová A.⁴, Havlovicová M.¹, Honzík T.⁶, Hůrková V.⁷, Kalina Z.³, Laštůvková J.⁸, Malíková M.¹, Němečková J.³, Pourová R.¹,Prášilová Š.³, Puchmajerová A.¹, Seemanová E.¹,Simandlová M.¹, Solařová P.⁵, Šilhánová E.⁴,Šoukalová J.³, Vejvalková Š.¹, Vlčková M.¹, Všetička J.⁹,Křepelová A.¹

¹ Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

² Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK, Praha, Česká republika

³ Oddělení lékařské genetiky FN Brno, Česká republika

⁴ Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava, Česká republika

⁵ Oddělení lékařské genetiky FN Hradec Králové, Česká republika

⁶ Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK Praha, Česká republika

⁷ Prediko, Zlín, Česká republika

⁸ Oddělení lékařské genetiky Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem, Česká republika

⁹ Genetika Ostrava, Česká republika

Úvod: RASopathie představují skupinu onemocnění zahrnující syndromy Noonanové (NS), NS s mnohočetnými pihami (NSML), Noonan-like syndrome with loose anagen hair (NS/LAH), syndrom asociovaný s mutacemi v genu CBL, kardiofaciokutánní syndrom (CFCS), Costellův syndrom (CS), neurofibromatózu typu 1 (NF1) a syndrom Leguis (LS). Tyto klinické jednotky se vzájemně překrývají jak po stránce klinické, tak molekulární a vznikají v důsledku germinálních mutací v genech kódujících proteiny participující v RAS/MAPK signalizační kaskádě. Díky sdílení řady fenotypových znaků je klinická diagnostika velmi obtížná a metody molekulární genetiky přispívají k přesnější diagnostice RASopathií a též k upřesnění klinické prognózy pacientů.

Cíl: Upřesnit klinický nález a zjistit molekulární podklad u českých pacientů s RASopathiemi.

Materiál a metody: U kohorty 162 nepříbuzných pacientů s klinickým podezřením na NS a jemu podobných onemocnění (kromě NF1 a LS) byla provedena cílená analýza kauzálních genů (PTPN11, SOS1, SOS2, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, HRAS, NRAS, SHOC2, CBL, RRAS, SPRED1 a NF1) pomocí Sangerova sekvenování a metody NGS, kitem HaloPlex Noonan (platforma MiSeq, Illumina).

Výsledky: Patogenní mutace byly detekovány u 69 pacientů (42,6 %). NS byl potvrzen u 59 pacientů, NSML byl diagnostikován u 4 pacientů, ve 3 případech byly nalezeny mutace kauzální pro CFCS a u 2 dětí byly zjištěny mutace asociované s CS. U 1 pacienta byl prokázán NS/LAH. Všechny detekované mutace byly charakteru missence, jedna mutace v genu RIT1 nebyla dosud v literatuře popsána.

Závěr: Jak molekulární, tak klinické nálezy korespondují s daty publikovanými v předchozích studiích. Naše výsledky by měly přispět ke korelaci mezi genotyp-fenotyp a současně nápomoci klinické diagnostice a také většímu porozumění této heterogenní skupině onemocnění.

KDYŽ NENÍ ALARM APNOE MONITORU FALEŠNÝ

Rücklová K.

Klinika dětí a dorostu FNKV a 3. LF UK, Praha, Česká republika

Úvod: Apnoická pauza je definována jako zástava dechu trvající minimálně 20 sekund nebo méně, pokud je spojena s cyanózou a/nebo bradykardií. Diferenciálně diagnosticky představuje široké spektrum problémů od benigního afektivního záchvatu až po potenciálně život ohrožující stav a je poměrně častým důvodem přijetí na naše kojenecké oddělení.

Metody: Prezentace vychází z rešerše literatury a zkušeností našeho oddělení. Zabývá se diferenciální diagnostikou apnoických pauz u kojenců a malých dětí a zaměřuje se především na odhalení indicií z anamnézy a fyzikálního vyšetření, které mohou poukázat na příčinu a závažnost stavu, a tedy i rozsah nutných vyšetření. Součástí prezentace je i krátký vhled do problematiky apnoe monitorů a několik krátkých kazuistik.

Výsledky: Z patofyziologického hlediska se apnoe dělí na centrální, obstruktivní a smíšené. Z první skupiny dominuje kromě apnoe nedonošených úraz hlavy, intoxikace nebo epilepsie. Naopak spíše obstruktivní mechanismus se předpokládá při aspiraci, laryngospazmu u dětí s gastroezofageálním refluxem nebo při zvýšené kolapsibilitě dýchacích cest u tracheomalacie. Apnoe také může být součástí obrazu bakteriální sepse nebo infekcí, jako jsou bronchiolitidy a pertuse.

Závěr: Podrobný popis a okolnosti stavu s apnoickou pauzou, fyzikální vyšetření a důležité indicie, které lékař nesmí opominout, mohou poukázat na příčinu a tedy závažnost situace, případně pomohou rozlišit fyziologickou apnoickou pauzu či falešný alarm od patologického stavu.

VYHODNOCENÍ ZDRAVOTNÍHO STAVU A PSYCHOMOTORICKÉHO VÝVOJE U DĚTÍ S NÍZKOU AŽ EXTRÉMNĚ NÍZKOU PORODNÍ HMOTNOSTÍ V 5 LETECH VĚKU

Kašparová M.¹, Fabíková J.², Iroušková L.¹, Kašpar P.³

¹ Centrum komplexní péče pro děti s poruchami vývoje, Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

² Oddělení klinické psychologie FN Motol, Praha, Česká republika

³ Ústav veřejného zdravotnictví a preventivního lékařství, 2. LF UK, Praha, Česká republika

Úvod: Při řešení projektu jsme si stanovili úkol vyšetřit děti s porodní hmotností pod 1500 g, které se narodily ve FNM v letech 2010 a 2011 a byly vyšetřeny v l. roce věku v poradně perinatologického centra. Chtěli jsme ověřit, jaký byl zdravotní stav a vývoj těchto dětí v dalším období po 2. roce jejich života.

Cíl: Vyšetřením dětí v 5 letech věku chceme doplnit poznatky o zdravotním stavu, morbiditě a psychomotorickém vývoji dětí s perinatální zátěží nízké, velmi nízké a extrémně nízké porodní hmotnosti.

Metoda: K vyšetření jsme vybrali děti narozené s porodní hmotností nižší nežli 1500 g, bez dalších komplikací zdravotního stavu. Rodičům jsme nabídli shodný časový termín pediatrického a psychologického vyšetření. Vyšetření jsme prováděli obvyklým klinickým způsobem, tabulky měr a hmotnosti jsme používaly dle aktuálního kompendia pediatrické auxologie. Psychologické vyšetření bylo prováděno za použití PDW testu, progresivní matice Ravena a testu školní zralosti. Součástí vyšetření byla sociální a zdravotní anamnéza.

Soubor: Bylo vyšetřeno 34 dětí (16 dívek, 18 chlapců), z toho 24 dětí mělo porodní hmotnost 1000–1500 g, 7 dětí 999–750 g a 3 děti měly porodní hmotnost pod 750 g.

Výsledky: Předběžné vyhodnocení ukazuje 1. velmi nízkou morbiditu u 99 % dětí, 2. růst na úrovni 50 P u 52 % dětí, průměrný a lehce podprůměrný stav výživy u 47 % dětí, 3. psychomotorický vývoj u 96 % dětí v pásmu průměru až nadprůměru, ale pouze u 58 % dětí splnění testu školní zralosti, výskyt poruch pozornosti a sociální nezralost u 24 % dětí. Podrobnější informace jsou obsahem sdělení.

Závěr: Vyšetření dětí s perinatální zátěží nízké až extrémně nízké porodní hmotnosti v 5 letech ukázalo nutnost pracovat s dětmi dlouhodobě i po 2. roce věku, zaměřit se na kvalitu psychomotorického vývoje, především oblast grafo- a senzomotoriky, předcházet poruchám ve vývoji řeči a poruchám pozornosti, v oblasti somatické sledovat růst a stav výživy těchto dětí.

Projekt je podpořen grantem z Norska – NF-CZ11-OV-1-017-2015.