Zjednodušené schéma receptorových mechanismů a intracelulárních signálních drah v nádorové buňce s možnými cíli biologické léčby

A. Receptory pro růstové faktory. Receptory na membráně přenášejí mitogenní signály z extracelulárních ligandů. Mezi nejvýznamnější patří rodina receptorů pro epidermální růstový faktor (EGF), zahrnující HER1 (EGFR, c-erbB1), HER2 (HER-2/neu, c-erbB2), HER3 (c-erbB3) a HER4 (c-erbB4), dále pak receptory pro IGF (insulin-like growth factor), HGF (hepatocyte growth factor) a VEGF (vascular endothelial growth factor). Receptory KIT a PDGFRA patří do rodiny receptorů podobných receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR) – v případě receptoru KIT je ligandem růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor), u receptoru PDGFRA je to destičkový růstový factor (PDGF).

Hlavními mechanismy, kterými participují receptory pro růstové faktory na onkogenezi, je overexprese normálních receptorových proteinů způsobená buď zvýšenou aktivací promotorů jejich genů nebo genovou amplifikací. Dalším stejně důležitým mechanismem jsou mutace receptorových genů, které způsobují aktivaci receptorové signalizační kaskády i bez přítomnosti specifického ligandu (tzv. aktivační mutace).

B. Receptorové tyrozinkinázy. Vazbou ligandu na extracelulární doménu receptoru pro růstový faktor dochází ke konformačním změnám receptorového proteinu a k aktivaci tyrozinkinázových domén v jeho intracelulární části. Aktivované receptorové tyrozinkinázy následně aktivují další signální molekuly v cytoplazmě buňky.

C. Proteiny signální transdukce. Aktivované receptorové tyrozinkinázy spouštějí signalizační dráhy vedoucí k ovlivnění exprese molekul odpovědných za celou řadu pochodů jako je proliferace, diferenciace, angiogeneze nebo za programovanou smrt buňky. Dvě hlavní osy regulace intracelulární signalizace představují kaskády kináz Ras/MAPK (mitogen activated protein kinases – Ras/Raf/MEK/Erk) a PI3K/Akt/mTOR.

D. Epigenetické mechanismy. DNA methyltransferázy (DNMT) a histondeacetylázy (HDAC) jsou “epigenetickými přepínači”, které modulují expresi onkogenů a tumor supresorových genů.

LITERATURA:

Baker SJ, Reddy EP. Targeted inhibition of kinases in cancer therapy. Mt Sinai J Med 2010; 77(6): 573–586.
Grant SK. Therapeutic protein kinase inhibitors. Cell Mol Life Sci 2009; 66(7): 1163–1177.
Levitzki A, Klein S. Signal transduction therapy of cancer. Mol Aspects Med 2010; 31(4): 287–329.
Ma WW, Adjei AA. Novel agents on the horizon for cancer therapy. CA Cancer J Clin 2009; 59(2): 111–137.
Tycko B. Cancer epigenetics and targeted therapies. Oncology (Williston Park) 2011; 25(3): 228–231.
Yarden Y. The biological framework: translational research from bench to clinic. Oncologist 2011; 16 (Suppl 1): 23–29.

–jz–