′ GYNEKOPATOLOGIE

... karcinomy ovaria s překryvnými morfologickými rysy mezi high grade a low grade serózním karcinomem jsou vzácné nádory s prognózou podobnou high grade seróznímu karcinomu.

High grade a low grade serózní karcinomy představují 2 odlišné typy nádory s odlišnou morfologií, genetickými aberacemi a prognózou. Klasická morfologická kritéria používaná v jejich diferenciální diagnostice zahrnují u high grade serózního karcinomu (HGSC) výskyt jaderného pleomorfismu, zvýšené mitotické aktivity (> 12 mitóz / 10 HPF), prominentních jadérek a nekróz. Oproti tomu low grade serózní karcinom (LGSC) je charakterizován relativně monomorfní populací menších buněk bez výraznějších (high grade) jaderných atypií, s nižší mitotickou aktivitou (obvykle do 3 mitóz / 10 HPF, z definice < 12 mitóz / 10 HPF), absencí prominentních jadérek a nekróz. Kromě rozdílné morfologie mají tyto nádory i odlišnou cestou patogeneze. HGSC jsou charakterizovány mutací TP53 vyskytující se u > 95 % nádorů a celkově vysokou genomickou instabilitou. Oproti tomu LGSC jsou často asociovány s mutacemi KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1 a PIK3CA. Existence nádorů s překryvnými rysy, či HGSC vznikajících v LGSC, je v literatuře známá, tyto nádory jsou však vzácné a v současné době nejsou jednoznačně blíže definované. Autoři z více pracovišť se pokusili tyto případy blíže charakterizovat na souboru 22 serózních karcinomů, které označili jako „indeterminate grade serous carcinoma“ (IGSC). Nádory byly získány z archivů Mayo Clinic z více než 650 ovariálních karcinomů. Obecně se dá říci, že se na morfologické úrovni jedná o nádory s typickými růstovými charakteristikami LGSC, které však kromě typických oblastí LGSC (přítomných u všech kompletně morfologicky vyhodnocených nádorů) vykazují i oblasti s výraznějšími jadernými atypiemi, nikoliv však s výraznými jadernými atypiemi charakteristickými pro HGSC.  V těchto oblastech se vyskytovala i zvýšená mitotická aktivita (u 43 % nádorů s mitózami v počtu > 12/10 HPF). Na imunohistochemické úrovni měly 4/19 nádorů aberantní typ exprese p53 (buď pouze v HG oblastech, nebo difúzně). U všech těchto případů byla potvrzena přítomnost mutace TP53 metodou NGS. V rámci širšího molekulárního testování metodou NGS (byť i na pouze poměrně limitovaném panelu celkem 50 genů) byl výskyt jakékoliv mutace prokázán u 4/18 případů (u 4/18 byla prokázána mutace TP53, u 1/18 mutace BRAF a 1/18 mutace NRAS). Mutace byly vždy zastiženy současně v komponentě vzhledu LGSC i v oblastech s HG morfologií. U 14/18 případů tedy nebyly detekovány žádné molekulární aberace typicky se vyskytující ať už u LGSC nebo HGSC, což nevylučuje alternativní cestu patogeneze. Soubor je však poměrně malý a jak sami autoři zdůrazňují, pro získání komplexnější informace by bylo zapotřebí tyto nádory testovat na větších NGS panelech. Důležitým zjištěním je, že IGSC vykazovaly špatnou prognózu, prakticky totožnou s kontrolní skupinou HGSC.

V rámci diskuze autoři zvažují možné mechanismy vzniku těchto nádorů, od kolizních tumorů, přes možnost HGSC s neobvyklou morfologií (která by připadala v úvahu u nádorů s TP53 mutací), až po HGSC vznikající v LGSC. K této možnosti se nakonec autoři přiklánějí, podporují ji i další byť limitovaná literární data, která na případy HGSC v LGSC poukazují s tím, že u těchto nádorů se často nevyskytuje mutace TP53.

Závěrem autoři konstatují, že IGSC jsou vzácné, avšak morfologicky definované nádory, které dle aktuálně platných kritérií představují skupinu obtížně zařaditelnou do kategorie HGSC či LGSC. Ve většině případů se jedná o nádory s oblastmi LGSC obvyklého vzhledu, které mají oblasti s HG charakteristikami (avšak ne typického vzhledu HGSC), méně často jde o nádory monomorfní s mikropapilární / solidní úpravou, které jsou cytologicky monotónní a méně mitoticky aktivní, než běžné HGSC. Důležité je, že tyto nádory většinou nemají aberantní expresi p53, často používanou v diferenciální diagnostice sporných serózních nádorů ovaria, přesto je však podle limitovaných dat jejich prognóza shodná s HGSC.