Pátek 21. května - Diabetologie

Viry v patogenezi prediabetické autoimunity – které, proč a jak

Cinek O.¹, Tapia G.^1,2, Ronningen K. S.²

¹Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Praha, Česká republika

²Národní ústav veřejného zdraví, Oslo, Norsko

Cíl: Viry, zejména pak enteroviry, jsou podezírány z podílu na iniciaci a akceleraci prediabetické (ostrůvkové) autoimunity vedoucí k diabetu 1. typu. Z předchozích sérologických studií je zřejmé, že enteroviry v tomto procesu hrají roli, nicméně použité metodiky nedovolily bližší charakterizaci příslušného kmene nebo skupiny kmenů. Cílem studie bylo zjistit, zda je pikornavirová infekce detekovaná ze stolice asociovaná s rozvojem prediabetické autoimunity.

Metody: Provedli jsme studii případů a kontrol vnořenou v kohortě MIDIA, norské novorozenecké kohortě identifikované na základě screeningu na genotyp přinášející nejvyšší riziko diabetu 1. typu (HLA-DQB1*02-DQA1*05-DRB1*03 / DQB1*0302--DQA1*03-DRB1*0401), sledované pravidelně odběry krví, sběrem dotazníkových dat a sběrem vzorků stolice v jednoměsíčních intervalech. Případy (27 dětí s prediabetickou autoimunitou) byly definovány pomocí opakované pozitivity na dvě nebo více autoprotilátek, kontroly (53 dětí) pocházely z kohorty MIDIA a byly strukturálně vyrovnány 2:1 podle místa a doby narození. Statistická síla byla více než 90 % k detekci OR >2.

Výsledky: Četnost nálezu viru v měsíčně odebíraných vzorcích stolice před rozvojem prediabetické autoimunity byla pro enterovirus 43/339 (12,7 %) u případů versus 94/692 (13,6 %) u kontrol, pro parechovirus pak 13,0 % a 11,1 %, oba rozdíly byly nesignifikantní. Ljungan virus nebyl nalezen ani v jednom vzorku. V analýzách podskupin se objevila signifikantní asociace infekce parechovirem a následného rozvoje prediabetické autoimunity v časovém okně tří měsíců: u případů bylo pozitivních 16/77 vzorků (20,8 %), kdežto u kontrol 16/182 (8,8 %), OR = 3,2, 95% CI 1,2–8,5, p = 0,022. Pro jednotlivé sérotypy a subtypy definované pomocí sekvence VP1 nebyla asociace nalezena.

Závěr: Testování tří pikornavirů ve stolici neprokázalo asociaci infekce s rozvojem prediabetické autoimunity. Vysvětlení pro diskrepanci proti předchozím nálezům asociace ze sérologických studií musí proto patrně spočívat ve schopnosti užší skupiny pikornavirů proniknout ze střeva, způsobit signifikantní virémii a destruovat beta buňky ostrůvků. Tyto patogenní vlastnosti jsou nejspíše kódovány mimo běžně typizované oblasti genomu viru, přičemž nemají odraz ve frekvenci ani délce střevní infekce.

Práce byla financována Norskými fondy skrze Národní vzdělávací fond z Fondu pro podporu výzkumu, č. A/CZ0046/1/0014.

Picornaviruses in the pathogenesis of islet autoimmunity

Cinek O.¹, Tapia G.^1,2, Ronningen K. S.²

¹Charles University in Prague, 2nd Medical Faculty, Czech Republic

²National Institute of Public Health, Oslo, Norway

Background: Viruses, especially enteroviruses, have been suspected from initiating or accelerating islet autoimmunity ultimately leading to type 1 diabetes. Previous studies have shown that enterovirus does participate in this process, yet no particular strain or subgroup were characterised. The aim of our study was to test whether picornavirus shedding into stool is associated with development of islet autoimmunity.

Methods: A nested case-control study was carried out within the MIDIA study, a Norwegian newborn cohort identified by screening for the highest-risk HLA genotype. The subjects were regularly followed on using blood samples, questionnaires, and monthly stool samples. The cases (27 children with islet autoimmunity) were defined as having repeated positivity for two or more of the GAD, IA2 and IAA autoantibodies; the controls (53 subjects) came from the MIDIA cohort, being matched 2:1 for place and time of birth. The power to detect OR>2 exceeded 90%.

Results: The frequency of enterovirus in monthly stool samples collected prior to the endpoint was: enterovirus, 43/339 (12.7%) in cases vs. 94/692 (13.6%) in controls; parechovirus 13.0% and 11.1%, respectively, both NS. Ljungan virus was found in none of the samples. Subgroup analyses revealed a significant association of islet autoimmunity with parechovirus in the time window of three months prior to autoimmunity, 16/77 (20.8%) in cases, 16/182 (8.8%) in controls, OR=3.2, 95% CI 1.2–8.5, P=0.022. No association was observed for single serotypes defined using the VP1 sequence.

Conclusions: The present study does not support strong associations between human enterovirus or parechovirus infections, and the development of islet autoimmunity. The weak association of parechovirus present in the last three months before autoimmunity warrants further investigation.

Supported by the Norway Funds through National Training Fund A/CZ0046/1/0014.

Co přináší diagnostika monogenního diabetu dětským pacientům?

Lebl J., Průhová Š., Dušátková P., Šumník Z., Koloušková S., Šnajderová M., Cinek O. spolu s moravskými a českými diabetology

Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha a řada dalších pracovišť

Diagnostické spektrum diabetes mellitus v dětství a dospívání zahrnuje nejčastější diabetes mellitus 1. typu, zatím poměrně vzácný diabetes mellitus 2. typu vázaný na obezitu, ale také tzv. monogenní diabetes – skupinu nejméně 20 poruch, způsobených odchylkou jediného genu. Mezi monogenní diabetes patří MODY (maturity-onset diabetes of the young), novorozenecký diabetes mellitus a některé diabetické syndromy. Základem diagnostiky monogenního diabetu je molekulárně genetické vyšetření. Přispívá k volbě terapie (inzulin – deriváty sulfonylurey – dieta – žádná potřebná léčba) a tím ke kvalitní metabolické kontrole při zachování optimální kvality života.

Díky spolupráci diabetologů dětského i dospělého věku z celé České republiky jsme zatím vyšetřili více než 1000 osob z téměř 400 rodin a jejich počet stále narůstá.

Glukokinázový diabetes (MODY2) je nejčastějším nálezem při vyšetření monogenního diabetu. Je provázen perzistentní mírnou hyperglykémií (nalačno pod 8 mmol/l) bez významné progrese od narození do stáří, alespoň ve dvou generacích, která je zpravidla náhodně zjištěna. Osoby s MODY2 nemají významné riziko pozdních komplikací diabetu a zpravidla nepotřebují léčit.

HNF1A/HNF4A diabetes (MODY3 a MODY1). Tyto dva podtypy monogenního diabetu patří mezi tzv. diabetes transkripčních faktorů a mají podobný klinický průběh. Progresivní porucha sekrece inzulinu vede ke klinické diagnóze diabetu na základě osmotických příznaků v dětství, adolescenci nebo mladé dospělosti a vyskytuje se alespoň ve dvou generacích. Osoby s tímto diabetem nemají ketoacidózu, ale mají vysoké riziko časného rozvoje těžkých forem cévních komplikací diabetu při suboptimální kompenzaci diabetu. MODY3 je druhou nejčastější formou monogenního diabetu. Lze jej léčit inzulinem, snadnější a účinnější je ale podávání derivátů sulfonylurey.

Další formy MODY jsou mnohem vzácnější.

Novorozenecký diabetes (definovaný jako diabetes mellitus diagnostikovaný během prvních 6 měsíců života) je zpravidla důsledkem poruchy jedné z podjednotek draslíkového kanálu Kir6.2 a SUR1 nebo poruchy genu pro inzulin. Klinická závažnost sahá od DEND syndromu s epilepsií a vývojovou retardací přes permanentní novorozenecký diabetes až po tranzientní novorozenecký diabetes, který se po určité době léčby upraví, ale kdykoliv v životě může relabovat.

U diabetických syndromů je diabetes provázen dalšími zdravotními problémy – primární poruchou ledvin při MODY5, poruchou zevní sekrece pankreatu při CEL-MODY, diabetem insipidem, poruchou zraku a sluchu a neurologickou deteriorací při Wolframově syndromu (DIDMOAD), syndromem MELAS při defektu mitochondriální DNA atd.

Monogenní diabetes podle jednotlivých odhadů postihuje 1–5 % všech diabetických pacientů. Většina z nich je zatím sledována a léčena jako diabetes mellitus 1. typu (děti a mladí dospělí), jako diabetes mellitus 2. typu (většina dospělých) nebo o své poruše neví. Správná diagnóza je cestou k volbě optimální terapie, ale také k rozpoznání stejného typu poruchy u dalších členů téže rodiny.

Podpořeno grantem z Norska prostřednictvím finančního mechanismu (CZ 0100).

Inzulinové pumpy u dětí

Škvor J.

Dětská klinika, Masarykova nemocnice o.z., Krajská zdravotní a.s., Ústí nad Labem

Základem léčby inzulinem je snaha co nejvíce napodobit fyziologickou sekreci inzulinu, jakou mají zdraví lidé. Bazální dodávka inzulinu je trvalé dodávání inzulinu do krve, které slouží ke všem funkcím inzulinu (např. růst, metabolismus) s výjimkou regulace postprandiálního stavu. Bolusové dávky inzulinu dodávané pankreatem slouží pak k regulaci po jídle. Tento systém dodávky inzulinu do krve bazál bolus je možné pomocí inzulinové pumpy napodobit. V posledním desetiletí stoupá počet diabetiků léčených pumpou u dospělých i dětí a v posledních letech relativně nejvíce počet dětí do 6 let věku. Výhodou léčby pumpou je větší stabilita kompenzace, méně vpichů, méně hypoglykémií a v některých případech větší kvalita života. Kompenzace diabetu může být lepší, ale i stejná, nebo podle hodnot glykovaného hemoglobinu někdy i horší. Nevýhodou léčby pumpou je pro některé pacienty větší technická náročnost, možný rychlejší rozvoj případné ketoacidózy a vyšší náklady na léčbu. Závažnost a výskyt komplikací při léčbě pumpou a inzulinovými pery je v praxi srovnatelná. V posledních letech se objevila a stále zdokonaluje možnost spojení léčby pumpou s kontinuální monitorací “glykémie” pomocí speciálních senzorů. Zatím se ovšem stále bohužel nejedná o tzv. umělý pankreas. Léčba pumpou má pro řadu dětí i jejich rodičů podle jejich názorů mimořádný přínosný význam. Vzniká řada náročných psychologických situací, jako je např. odpovědnost za léčbu v závislosti na věku dítěte, nošení pumpy na viditelném nebo skrytém místě, různé pocity závislosti “na přístroji”. Léčba pumpami se soustřeďuje do diabetologických center pro děti a dorost. Pro řadu dětí může být pumpa výrazným přínosem, pro některé jen zbytečnou komplikací života a pro některé nemotivované a nespolupracující diabetiky dokonce nebezpečím.

Léčba dětského diabetu v Evropě a u nás: Projekt SWEET

Šumník Z.¹, Cinek O.¹, Lebl J.¹, Danne T.² za SWEET Study Group

¹Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha, Česká republika

²Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Německo

Úvod: V roce 2008 byl za podpory Evropské agentury pro veřejné zdraví (PHEA) zahájen projekt SWEET (www.sweet-project.eu), jehož cílem je zlepšení péče o diabetické děti v zemích EU. Konečným krokem bude vytvoření sítě tzv. center reference pro léčbu dětského diabetu. Cílem našeho sdělení je prezentovat výsledky tzv. work package 1 projektu SWEET a tedy poskytnout přehled o současné situaci v péči o diabetické děti v EU.

Metodika: Pomocí strukturovaného dotazníku jsme oslovili vedoucí center dětského diabetu ve 27 zemích Evropské unie (jedno centrum v každém členském státě). Dotazník hodnotil základní epidemiologické údaje, organizaci péče o diabetické děti, systém posuzování a indikátory kvality péče, přístup k moderním terapeutickým a diagnostickým možnostem a také ceny a spoluúčast pacientů na léčebných a monitorovacích prostředcích. S modifikovanou kratší verzí dotazníku jsme se obrátili na členy mezinárodní organizace dětského diabetu ISPAD pocházející ze zemí EU. V tomto dotazníku šlo zejména o zmapování situace v jednotlivých menších centrech.

Výsledky: Získali jsme údaje o diagnostické a léčebné praxi ze všech zemí Evropské unie. Kratší verzi dotazníku vyplnilo 108 ze 347 (31 %) oslovených evropských dětských diabetologů, kteří mají ve své péči celkem 29 009 diabetických dětí. Z popisné analýzy dat vyplývá velká heterogenita v systémech péče o diabetické děti. Celkově lze konstatovat, že kvalita péče není závislá na incidenci diabetu, ani na hrubém domácím produktu jednotlivých zemí. Prospektivně vedený celostátní registr dětského diabetu je dostupný ve 13/27 zemí. Systém hodnocení kvality péče o diabetické děti, pomocí kterého se každoročně sbírají a analyzují indikátory kvality, je k dispozici pouze v šesti zemích (Dánsko, Švédsko, Finsko, Německo, Velká Británie a Belgie). Edukace je kromě čtyř zemí ponechána na jednotlivých centrech. V 15/27 zemích je edukace proplácena zdravotními pojišťovnami. Ceny inzulinů se významně liší mezi jednotlivými zeměmi a jsou zcela nezávislé na HDP na hlavu. Léčba inzulinovou pumpou je kompletně hrazena v 19/27 zemích.

Závěr: Péče o diabetické děti v EU je velmi heterogenní. Naše výsledky slouží jako základ pro vytvoření podmínek pro vznik center reference dětského diabetu v EU.

Podpora: VZ MZČR 64203.

Therapy of childhood diabetes in EU and the Czech republic: The SWEET project

Šumník Z.¹, Cinek O.¹, Lebl J.¹, Danne T.² on behalf of the SWEET Study Group

¹Department of Pediatrics, Charles University, University Hospital Motol, Prague, Czech Republic

²Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Germany

Introduction/objectives: Diabetes is one of the most frequent chronic diseases affecting children and adolescents. The main objective of the SWEET Project (founded in 2008) is to improve control of diabetes all types in children by supporting the development of centers of reference for pediatric diabetes in the EU. Here we present results of work package 1 of this project aiming to describe current situation on pediatric diabetes care in EU.

Methods: Data were collected using two questionnaires. The first one distributed among leading centers of pediatric diabetes (one per country) was aimed to establish an overview of systems, national policies, quality control and financing of pediatric diabetes care. Responses were received from 26/27 EU countries. The second questionnaire was widely disseminated among 354 ISPAD members from EU countries and included questions related to individual pediatric diabetes centers. A total of 108 datasets were collected and processed from health care professionals caring for more than 29,000 children and adolescents with diabetes.

Results: There is considerable heterogeneity in the delivery of care for children with diabetes across Europe. Only 13/27 EU countries have a pediatric diabetes register. Seventeen countries have officially recognized centers for pediatric diabetes, but only 8 of them have defined criteria for becoming such a center. A system of quality control of pediatric diabetes at the national level was reported from 7/27 countries. Twelve countries have reported national diabetes plans. Moreover, in only four countries deals this plan specifically with children. Two countries are addressing children at risk of type 2 diabetes by focusing on childhood obesity.

Conclusions: The dataset forms an important basis enabling the development of strategies towards better and more equal access to modern pediatric diabetes care across Europe.

Support: VZ MZČR 64203.

KONTINUÁLNÍ MONITORACE GLUKÓZY – MOŽNOSTI A PŘÍNOS V LÉČBĚ DĚTÍ S DIABETES MELLITUS

Venháčová J., Venháčová P.

Dětská klinika FN a LF UP Olomouc

Cíl: Prezentovat novou technologii monitorace glukózy s použitím Real-Time systémů pro kontinuální měření glukózy (RT-CGMS) a na základě závěrů klinických studií poukázat na možný přínos v léčbě diabetu u dětí.

Metoda: Dostupné RT-CGM systémy měří koncentraci glukózy v intersticiu pomocí senzoru, zavedeného do podkoží a zobrazují každých pět minut aktualizované hodnoty glukózy (288 hodnot v průběhu dne) po dobu 5–7 dnů. Po této době je třeba senzor nahradit novým v případě pokračování v monitoraci. CGMS umožňují získávat informace o hodnotě glukózy 24 hodin denně, sledovat trendy a směr jejích změn, prostřednictvím alarmů a výstrah upozorní na skutečnou nebo hrozící hypo- a hyperglykémii. Pro ovládání přístroje a efektivní využití velkého množství získaných dat je nezbytný adekvátní technický zácvik a edukace.

Výsledky studií: Menší studie u vybraných pacientů s 1. typem diabetu prokázaly kratší trvání hypo- a hyperglykemických epizod, nižší variabilitu glykémií a průměrnou glykémii, i mírné zlepšení kompenzace. Recentní systematický přehled randomizovaných kontrolovaných studií      (Diabetes Research and Clinical Practice 2008; 81: 79–87) identifikoval 7 studií u 335 pacientů s DM 1. typu (5 studií bylo pediatrických u pacientů do 18 let), které splňovaly vstupní kritéria. Studie trvaly 12–24 týdnů. Kontinuální monitorace glukózy při srovnání s konvenčním selfmonitoringem vedla jen k nesignifikantní redukci hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c) – pokles střední hodnoty o 0,22 %, p = 0,055. Při CGMS byla zaznamenána lepší detekce asymptomatických nočních hypoglykémií. Větší 26týdenní randomizovaná studie u 322 diabetiků 1. typu (NEJM 2008; 359: 1464–1476) ukázala, že dospělí pacienti od 25 let věku na intenzivní inzulinové léčbě dosáhli při CGM poklesu HbA1c o 0,5 % (z 7,6 na 7,1 %, p <0,001) při srovnání se skupinou intenzivně léčených diabetiků s běžným selfmonitoringem. U dětí, adolescentů a mladých dospělých do 24 let věku nedošlo při použití senzoru k signifikantnímu poklesu HbA1c. Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu hypoglykémií v žádné skupině.

Formou kazuistik prezentujeme naše první zkušenosti s CMGS u dětí.

Závěr: Ačkoli je kontinuální monitorace glukózy vyvíjející se technologií, získané údaje předpokládají benefit u vybraných pacientů motivovaných k dlouhodobé monitoraci. Prospěšná může být zejména v případech poruchy vnímání hypoglykémie a/nebo při častých epizodách hypoglykémie. Studie v této oblasti probíhají.

CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING – FEASIBILITIES AND BENEFITS IN THE MANAGEMENT OF DIABETES MELLITUS IN CHILDREN

Venháčová J., Venháčová P.

Department of Pediatrics, Faculty Hospital and Palacký University, Olomouc, Czech Republic

Aim: To provide information about new glucose monitoring technology using Real-Time Continuous Glucose Monitoring Systems (RT-CGMS) and on the basis of clinical trial results point to potential benefits in the management of diabetes in children.

Background: Currently available RT-CGMS measure interstitial fluid glucose through a subcutaneously implanted temporary sensor with glucose level readings every five minutes (288 values per day) for up to 5–7 days. After this period the sensor should be replaced with another, if additional monitoring is needed. CGMS allow to track glucose levels 24 hours a day, observe glucose trends and patterns, and receive alarms or alerts for actual and impending hypo- and hyperglycemia. Adequate training and education to effectively manage and use the large amount of data made available by CGM are very important.

Clinical trial results: Small studies in selected patiens with type 1 diabetes have already demonstrated less time spent in hypo- and hyperglycemic ranges, reduced glycemic variability, average glycemia and modestly improved glycemic control. A recent systematic review of randomized controlled trials (Diabetes Research and Clinical Practice 2008; 81: 79–87) identified 7 studies of 335 patients with type 1 DM (5 trials in pediatric population – age <18 years) that fulfilled the inclusion criteria. Study duration ranged from 12 to 24 weeks. Compared with self-monitoring (SMBG), CGMS was associated with a non-significant reduction in HbA1c level (0.22%, p=0.055). There was some indication of improved detection of asymptomatic nocturnal hypoglycemia in the CGMS group. A larger 26-week randomized trial of 322 type 1 diabetic patients (NEJM 2008; 359: 1464–1476) showed that adults age 25 years and older using intensive insulin therapy and CGM experienced a 0.5% reduction in HbA1c (from 7.6 to 7.1%, p<0.001) compared with usual intensive insulin therapy with SMBG. Sensor use in children, adolescents up the age 24 years did not result in significant HbA1c lowering, and there was no significant difference in hypoglycemia in any group.

In case reports we present our first experience with CGM.

Conclusions: Although CGM is an evolving technology, emerging data suggest that it may offer benefits in appropriately selected patiens who are motivated to wear it most of the time. CGM may be particularly useful in those with hypoglycemia unawareness and/or frequent episodes of hypoglycemia, and studies in this area are underway.