′ HEMATOPATOLOGIE

... exprese CD30 neovlivňuje přežití u potransplantační lymfoproliferace

Vždy jsem obdivoval, jak mistři pera rozjedou několik zdánlivě spolu nesouvisejících dějových linií, které postupně rozvíjejí, až se nakonec ve finále dramaticky propojí. Zkusím něco podobného na přehledném článku z NEJM a práci z Acta Oncologica.

Potransplantační lymfoproliferace (PTLD) jsou heterogenní skupina lymfoproliferací, které jsou komplikací transplantace (Tx) solidních orgánů i hematopoetických kmenových buněk. Podle klasifikace WHO se dělí na nedestruktivní (tzv. časné léze – plazmocytární hyperplázie, PTLD charakteru infekční mononukleózy a floridní folikulární hyperplázie), polymorfní a monomorfní, kam se řadí B lymfomy (obvykle DLBCL), T lymfomy a Hodgkin-like PTLD.

CD30 též označovaný TNFRSF8 je membránový protein z rodiny receptorů pro tumor necrosis factor. Je exprimován na aktivovaných B i T lymfocytech. Po interakci s molekulami TRAF2 anebo TRAF5 aktivuje NF-kappaB systém. Exprese CD30 přispívá k lymfomagenezi podporou buněčné proliferace a regulací apoptózy. Monoklonální protilátka označená Ki-1, kterou už jsme v Monitoru zmiňovali, a její následovnice prokázaly, že molekula CD30 není exprimována jen na HRS buňkách u Hodgkinova lymfomu, ale je v podstatě diagnostická pro ALCL a variabilně je pozitivní i u dalších B i T lymfomů.

V patogenezi PTLD se obviňuje iatrogenní imunosuprese sloužící k potlačení rejekce a téměř obligátní infekce EBV (jak primoinfekce, tak reaktivace). U imunosuprimovaných pacientů je potlačena T buněčná odpověď na B buňky infikované EBV, který tak vyvolává jejich proliferaci a transformaci do lymfomu. Poněkud méně časté EBV-negativní PTLD se považují za výsledky „hit and run“ infekce EBV (která iniciovala PTLD a vymizela), následek infekce CMV či jiným virem, trvající antigenní stimulace štěpem a vlivu dlouhodobé imunosuprese. Mnohem častější a komplexnější genetické změny u EBV-negativních PTLD jsou obdobné jako u lymfomů imunokompetentních pacientů, proto někteří autoři uvažují spíše o koincidenci lymfomu u příjemce transplantace než o jejich přímé souvislosti. Přítomnost či nepřítomnost EBV u PTLD však překvapivě nemá významný prognostický vliv, EBV-negativní PTLD dokonce reaguje na redukci imunosuprese stejně jako EBV-pozitivní PTLD. EBV-pozitivní PTLD typicky vzniká časně během prvního roku po transplantaci, EBV-negativní PTLD tvoří druhý vrchol incidence po 5 až 15 letech, výjimkou však nejsou ani velmi pozdní případy vyvíjející se po více než 20 letech.

Silná a konstantní exprese nějaké molekuly na nádorových buňkách jí činí potenciálním cílem imunoterapie a u CD30 tomu není jinak. Pod obchodním názvem Adcetris je dostupný brentuximab-vedotin (BV), konjugát chimerické monoklonální protilátky proti CD30 s antimitoticky působícím  monometyl auristinem E (MMAE). Jeho užití je v současnosti schváleno pro relabující nebo refrakterní Hodgkinův lymfom a ALCL, indikace se postupně rozšiřuje i na další CD30-pozitivní T lymfomy a B lymfomy. Podobně jako u ostatních obdobných léků se předpokládá alespoň nějaká exprese cílové molekuly. V našem případě je indikace poměrně liberální a v probíhajících klinických studiích postačuje pozitivita CD30 na více než 1 % lymfomových buněk.

Exprese CD30 a její význam u různých typů PTLD dosud nebyla moc sledována. Autoři z Uppsaly na sestavě 45 případů zjistili, že celkově je CD30-pozitivní u 70 % z nich. Pozitivní byly všechny polymorfní a Hodgkin-like PTLD, 88 % nonGCB-like DLBCL, 75 % T lymfomů a žádné GCB-like DLBCL a Burkittovy lymfomy. Obě skupiny PTLD se významně nelišily v demografických ukazatelích, typu transplantace, druhu imunosuprese, frekvence extranodálního postižení (74 % a 93 %, nejčastěji v GIT) a infiltrace štěpu (13 % a 14 %). CD30+ PTLD vznikaly časněji (2,1 proti 8,2 roku po Tx), CD30- PTLD zase častěji byly v pokročilém klinickém stádiu. Exprese CD30 nijak neovlivnila odpověď na terapii bez ohledu na použitý režim (redukce imunosuprese, chemoterapie, imunochemoterapie, ozařování, resekce).

Zkušenosti s BV u PTLD jsou dosud omezené, ale předběžné výsledky probíhajících fází I nebo II klinických studií jsou slibné.

No, Stephen King nebo tak už ze mě asi nebude, ale zdá se, že se to nakonec docela propojilo (i když moc dramatické to asi není). A při diagnostice PTLD bychom neměli zapomínat na CD30 a EBER. Tož tak.