′ ENDOKRINOPATOLOGIE

Papilární mikrotumor štítné žlázy – bájný Fenix znovu povstalý z popela?

Za nárůstem incidence papilárního karcinomu v posledních dekádách stojí zejména zvýšený výskyt dvou jednotek – folikulární varianty papilokarcinomu a papilárního mikrokarcinomu. Zatímco nová WHO klasifikace zařadila část nízce maligních opouzdřených nádorů s folikulární úpravou a papilárními jádry do nově vzniklé kategorie NIFTP se snahou identifikovat případy, u nichž je možné uplatnit méně agresivní terapeutický přístup, zůstává kategorie papilárního mikrokarcinomu (PMC) doposud beze změn.

Incidence PMC vzrostla celosvětově zejména v důsledku zlepšené diagnostiky (hlavně díky vyšší dostupnosti ultrazvukových vyšetření štítné žlázy), nárůstu počtu strumektomií a zvýšené expozici ionizujícímu zářením (ať již z lékařských indikací či v důsledku environmentálních příčin).

Ponechme stranou diskusi o relativním podílu jednotlivých výše uvedených faktorů. V každém případě tvoří PMC v dnešní době poměrně významnou část všech malignit štítné žlázy –představují takřka polovinu všech nově diagnostikovaných papilokarcinomů.

Jedná se přitom o nádor s extrémně nízkou agresivitou s jen vzácnou přítomností uzlinových metastáz (méně než 10% případů), ještě vzácnějšími vzdálenými metastázami (v méně než 2 %) a se zcela raritní (prakticky neexistující) mortalitou. Proto nejsou nijak překvapivé snahy o identifikaci těch případů, kdy PMC bude vykazovat agresivní chování a vyžaduje radikálnější přístup. Tyto snahy však byly doposud neúspěšné. Druhou možností je naopak identifikace těch nemocných, u kterých se budou nádory chovat prakticky s jistotou indolentně a u nich zvolit konzervativnější léčbu.

Práce Aliyeva et al. publikovaná na konci loňského roku (1) představuje již čtvrtý pokus o reklasifikaci neagresivních PMC. První takový pokus se datuje již do roku 1960, kdy pro tyto nádory Hazard navrhl označení „neopouzdřený tyreoidální tumor“ (2). V roce 1985 na základě výsledků rozsáhlé autoptické studie (ve které byl PMC nalezen ve více než třetině štítných žláz systematicky vyšetřovaných ve všech pitvách) navrhl Harach termín „okultní papilární tumor“ (3). Konečně v roce 2003 byla publikována práce Rosaie et al. definující soubor kritérií identifikujících neagresivní nádory, které pak autoři navrhli pojmenovat jako „papilární mikrotumor“ (4). Návrh těchto kritérií (tzv. Porto proposal) zahrnoval:

1) náhodně zachycený solitární papilární mikrokarcinom v resekátu žlázy provedeném pro jiné důvody,

2) věk nad 19 let,

3) absenci morfologických znaků agresivního chování (šíření do pouzdra štítné žlázy či mimo ni, vaskulární invazi, vysoké buňky – tall cells).

Návrh na zavedení této diagnostické jednotky však nebyl doposud všeobecně přijat a papilární mikrotumor se (na rozdíl od NIFTP) nestal součástí nejnovější WHO klasifikace. Hlavním důvodem je zejména absence rozsáhlého souboru s dostatečně dlouhým klinickým sledováním, které by potvrdilo bezpečnost zvolených kritérií. V opačném případě by hrozilo riziko falešně negativní diagnózy PMC s metastatickým potenciálem se všemi následnými dopady.

Studie Aliyeva et al. (1) je tak v podstatě validací původní Rosaiovy práce z roku 2003 s dalším rozšířením podmínek pro diagnózu papilárního mikrotumoru o další body. V první řadě mění požadavek na solitární výskyt nádoru – připouští multifokální výskyt, součet průměrů všech nádorových ložisek však nesmí přesáhnout 10 mm. Dále upřesňuje histologická kritéria, konkrétně vylučuje nádory s přítomností cvočkovitých buněk (hobnail cells) popsané poprvé až v roce 2009 (5). Jako papilární mikrotumor také nemohou být klasifikovány PMC u nemocných s pozitivní rodinnou anamnézou malignity štítné žlázy.

Na základě takto rozšířených kritérií (tzv. aktualizovaný Porto proposal) bylo možné v retrospektivní sestavě 190 papilárních mikrokarcinomu identifikovat 102 případů vyhovujících všem kritériím pro papilární mikrotumor, ostatní byly považovány za „pravé“ PMC. Obě skupiny se od sebe lišily pouze velikostí (medián u mikrotumorů byl 3,4 mm, u PMC 4,2 mm), všechny ostatní klinické parametry i výskyt BRAF mutací byly v obou skupinách podobné.

Při mediánu sledování 9,6 roku se u žádného nádoru označeného jako mikrotumor neobjevily uzlinové ani vzdálené metastázy a v žádném případu rovněž nedošlo k recidivě. A to přesto, že ve skupině papilárních mikrotumorů byl statisticky významně častěji použit konzervativnější přístup (jen lobektomie, bez radiojódu). Kritéria tak prokázala 100% specificitu.

Druhou částí práce pak byla snaha o ověření nastavených kritérií na druhém souboru. Zde je nutná malá odbočka. Zásadním problémem při změnách kritérií pro klasifikaci diferencovaných nádorů štítné žlázy je skutečnost, že se jedná vesměs o nádory velmi nízce agresivní. Pokud nemají být pravidla hodnocení zcela arbitrární, ale mají splňovat principy medicíny založené na důkazech, je pro spolehlivé vyhodnocení jakékoliv studie nezbytné sledování dosahující (či ještě lépe přesahující) alespoň jednu dekádu. To je samozřejmě ve většině případů nemožné – mimo jiné proto, že během takto dlouhé doby dochází často k různým změnám vyšetřovacích postupů (rozsah samplingu, zavedení nových metod, jako jsou imunohistochemie či molekulární genetika, změna léčebných postupů apod.). To pak automaticky znemožní srovnávání dlouhodobě sledované kohorty se současnými případy.

Toto významné omezení dokázali autoři práce obejít „od lesa“ na druhé – reverzně koncipované – studii. Ve svých archivech identifikovali celkem 18 případů nemocných s metastazujícím PMC. Na tyto nádory pak aplikovali aktualizovaná Porto kritéria a snažili se zjistit, kolik z nich by bylo označeno jako papilární mikrotumor. Jednalo se o 3 případy, u jednoho z nich navíc nebylo možno rozhodnout, zda metastatické postižení nepocházelo z papilokarcinomu odstraněného v minulosti. Zde je však třeba znovu připomenout podmínky pro označení nádoru jako papilární mikrotumor – přítomnost metastáz je a priori kritériem tuto diagnózu vylučujícím. I přesto dosáhla na tomto souboru senzitivita aktualizovaných kritérií 88 %.

Hlavní výhodou návrhu na zavedení diagnózy papilárního mikrotumoru by měla být eliminace zbytečně radikálního terapeutického postupu, jako jsou totalizace strumektomie či podání rádiojódu. Nakolik budou prezentovaná data přijata jako dostatečně robustní a diagnóza papilárního mikrotumoru vzata „na milost“ ukáže teprve čas. Za sebe se domnívám, že se jedná o koncept racionální, dostatečně podložený důkazy a sloužící jednoznačně ve prospěch nemocných dle Hippokratova pravidla primum non nocere.