Gynekologické léze u hereditárních nádorových syndromů

Souhrn

Hereditární nádorové syndromy s možnou manifestací v oblasti ženského vnitřního genitálu představují heterogenní skupinu onemocnění. Mezi dva nejčastější syndromy patří syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií a Lynchův syndrom. Méně časté syndromy zahrnují syndrom predispozice k maligním rabdoidním nádorům, Cowdenův syndrom, komplex tuberózní sklerózy, DICER1 syndrom, syndrom névoidního bazocelulárního karcinomu, Peutz-Jeghersův syndrom, von Hippelova-Lindauova choroba a syndrom hereditární leiomyomatózy a renálního karcinomu. Cílem následujícího sdělení je podat přehled problematiky hereditárních nádorových syndromů s manifestací v oblasti ženského genitálu se zaměřením na jejich přehled, charakteristiky nádorů, které se v souvislosti s jednotlivými syndromy vyskytují, postup při vyšetřování profylakticky odstraněných tkání a orgánů a problematiku screeningu Lynchova syndromu.

Klíčová slova:

hereditární nádorové syndromy – ženský genitál – Lynchův syndrom – syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovárií – Peutz-Jeghersův syndrom

Hereditární nádorové syndromy jsou odpovědné za vznik 5-10 % všech maligních nádorů (1-3). V onkogynekologii je nejvýznamnější syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií (HBOC – „hereditary breast and ovarian cancer“) a Lynchův syndrom (LS) (4-6). Souvislost high grade serózního karcinomu s HBOC a některých typů karcinomu endometria a ovaria s LS je dobře známá a má přímý dopad na stávající diagnostické a léčebné postupy. Většina dalších nádorových syndromů má však v populaci velmi nízkou prevalenci a vlastní nádorová onemocnění související s těmito syndromy jsou tedy celkově vzácná, což může mít přímý dopad na jejich diagnostiku (7). Problémem je také fakt, že nádory obvykle nemají specifickou morfologii. I když některé další klinické rysy (např. věk pacientky v době diagnózy, výskyt více suspektních či diagnostických znaků syndromu, rodinná anamnéza) mohou být sugestivní ze souvislosti s příslušným hereditárním syndromem, všechny nádory se mohou vyskytovat i sporadicky. Pro některé nádory však platí, že pravděpodobnost spojitosti s některým hereditárním syndromem je poměrně vysoká. V následujícím textu je probrán přehled hlavních hereditárních syndromů a s nimi souvisejících nádorů s manifestací v oblasti ženského genitálu (tabulka 1). Diskutována je také problematika případného screeningu a doporučení pro způsob vyšetření profylakticky odstraněných orgánů. Podrobnosti týkající se diferenciální diagnostiky jednotlivých nádorů na úrovni bioptické diagnostiky jsou nad rámec tohoto textu a jsou detailně diskutovány jinde, včetně dostupných monografií.

SYNDROM HEREDITÁRNÍHO KARCINOMU PRSU A OVARIA (HBOC)

Syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC; OMIM PS604370 x OMIM #604370, #612555) je charakterizován přítomností hereditární mutace genu BRCA1 nebo BRCA2. Incidence tohoto syndromu je v naší a západoevropské populaci odhadována asi 1:800, nicméně např. u středoevropských židů (Aškenáziů) je výskyt podstatně vyšší, na úrovni 1-2 % (8-10). Celoživotní riziko vzniku karcinomu ovaria je u pacientek s BRCA1 mutací odhadováno na 39-75 % a s BRCA2 mutací na 11-34 % (11-13). Ve srovnání s celoživotním rizikem pro obecnou populaci bez hereditární zátěže, které je asi 1,3-1,6 %, se tedy jedná o zásadní rizikový faktor. Nádory vznikající v souvislosti s BRCA1/BRCA2 mutací jsou zejména high grade serózní karcinomy (HGSC) (14). Pro ostatní histologické typy nejsou data jednoznačná, germinální mutace BRCA1/2 se však vzácně mohou vyskytovat u endometroidních i světlobuněčných karcinomů - ze skupiny všech nádorů ovaria diagnostikovaných u pacientek s germinální mutací genu BRCA1/2 však podle dostupných údajů tyto nádory představují < 6 % (14). Kromě karcinomu prsu a ovarií je tento syndrom spojen i se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prostaty, pankreatu, žlučových cest, kolorektálního karcinomu a melanomu (15,16).

V minulosti byla snaha o nalezení morfologických znaků nádorů, které by upozornili na možnost souvislosti s HBOC syndromem (17-19). Cílem byla selekce pacientek, kterým by na podkladě morfologických rysů nádoru bylo doporučeno genetické poradenství. V současné době však vzhledem k nastaveným algoritmům genetického testování, kdy by každá žena s diagnózou karcinomu ovaria měla být referována k vyšetření klinickým genetikem spojeným s testováním germinálních mutací, snaha o definování morfologických znaků nádorů spojených s HBOC syndromem postrádá s ohledem na selekci pacientek pro genetické testování smysl (20). Přesto však tyto práce měly význam pro zlepšení diagnostiky ovariálních nádorů – ukázalo se totiž, že část nádorů dříve diagnostikovaných jako nediferencované karcinomy, endometroidní karcinomy či tranzicionální karcinomy, jsou ve skutečnosti HGSC (obr. 1). Tyto poznatky definovaly HGSC s tzv. SET rysy (Serózní – pseudoEndometroidní – Tranzicionální) a byly jedním z důvodů zrušení tranzicionálního karcinomu ovaria jako definované jednotky (17). Právě tyto HGSC s tzv. SET rysy jsou častější u pacientek se syndromem HBOC, nejedná se však o morfologii pro uvedený syndrom specifickou. Kombinace více markerů zahrnujících SET rysy, nekrózu (> 25 % objemu nádoru), vysoký mitotický index (> 51 mitóz / 10 HPF) a početné tumor infiltrující lymfocyty (TIL) (> 29 / 1 HPF) se ukázala s ohledem na predikci výskytu germinálních mutací jako přesnější než pouhá SET morfologie, nadále se však nejednalo o spolehlivý přístup a popsané změny se mohou vyskytnout nejen u pacientek se syndromem HBOC, ale i v případě somatických mutací genu BRCA1/2, metylace promotoru BRCA1, aberací jiných genů hrajících roli v procesu homologní rekombinace i u sporadických nádorů (17). Jako spolehlivější znak se ukázal být charakter metastáz – případy s BRCA1/2 abnormalitami vykazují často v metastázách čistě papilární úpravu, či jde o metastázy s expanzivním typem růstu, naopak sporadické případy mají kombinaci různých architektonických vzorů a infiltrativní typ růstu (18).

Zpracování vzorků u profylaktické salpingo-ooforektomie

Pacientky s germinální BRCA1/BRCA2 mutací mohou v rámci profylaktického zákroku podstoupit bilaterální salpingo-ooforektomii (21). Důležité je důkladné vyšetření takovýchto resekátů, které se provádí podle protokolu SEE-FIM („sectioning and extensively examining the fimbriated end“) (22). Cílem vyšetření je detekce serózních tubárních intraepiteliálních karcinomů (STIC) či mikroskopických HGSC a tuby by tedy podle tohoto protokolu měly být zpracovány celé ve 2-3 mm lamelách (obr. 2). S ohledem na zpracování ovaria není jednoznačný konsenzus, doporučováno je ale také jejich zpracování v celém rozsahu.

Vyšetřování somatických mutací BRCA1/2

Kromě germinálních mutací genů BRCA1/2, které jsou podle studie The Cancer Genome Atlas přítomny asi u 17 % HGSC (9 % HGSC mělo v této studii mutaci BRCA1 a 8 % BRCA2) se asi u 6 % HGSC vyskytují somatické mutace genů BRCA1/2 (3 % BRCA1 a 3 % BRCA2) (23). Přítomnost germinální či somatické mutace genu BRCA1/2 je v současné době u pacientek splňujících další indikační kritéria podmínkou pro možnost léčby PARP inhibitory. Vyšetřování somatických mutací genů BRCA1/2je tedy (spolu s testováním germinálních variant prováděných v genetických laboratořích) prediktivním vyšetřením. Testování se v ČR provádí od září 2018 ve vybraných laboratořích ze sítě tzv. „referenčních laboratoří“ na pracovištích patologie na podkladě žádosti ze strany onkologa. Algoritmus testování mutací genů BRCA1/2 byl v obecné úrovni v ČR nastaven tak, že nejprve mělo proběhnout testování germinálních mutací na pracovišti lékařské genetiky (to by v České republice mělo být podle stávajících doporučených postupů provedeno u všech pacientek s diagnostikovaným karcinomem ovaria bez ohledu na jeho histologický typ) a pouze u pacientek s absencí germinální mutace splňujících indikační kritéria léčby PARP inhibitory bylo klinikem požadován testování somatických variant z nádorové tkáně. S ohledem na aktuální situaci je v souvislosti s úhradou PARP inhibitorů v první linii léčby od března roku 2020 schválena možnost souběžného testování germinálních mutací z periferní krve v genetických laboratořích a somatických mutací z nádorové tkáně ve vybraných „referenčních laboratořích“ na pracovištích patologie. Aktuálně se také diskutuje problematika komplexnějšího prediktivního testování pro indikaci léčby PARP inhibitory zahrnujícího buď testování celého panelu genů účastnících se v procesu homologní rekombinace (HRD), nebo vyhodnocení markerů genomické instability sekundárních při HRD, jako je ztráta heterozygosity (LOH), telomerická alelická imbalance (TAI) či tzv. „large scale transitions“ (LST) (24). Tato problematika je však nad rámec stávajícího sdělení.

LYNCHŮV SYNDROM

Lynchův syndrom (LS; OMIM PS120435) je autozomálně dominantní geneticky heterogenní onemocnění s incidencí odhadovanou na 1:370 – 1:2000 (25). Nejčastěji je LS spojen s mutacemi genů MSH2,MLH1 a MSH6. Ostatní mutace, zahrnující mutace PMS2, MSH6, MLH3 a epigenetickou inaktivaci EPCAM, jsou poměrně vzácné (6,26). Pacienti s LS mají vysoké celoživotní riziko vzniku kolorektálního karcinomu, které se u mužů udává až 75%, u žen asi 30% (průměrný věk vzniku je 41-43 let) – riziko je však odlišné pro mutaci jednotlivých genů (souhrnné počty zastoupení mutací u jednotlivých typů nádorů a celoživotní riziko související s mutací konkrétního genu jsou uvedeny v tabulce 1) (27). Kromě kolorektálního karcinomu je u pacientek s tímto syndromem zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria a ovaria (tabulka 1) (6,26,28). Syndrom je spojen i s výskytem dalších maligních nádorů, jako je karcinom prostaty a žaludku (26). Morfologicky nejsou nádory spojené s LS nijak specifické. U karcinomu endometria jde nejčastěji o endometroidní karcinom častěji lokalizovaný v dolním děložním segmentu, častěji s přítomností četnějších tumor infiltrujících lymfocytů, nicméně nejedná se o znaky specifické pro souvislost nádoru s LS (29). Častý je také výskyt dediferencovaného karcinomu či smíšených nádorů. U karcinomu ovaria se většinou jedná o nádory serózní, endometroidní, světlobuněčné, či dle literárních údajů smíšené, nicméně opět bez specifických morfologických rysů (6,29,30). Jako problematické se však při hodnocení zastoupení histologických typů nádorů jeví absence centrálního čtení a proměnlivosti diagnostických kritérií souvisejících i s metodickými možnostmi v jednotlivých obdobích. Např. smíšený typ karcinomu (se složkou mucinózního, endometroidního a světlobuněčného karcinomu) je podle metaanalýzy z roku 2016 u nádorů ovaria souvisejících s LS nejčastější a odpovídá za 33 % případů (6). Vzhledem k vzácnému výskytu smíšených karcinomů je však udávané procento velmi nepravděpodobné.

U 50-60 % pacientek karcinom endometria nebo ovaria vzniká před vznikem kolorektálního karcinomu a gynekologická malignita tedy může být tzv. „sentinelovým“ nádorem, který při správné diagnostice a stanovení souvislosti s LS může předejít vzniku závažnější malignity. Problémem nicméně je, že klinická kritéria používaná pro indikaci genetického vyšetření mají u pacientek s gynekologickými malignitami nízkou senzitivitu, a to v případě Amsterdamských, revidovaných Amsterdamským i tzv. Bethesda kritérií (31). V tomto kontextu se tedy diskutuje screening LS u všech pacientek s karcinomy endometria a ovaria, nicméně i přes doporučení odborných společností a mezinárodních guideline (Society of gynecologic Oncologists; American College of Obstetricians and Gynecologist) se zatím algoritmy testování v jednotlivých zemích poměrně výrazně liší (32). Oproti kolorektálnímu karcinomu je u gynekologických malignit mírně odlišná frekvence výskytu jednotlivých mutací s poněkud častějším výskytem mutace zejména MSH6 (6, 26). To se odráží i v metodice screeningu, kdy je u gynekologických malignit preferováno imunohistochemické vyšetření, oproti kterému je fragmentační analýza metodou PCR na abnormality MSH6 méně senzitivní, na úrovni 50-75 % (33). Důvodem je fakt, že mutace genu MSH6 se méně často projevuje mikrosatelitovou instabilitou a při fragmentační analýze tak nádory mohou být mikrosatelitově stabilní (MSS) či vykazují MSI-L výsledek. Imunohistochemické vyšetření je nicméně většinou preferováno i u screeningu kolorektálního karcinomu. Důvody zahrnují cenu, dostupnost ale i snadnou interpretaci a nastavené algoritmy následné indikace genetického vyšetření.

Screening LS

Karcinom endometria

U pacientek s karcinomem endometria je doporučeno automatické screeningové testování, bez ohledu na histologický typ nádoru, jeho morfologické charakteristiky a věk pacientky (34). Podle National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline a doporučení International Society of Gynecologic Pathologists (ISGyP) by se mělo testování provádět na finálním vzorku z hysterektomie, z kyretáže pouze v případě, že hysterektomie nebude provedena (35,36). Preferenčně je doporučováno testování pomocí imunohistochemického vyšetření, které jak již bylo zmíněno, lépe podchytí i abnormality MSH6 a PMS2 (35). Optimální je současné testování exprese všech 4 proteinů, některé algoritmy však kvůli úsporám v prvé fázi testují pouze 2 vedlejší proteiny (MSH6 a PMS2) s doplněním MSH2 a MLH1 pouze v případě potřeby. Podle některých prací jsou výsledky při využití 2 i 4 proteinů prakticky totožné, jiné studie nicméně poukazují na poněkud nižší senzitivitu danou tím, že jsou popisovány případy se ztrátou exprese hlavního proteinu a zachováním exprese tzv. vedlejšího proteinu (37,38). V rámci IHC vyšetření je důležité správné vyhodnocení exprese proteinů – přesný „návod“ na interpretaci však není k dispozici. Problémem jsou zejména případy, které vykazují pouze fokální a slabou expresi některého proteinu – ta je některými autory interpretována jako zachovalá (tedy normální) exprese, jiní však tyto případy označují jako „indeterminované“ a při následném vyšetření se ukazuje, že 30-50 % z nich je spojeno s germinální mutací příslušného genu (38). Důležitá je přítomnost pozitivní vnitřní kontroly na nenádorové tkáni – při negativitě nádorové tkáně i vnitřní kontroly je nutno nahlížet na výsledek jako nevalidní. Pacientky se ztrátou exprese MLH1 by měly být dále molekulárně testovány k vyloučení metylace promotoru tohoto genu, která je častou příčinou somatické inaktivace MLH1(39). V tomto případě bývá přítomna i mutace BRAF genu, která bývá užívána k vyloučení Lynchova syndromu. Při vyloučení metylace promotoru MLH1 by měly být následně všechny pacientky referovány na vyšetření lékařským genetikem.

Karcinom ovaria

Oproti karcinomu endometria má plošný screening u karcinomu ovaria velmi nízkou výtěžnost a doporučuje se určitá preselekce daná histologickým typem nádoru. HGSC mají velmi nízké zastoupení mikrosatelitově instabilních případů (asi 1 %) a i mikrosatelitově instabilní HGSC obvykle nejsou asociovány s LS. Naopak u endometroidních, světlobuněčných a nediferencovaných karcinomů je mikrosatelitově instabilních > 10 % případů (40). Navrhované algoritmy tedy kombinují histologický typ nádoru a někdy i věk pacientky, který však není přesně navržen – udává „mladý věk“ či např. < 50 let (36).

Vyšetřování profylaktických resekátů

Profylaktická hysterektomie případně i s bilaterální salpingo-ooforektomií je metodou, která má klinické opodstatnění podložené reálnými daty (41). V praxi se však s těmito vzorky setkáváme v současné době poměrně zřídka. Prací, které by se věnovali způsobu vyšetření těchto resekátů s ohledem na doporučený rozsah vyšetření je poměrně málo a data nejsou jednoznačná (29). Obecné doporučení, které však není inkorporováno do mezinárodních guidelines (ta se tím v současné době nijak nezabývají), je následující: děložní tuby a ovaria by se měly zpracovat celé dle protokolu SEE-FIM; dolní děložní segment vyšetřit in toto; děložní hrdlo – reprezentativní řezy z předního, zadního pysku a laterálních oblastí; endometrium – v případě absence makroskopicky patrných abnormalit in toto (29). Práce zaměřující se na histopatologické nálezy v profylaktických resekátech jsou u pacientek s LS velmi vzácné. Ve studii analyzující 25 profylaktických vzorků byl abnormální nález u 8 z nich (32 %) – v 6 případech se jednalo o hyperplazii a ve 2 případech o endometroidní karcinom (29).

COWDENŮV SYNDROM

Cowdenův syndrom (OMIM PS158350) je autozomálně dominantní onemocnění s incidencí asi 1: 200 000. Ve většině případů (asi 80 %) se jedná o germinální mutaci tumor supresorového genu PTEN (42). Zbylá část případů je geneticky poměrně heterogenní, a kromě mutací některých genů (PIK3CA, AKT1, SEC23B) zahrnuje i vrozenou hypermetylaci genu KLLN (43). Onemocnění je charakterizované výskytem mnohotných hamartomatózních lézí a predispozicí ke vzniku některých nádorů, zahrnujících zejména nádory prsu (celoživotní riziko odhadované na 25-50 %), karcinom endometria (celoživotní riziko 5-28 %), dále karcinomy ledviny, tlustého střeva, štítné žlázy a melanom (42).

Výskyt karcinomu endometria je u pacientek s tímto syndromem poměrně časný a začíná ve věku kolem 25 let, jsou však popsány i vzácné případy u adolescentek (44). Morfologicky se jedná o nádory bez specifický rysů, obvykle dobře diferencované (grade 1) endometroidní karcinomy. Imunohistochemické vyšetření prokáže úplnou ztrátu exprese PTEN, nemá však s ohledem na diagnostiku Cowdenova syndromu žádný význam, jelikož inaktivace a následně ztráta exprese PTEN se vyskytuje asi u 75 % sporadických endometroidních karcinomů a to obvykle v souvislosti se somatickou mutací, delecí či metylací promotoru PTEN (45). Role patologa je u Cowdenova syndromu velmi limitovaná, může na teoretickou možnost tohoto syndromu upozornit zejména v případě výskytu endometroidního karcinomu u mladých žen, při zachovalé expresi MMR proteinů.

SYNDROM PREDISPOZICE K MALIGNÍM RABDOIDNÍM NÁDORŮM  (Rhabdoid tumor predisposition syndrome; RTPS)

Jedná se o velmi vzácné autozomálně dominantní onemocnění s odhadovanou incidencí 1:2000000 které souvisí s germinální mutací genu SMARCB1 (OMIM #609322) nebo SMARCA4 (OMIM #613325). RTPS je spojen se zvýšeným rizikem vzniku rabdoidních nádorů v obvyklých (ledvina, CNS) i neobvyklých lokalitách (oblast hlavy a krku, játra, močový měchýř, mediastinum, retroperitoneum, oblast pánve, srdce a další) (46). V oblasti genitálu je s tímto syndromem spojen výskyt tzv. malobuněčného karcinomu ovaria hyperkalcemického typu (SCCHT), který tedy představuje variantu maligního rabdoidního nádoru s výskytem v ovariu (obr. 3) (47,48). Pro SCCHT je charakteristický výskyt mutace genu SMARCA4 vyskytující se asi u 95 % případů (49). Mutace je doprovázená ztrátou exprese proteinu SMARCA4 (dříve označovaného jako Brg1) na imunohistochemické úrovni (50). Ztráta exprese SMARCA4 je tedy vysoce užitečný senzitivní diagnostický marker, nerozliší však mezi germinální a somatickou inaktivací genu. Jedná se o marker s vysokou specificitou zejména s ohledem na odlišení SCCHT od nádorů ovaria z buněk granulózy, které připadají v diferenciální diagnostice v úvahu nejčastěji a ztráta exprese SMARCA4 u nich doposud nebyla popsána. U jiných nádorů ovaria jako je světlobuněčný karcinom, nediferencovaný či dediferencovaný karcinom či metastáza melanomu se ztráta exprese vzácně může vyskytnout, ve většině případů však tyto nádory nepředstavují diferenciálně diagnostický problém.

Asi 40 % publikovaných případů SCCHT u kterých byla nalezena mutace SMARCA4 mělo germinální mutaci, naprostá většina těchto případů (80 %) však byla u pacientek bez pozitivní rodinné anamnézy a může se tedy jednat o hereditární případy související s gonadálním mozaicismem, inkompletně penetrantní mutace či germinální mutace vzniklé de novo v časné fázi zárodečného vývoje (49). SCCHT spojené s germinální mutací se častěji vyskytují u mladších pacientek, zejména v případě výskytu pod 18 let věku je pravděpodobnost přítomnosti germinální mutace SMARCA4 vysoká. Genetické poradenství by však mělo být v případě této diagnózy indikováno u všech pacientek, bez ohledu na klinicko-patologické charakteristiky.

SYNDROM HEREDITÁRNÍ LEIOMYOMATÓZY A RENÁLNÍHO KARCINOMU (HLRCC)

HLRCC (OMIM#150800) je autozomálně dominantní onemocnění související s germinální mutací genu pro fumarát hydratázu (FH), jehož incidence v populaci není známá (51, 52). Pacienti s tímto onemocněním mají predispozici ke vzniku mnohotných kožních a děložních leiomyomů a renálního karcinomu (obvykle se jedná o agresivně se chovající papilární karcinomy ledviny). Děložní leiomyomy se vyskytují v mladším věku, často jsou mnohotné a velké a mohou (avšak nemusí) vykazovat neobvyklé morfologické rysy buď v podobě tzv. FH-deficientního leiomyomu, nebo leiomyomu s bizarními jádry (LBN) (53,54). FH-deficientní leiomyom je charakterizován prominentními eosinofilními jadérky, hypercelularitou, přítomností jaderných atypií, eosinofilními inkluzními tělísky a parožnatými cévami. Mezi tímto typem leiomyomu a LBN, zejména jeho I. typem, je tedy značný morfologický překryv (55). Mutace genu pro FH je doprovázena ztrátou exprese proteinu na imunohistochemické úrovni. Praktické využití imunohistochemického vyšetření exprese FH je však limitováno faktem, že se jedná o vyšetření s poměrně nízkou specificitou – absence exprese proteinu se vyskytuje nejen v souvislosti s germinálními mutacemi, ale i u somatických mutací, delece FH genu a hypermetylace jeho promotoru. V naší studii na 108 LBN jsme prokázali ztrátu exprese FH u 67 případů a mutaci genu FH u 15 případů (z toho 80 % bylo u LBN I. typu), nerozlišovali jsme však mezi somatickou a germinální mutací (54). Senzitivita imunohistochemického vyšetření s ohledem na detekci přítomnosti mutace byla v naší studii 87 % a specifita 58 %. Praktické využití imunohistochemického vyšetření pro účely jakéhosi „screeningu“ HLRCC je tedy limitované. S ohledem na fakt, že většina FH-deficientních leiomyomů vykazuje somatickou mutaci genu pro FH a morfologické rysy tohoto typu leiomyomu jsou inkonzistentní a překryvné s jinými leiomyocelulárními nádory není u všech pacientek s morfologickou suspekcí na FH-deficientní leiomyom doporučováno genetické poradenství, pokud nesplňují další klinické rizikové faktory zahrnující osobní či rodinnou anamnézu kožních leiomyomů, výskyt karcinomu ledviny v rodině či výskyt symptomatických děložních leiomyomů v časném věku. Role patologa je tedy v případě diagnostiky FH-deficientního leiomyomu v upozornění na to, že tato léze může být spojena se syndromem HLRCC, další postup je však na klinické rozvaze. Ztráta imunohistochemické exprese FH může dále podpořit případnou indikaci genetického testování, zachovalá exprese FH však možnost HLRCC syndromu nevylučuje.

PEUTZ-JEGHERSŮV SYNDROM (PJS)

Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění spojené s germinální mutací genu STK11 (OMIM #175200), která je detekovatelná asi u 75-95 % pacientů s tímto syndromem (56). Existence dalšího genu, jehož mutace způsobuje PJS je diskutována, doposud však tato možnost nebyla potvrzena (57). Incidence PJS udávána v rozmezí 1:8300–1:200000. Kromě hamartogenních polypů střeva a typických mukokutánních pigmentací je pro tento syndrom typický výskyt nejrůznějších maligních nádorů, zahrnujících gastrointestinální (žaludek, tlusté i tenké střevo, jícen, pankreas, biliární trakt) i extraintestinální (prso, plíce, varlata) lokality (56, 58). V oblasti ženského genitálu se jedná o celé spektrum lézí (nenádorových i nádorů), které mohou vykazovat určité specifické morfologické rysy, avšak mohou být i morfologicky neodlišitelné od sporadických lézí. Mezi léze s určitými specifickými morfologickými rysy patří gastrický typ mucinózního karcinomu děložního hrdla (zejména dobře diferencovaný, tzv. adenoma malignum) (obr. 4), ovariální sex cord nádor s anulárními tubuly, současný výskyt mucinózní metaplazie a neoplazií ženského genitálu a diskutabilně i lobulární endocervikální glandulární hyperplazie (56,59). Léze bez specifických morfologických rysů zahrnují nádor ze Sertoliho či Sertoliho-Leydigových buněk ovaria (obr. 5 a 6) a ovariální či endometriální karcinomy. Role patologa je tedy zejména rozpoznání lézí vykazujících určité specifické rysy a upozornění na jejich možnou souvislost s Peutz-Jeghersovým syndromem.

DICER1 SYNDROM

Incidence výskytu tohoto syndromu charakterizovaného germinálních mutací genu DICER1 (OMIM #606241) je odhadována asi na 1:10600 (60-62). Pro syndrom je typický výskyt multinodulární strumy a predispozice ke vzniku poměrně širokého spektra nádorů zahrnujících karcinom štítné žlázy, pleuropulmonální blastom, cystický nefrom, pinealoblastom a další (60). V oblasti ženského genitálu se jedná o rabdomyosarkom zejména děložního hrdla, nádor ze Sertoliho-Leydigových buněk (středně či málo diferencovaný, retiformní, s heterologními elementy) (obr. 7), sex cord-stromální nádor připomínající juvenilní nádor z buněk granulózy či gynandroblastom a vzácně zřejmě i endometroidní karcinom dělohy a ovariální fibrosarkom (61,63,64). Patolog by měl upozornit na možnost tohoto syndromu a vhodnost genetického poradenství zejména v případě výskytu embryonálního sarkomu děložního hrdla a u všech středně či málo diferencovaných nádorů ze Sertoliho-Leydigových buněk.

KOMPLEX TUBERÓZNÍ SKLERÓZY (TSC)

TSC (OMIM PS191100) je autozomálně dominantní onemocnění s incidencí asi 1:6000–1:10000 (65). Jedná se o onemocnění spojené s germinální mutací genu TSC1 (kódujícího protein hamartin) nebo TSC2 (kódujícího protein tuberin), až 2/3 mutací (zejména TSC2) však vzniká de novo. Onemocnění má vysokou fenotypickou variabilitu a klinické příznaky jsou velmi heterogenní. Diagnostické znaky zahrnují mnohotné renální angiolipomy, sklerotická ložiska v mozkové kůře, subependymální gliové uzly, retinální hamartomy, angiofibromy obličeje, fibromy v oblasti nehtů a fibrózní plaky hlavy. Mezi suspektní znaky patří mnohotné cysty či nádory ledvin, rabdomyom srdce, projevy v CNS (kalcifikace, hypomyelinizace, hypomelanotické makuly kůže a lymfangioleiomyomatóza (66). Projevy v oblasti ženského genitálu tedy zahrnují extrapulmonální lymfangioleiomyomatózu a výskyt nádorů z perivaskulárních epiteloidních buněk (PEComů) (67). PEComy se vyskytují zejména v těle dělohy (obr. 8), mohou však vznikat i v oblasti adnex, pochvě a děložním hrdle (68,69). Odhaduje se, že asi 10 % pacientů s PEComy má TSC. Na morfologické úrovni jsou projevy v oblasti ženského genitálu spojené s TSC neodlišitelné od lézí sporadických. Platí nicméně, že v případě diagnózy extrapulmonární lymfangioleiomyomatózy či PEComu by měl patolog upozornit na možnou souvislost s TSC a zdůraznit případný benefit genetického poradenství.

SYNDROM NÉVOIDNÍHO BAZOCELULÁRNÍHO KARCINOMU

Syndrom névoidního bazocelulárního karcinomu (Syndrom bazocelulárního névu; Gorlinův syndrom; Gorlin-Goltzův syndrom; OMIM #109400) je syndrom související s germinální mutací genu PTCH1, PTCH2 či SUFU (70). Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění s odhadovanou incidencí asi 1:50000-150000, přičemž asi 20-30 % mutací vzniká de novo. Fenotypicky se jedná o syndrom velmi heterogenní, který je asi v 60 % případů spojen s faciálním dysmorfismem s makrocefalií a skeletálními abnormalitami. Další možná manifestace zahrnuje časný vznik mnohotných bazaliomů, mnohočetných odontogenních keratocyst, ektopických kalcifikaci falx cerebri, meduloblastomu (asi u 5 %) a srdečních fibromů (71). Asi u 20 % pacientek s tímto syndromem se vyskytují ovariální fibromy (70). Tyto fibromy jsou častěji multifokální, multinodulární, bilaterální a výrazně kalcifikované. Na mikroskopické úrovni však nevykazují žádné specifické rysy. Role patologa spočívá v upozornění na možnost tohoto syndromu při výskytu ovariálního fibromu či vícečetných fibromů s popsanými makroskopickými charakteristikami zejména u mladých pacientek.

VON HIPPELOVA-LINDAUOVA CHOROBA (VHL)

VHL (OMIM #193300) je autozomálně dominantní syndrom s incidencí asi 1:36000 související s germinální mutací tumor supresorového genu VHL, která asi ve 20 % případů vzniká de novo (72). Jedná se o fenotypicky velmi heterogenní multisystémové onemocnění charakterizované výskytem cystických lézí a širokého spektra benigních i maligních nádorů. Tyto léze zahrnují hemangioblastom, feochromocytom, karcinom ledviny, cystické léze pankreatu, angiomatózu, tumor endolymphatického vaku („endolymphatic sac tumor“) a bilaterální papilární cystadenom nadvarlete (73). U žen se vyskytuje světlobuněčný papilární cystadenom širokého děložního vazu (74,75). Jedná se o velmi vzácnou lézi, při jejíž diagnostice je ze strany patologa vhodné upozornit na možnou souvislost s VHL chorobou.

ZÁVĚR

Správné rozpoznání a diagnostika hereditárních nádorových syndromů je zásadně důležitá a má přímé dopady na pacienta i celou rodinu. Úloha patologa s ohledem na hereditární nádorové syndromy zahrnuje problematiku bioptické diagnostiky včetně vyšetřování profylakticky odstraněných tkání a případně i screeningu LS. V rámci bioptické diagnostiky patolog provádí vyšetření vzorků u pacientů se známým syndromem, u kterých došlo ke vzniku nádorového onemocnění. Může však mít významnou roli i v tom, že v rámci bioptického vyšetření upozorní na možnou souvislost nádoru s některým z těchto syndromů u pacientek, u nichž syndrom doposud nebyl diagnostikován. Pro patologa je v tomto kontextu důležitá nejen znalost hereditárních syndromů a nádorů, které se v souvislosti s nimi mohou vyskytovat, ale i způsob reportování výsledků a správná formulace diagnostického závěru tak, aby na příslušnou souvislost upozornil. Vlastní rozhodnutí o dalším postupu je pak však vždy na klinickém lékaři, který v rámci komplexního posouzení rozhodne o případném referování pacienta lékařskému genetikovi. Pouze lékařský genetik je oprávněn provést genetické poradenství a případnou indikaci testování germinálního genomu.

S ohledem na bioptickou praxi je důležitá i znalost správného vyšetřování materiálu odebraného během profylaktických zákroků. Vyšetřování materiálu od pacientek s HBOC, u kterých byla provedena profylaktická salpingo-ooforektomie, je standardizované a protokol SEE-FIM je v rutinní diagnostice používám už delší dobu. Oproti tomu u profylaktických zákroků u pacientek s Lynchovým syndromem je situace s ohledem na standardizovaný postup při zpracování materiálu v současné době nedořešena a mezinárodní guidelines doposud kritéria nestanovila, dostupná jsou tedy jen doporučení bez obecně přijatého konsenzu pro standardizované vyšetřování.

Pokud jde o screeningová vyšetření, aktuálně je relevantní pouze vyšetřování mikrosatelitové instability či stavu exprese mismatch repair proteinů (MMR) u pacientek s určitými typy nádorů vyskytujícími se v možné souvislosti s Lynchovým syndromem. Mezinárodní guidelines jsou v podstatě ve shodě v tom, že tento screening z nádorové tkáně by měl být prováděn u všech pacientek s karcinomem endometria a selektovaných pacientek s karcinomem ovaria (34,37,38). Optimálně se provádí imunohistochemicky v kombinaci s vyšetřením hypermetylace promotoru MLH1, lze však využít i jiné metody. V praxi se však v současné době v České republice screeningová vyšetření zaměřená na Lynchův syndrom u pacientek s karcinomem endometria a ovaria provádí nesystematicky, pouze na některých pracovištích. Domníváme se však, že by jeho plošná realizace měla být diskutována na úrovni příslušných odborných společností, tedy patologů, onkologů, genetiků a gynekologů.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena MZČR (projekt AZV NV19-03-00007 a RVO 64165) a Univerzitou Karlovou (projekt Progress Q28/LF1 a UNCE204065).). Práca bola podporená v rámci OP Výskum a vývoj pre projekt: Centrum pre biomedicínsky výskum – BIOMEDIRES – II. etapa, ITMS 313011W428, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

∗ Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D.

Ústav patologie 1. LF UK a VFN v Praze

Studničkova 2, 128 00 Praha 2

email: pavel.dundr@vfn.cz