Přehled nejnovějších technologií pro léčbu karcinomu prostaty (robotické systémy, laparoskopie, brachyterapie, kryoterapie, technologie Cyberknife)

Souhrn

V moderní medicíně převládá trend co nejčastěji využívat miniinvazivní techniky. Ačkoli chirurgická léčba a radioterapie i nadále představují standardní metody pro léčbu karcinomu prostaty, miniinvazivní techniky jsou pacienty přijímány s velkým nadšením. K dispozici začínáme mít rovněž první dlouhodobější výsledky nezbytné pro správné posouzení onkologických výsledků léčby. Techniky, jako jsou brachyterapie, kryote­rapie a systém Cyberknife, by měly najít své uplatnění i v urologii a v případě vhodných indikací by měly být nabízeny pacientům jako vhodná alternativa pro léčbu karcinomu prostaty. Autoři článku se zaměřují na tyto novější techniky, hodnotí jejich výsledky a výskyt komplikací s nimi spojených a zdůrazňují některé aspekty, které mohou z těchto technik činit vhodnější alternativu pro léčbu karcinomu prostaty než mnohé běžné metody.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, kryoterapie, brachyterapie, Cyberknife, laparoskopická a robotická operace

V řadě evropských států a v USA byla v uplynulých 10–15 letech zaznamenána radikální změna ve stadiu diagnostikova­ného karcinomu prostaty.

Zatímco dříve tvořily tumory v pokro­čilém nebo metastazujícím stadiu 80 % všech diagnostikovaných tumorů a lokalizované tumory představovaly asi pouhých 10 %, v současné době je situace zcela opačná – většina tumorů je diagnostiko­vána v počátečních stadiích, což v praxi znamená, že je možné u těchto tumorů indikovat kurativní terapii.

Podle údajů Americké společnosti pro boj s rakovinou bylo v roce 1995 v USA diagnostikováno 141 520 lokalizovaných karcinomů prostaty. O deset let později je toto číslo více než dvojnásobné – 306 600.

Zároveň bylo pozorováno podobné zvýšení míry přežití po dobu pěti let, která u pacientů s karcinomem ohraničeným na orgán dosáhla 100 %.

Pro léčbu onemocnění T1–2 cN0M0 máme k dispozici následující možnosti: ope­rační léčbu, externí nebo intersticiální radioterapii, pozorné vyčkávání nebo medikamentózní terapii.

Při hodnocení výsledků z nejrůznějších evropských zemí (Británie, Itálie, Francie, Španělsko a Německo) je zřejmé, že nejčastěji indikovanou formou terapie je operační léčba, pouze s výjimkou Velké Británie, kde se nejčastěji využívá radiační terapie. V ostatních státech je operační léčba indikována ve 42–60 % případů, radioterapie se užívá podstatně méně často. Nejčastěji je radioterapie indiko­vána ve Francii, ve 26 % případů. Pozorné vyčkávání je indikováno u 5 % pacientů s výjimkou Velké Británie, kde se tato forma terapie užívá v 15 % případů. Na tomto místě je třeba poznamenat, že ne­máme k dispozici údaje ze skandináv­ských zemí, kde se metoda pozorného vy­čká­vání užívá podstatně častěji. Medikamentózní léčba je indikována u 5–10 % pacientů. Často využívanou strategií je kombinace dvou nebo více metod. Nejčastěji se kombi­novaná strategie užívá v Itálii (29 % případů).

Nebudeme se dále zabývat strategií pozorného vyčkávání ani medikamentózní terapií, které mají pouze omezenou tera­peutickou hodnotu, a zaměříme se na mož­nosti využití operační léčby a nejnovější formy radioterapie – brachyterapie.

OPERAČNÍ LÉČBA

Nejradikálnější formu operační léčby představuje radikální prostatektomie. Radi­kální prostatektomii lze provádět prostřednict­vím retropubického přístupu (ante­grádně, nebo retrográdně), prostřednict­vím perineálního přístupu, transkokcygeálně a konečně pomocí otevřeného nebo lapa­ro-­skopického přístupu. V dnešní době je bezpochyby nejčastěji užívanou technikou retrográdní retropubická prostatektomie.

Dříve byla nedílnou součástí operace i pánevní lymfadenektomie, která dodnes představuje zlatý standard pro správné stanovení stadia onemocnění u pacientů, u nichž karcinom invaduje lymfatické uzliny. Na následující aspekty léčby však stále existují rozporuplné názory: rozsah vý­konu, terapeutický význam operace a mini­mální počet lymfatických uzlin, které je nutné odebrat při pánevní lymfadenektomii.

Regulovaná či omezená lymfadenektomie (v oblasti zevních ilických a obturátorových lymfatických uzlin) byla po řadu let považována za vhodnou metodu pro sta­novení onkologického stadia, terapeu­tickému efektu tohoto výkonu však nebyla přisuzována žádná hodnota.

Nedávná studie Studera et al, jež byla uveřejněna v Journal of Urology, uvádí, že u 58 % všech pacientů, kteří podstoupili lymfadenektomii, bylo zjištěno zasažení lymfatických uzlin podél hypogastrických cév. Přibližně u 19 % pacientů byly lymfa­tické uzliny zasaženy pouze v této oblasti. Autoři dospěli k názoru, že pakliže není provedena rozšířená lymfadenektomie (lymfatické uzliny v oblasti interní, externí a společné ilické arterie a presakrální ilické uzliny) vystavujeme pacienta riziku, že bude přehlédnuto zasažení lymfatic­kých uzlin, a co je hlavní, nebude možné adekvátně stanovit stadium nádoru. Studer et al dále uvádí, že pacienti, kteří podstoupili výkon s rozšířenou lymfa­denektomií, měli o 25 % vyšší míru přežití než pacienti, kteří podstoupili pouze ome­­zenou lymfadenektomii. Heidenreich rov­něž uvádí, že u pacientů s onemocněním s vysokým rizikem je vhodné pro­vedení rozšířené lymfadenektomie, kterou lze u pa­cientů s příznivou prognózou (PSA < 10, Gleasonovo skóre < 6, sta-dium T1c–T2a) vynechat. O tom, zda provádět lymfadenektomii, nebo nikoli, rozhoduje operatér na počátku radikální operace.

Obvykle se provádí střední nebo příčná Pfannenstielova suprapubická incize, obvykle o délce max. 8 cm. Běžně se užívá Balfourův retraktor nebo Book-Walterův rozvěrač, díky čemuž výkon mohou pro­vádět pouze dva operatéři. Pro zvětšení a osvětlení operačního pole lze při výkonu využít nejrůznější zvětšující brýle a čelní xenonovou lampu. První krok radikální prostatektomie spočívá v oboustranném otevření endopánevní fascie a přípravě apexu prostaty s resekcí puboprostatic­kých ligament. Následně je provedena ligace a přerušení Santoriniho venózního svazku a odhalena močová trubice. Po přerušení anteriorní uretrální ploténky a vytažení katétru je přerušena posteriorní uretrální ploténka, čímž izolujeme vezikoprostatický blok. V této fázi (v závislosti na předoperačních parametrech) lze přistou­pit k technice zachování obou neuro-vas­kulárních svazků. Technika pro zacho­vání neurovaskulárních svazků bude po­­psána později. Hrdlo močového mě­chýře je od­děleno od prostaty a komplex sestávající z prostaty, chámovodu a se­menných váčků je odstraněn „en bloc“. Pokud není zamýšleno šetření hrdla močo­vého mě­chýře, je provedena rekonstrukce ve tvaru rakety a everze sliznice neohrdla. Ná­sledně je provedena sutura stěny pa­hýlu močové trubice (4–10 stehů) k mo­čovému měchýři, čímž vytvoříme veziko­uretrální anastomózu. Obvyklé pooperační kom­pli­kace (po radikální operaci) zahrnují vznik inkontinence a erektilní dysfunkce.

Pro urychlení obnovy kontinence byly navrženy určité modifikace standardní techniky zohledňující hlavní cíl operace. Walsh jako první (a následně Libertino) navrhuje podporu neohrdla plikací late­rální části močového měchýře, což sku­tečně podporuje posteriorní stěny močo­vého měchýře a neoveziky, který je nutné často rekonstruovat pro vytvoření adekvátního kalibru močové trubice. Walsh uvádí, že 93 % pacientů, u nichž byla užita tato technika, bylo po 12–18 měsících zcela kontinentních.

Ve snaze o zachování potence po ra­dikální operaci byla na počátku devade­sátých let vyvinuta nervy šetřící technika. Tato technika spočívá v zachování n. erigentes, které jsou zodpovědné za vznik erekce.

Nervy erigentes probíhají podél pos­teriolaterálního povrchu prostaty a tvoří větve pánevního plexu, které vychází ze sakrálních kořenů S2, S3 a S4. Vlákna těchto nervů vedou směrem k močové trubici v četných nervových zakončeních, která zasahují do corpora cavernosum urethrae.

Techniku umožňující ušetřit nervové svazky lze indikovat pouze u vybraných pacientů, kteří splňují následující para­metry: věk < 60 let, lokalizované onemocnění, Gleasonovo skóre < 6, předoperační hladina PSA < 10 ng/ml, očekávaná délka života > 10 let, dobrá erektilní funkce před výkonem, motivace k obnovení uspokojivého sexuálního života, souhlas s dodr­žo­váním rehabilitačních technik a profylaxe.

Podstatou této techniky je preparace těsně u laterálního povrchu prostaty a tkání prostatickovezikálního spojení, až dosáhneme oblasti močové trubice mezi vrstvami prostatické fascie a prostatické kapsuly. Menon navrhnul modifikaci pů­vodní techniky nazývané „Afroditin závoj“ (Veil of Aphrodite), jež spočívá v zachování integrity laterální laminy kapsuly prosta­tické žlázy z anteriorní až po nejvíce posteriorní část, kde se nalézají všechny cévní i nervové struktury podílející se na erekci. Doposud jsme za pomoci této techniky dosáhli vynikajících výsledků. Pro tuto techniku je nezbytné speciální zařízení, tzv. „water jet dissection“ (preparace za po­moci aplikace proudu vody), jenž pře­náší proud vody o velké rychlosti, čímž umožňuje přesně a snadno separovat chirurgické vrstvy, udržet operační pole čisté a poskytuje vynikající pohled na jednotlivé struktury.

Možnost zachování potence po radi­kální operaci však závisí na věku pacienta. Bylo prokázáno, že pakliže techniku pro­vádí zkušený odborník, zůstane erektilní funkce zachována u 85–90 % pacientů mladších 60 let, u starších pacientů je toto procento nižší.

Výsledky z nejrůznějších publikací jsou poměrně různorodé – uvádí míru úspěš­nosti v rozmezí od 25–30 % do 75–80 %. Tyto rozdíly jsou zčásti zapříčiněny ne­správ­ným předoperačním hodnocením erektilní funkce (nebo dokonce jeho absencí) a rovněž úrovní zkušeností ope­ratéra i operačního týmu, očekávání pa­cienta a načasováním pooperačního vyšetření.

BRACHYTERAPIE

Radioaktivita byla objevena manžely Pierre a Marie Curie na konci 19. století a v medicíně byla poprvé využita v Louis Hospital v Paříži 1901 pro léčbu kožní neoplazie. V urologii, a zejména při léčbě karcinomu prostaty, zavádí první implantáty Withmore na počátku 70. let minulého století. Současnou transperineální ultrasonografickou metodu vyvinul John Blasko ze Seattlu na počátku 90. let minulého století.

Radioaktivní zrna lze implantovat přechodně, nebo trvale. Nejčastěji se užívají izotopy jód-125 a palladium-103, které mají odlišný poločas rozpadu: 50 dní u jódu-125 a 17 dní u palladium-103. Bra­chyterapie se obvykle dělí do tří fází: plánování léčby, samotná implantace a kontrolní fáze (tzv. post-planning). V plá­novací fázi je stanovena vhodná dávka a umístění implantátu do prostatické žlázy za pomoci ultrazvukového vyšetření v anestezii. Od apexu až po bázi prostaty je v 0,5 cm intervalech proveden scan celé prostatické žlázy v anteriorně-posteriorním směru. Snímky se následně převedou do speciálního softwaru, který umožňuje radio­aktivní implantáty rozprostřít po celé žláze tak, aby byly všechny části vystaveny dostatečné dávce radiace. Obvykle se užívá dávka kolem 140–145 Gy.

Před samotnou implantací jsou připra­veny jehly obsahující radioaktivní zrna. Distální konce jehel jsou uzavřeny pomocí vrstvy kostního vosku a následně napl­něny implantátem. K rozmístění jehel je užita šablona vytvořená v plánovací fázi.

Rapid-strand (radioaktivní zrna ve vláknech) jsou oddělena do jednotlivých skupin, kdy všechna zrna jsou oddělena od sebe vzájemně pomocí spaceru. Pro uvolnění zrn se užívají rovněž tzv. „extra-needles“. Jehly jsou následně umístěny do „screened box“, který věrně kopíruje ša­blonu, která bude užita při implantaci.

Jehly se zavádí na základě předem stanovených souřadnic pod ultrazvukovou a skiaskopickou kontrolou pomocí instrumentu, který se nazývá „brachystepper“, který zobrazuje mřížku se souřadnicemi označenými pomocí číslic a písmen. Pacient je umístěn do litotomické polohy, výkon se provádí v periferní nebo celkové anestezii. Průměrně se zavádí 25–30 jehel se 70–100 implantáty.

Na konci výkonu je poloha zrn ověřena pomocí skiaskopie, abychom se pře­svěd­čili o tom, že nedošlo k přesunu žádného z implantátů. 30 dní po výkonu je zahá­jena kontrolní fáze (post-planning). Jedná se ve své podstatě o kontrolu toho, jaká dávka byla skutečně aplikována do prostaty oproti ideálnímu terapeutickému plánu. Obvykle se post-planning provádí pomocí CT nebo CT/NMR pánve, pomocí techniky, jež se nazývá „image fusion“.

Kteří pacienti jsou vhodnými kandidáty pro brachyterapii?

Tři organizace EAU, EORTC, ESTRO spo­lečně v roce 2000 uveřejnily guidelines pro intersticiální brachyterapii.

Ideální kandidát splňuje následující charakteristiku: PSA < 10 ng/ml, Glea-so­novo skóre < 6, cT1–2, IPSS < 10, Qmax > 15 ml/s a objem prostaty < 50 ml.

U této populace pacientů představuje brachyterapie vhodnou terapeutickou mož­nost, která dosahuje vynikajících vý­sledků. V případě, že se onkologické parametry odlišují od výše zmíněných kritérií, může být nezbytná indikace jednoho cyklu ozařování zevním paprskem nebo hormonální terapie.

U pacientů, kteří splňují výše uvedené parametry, dosahuje brachyterapie srovnatelných výsledků jako radikální operace a pravděpodobně lepších výsledků než radioterapie s ozařováním zevním paprs­kem. Míra přežití bez recidivy po 12 let se pohybuje v rozmezí 70–75 %. V současné době čekáme na definitivní výsledky sledování po 15 letech, které mohou potvrdit vhodnost této metody pro léčbu pacientů splňujících výše uvedenou charakteristiku.

Je třeba mít na paměti, že kritéria pro definici odpovědi na brachyterapii obecně odpovídají kritériím pro radioterapii. Tato terapie je spojena s výskytem časných a pozdějších komplikací. Mezi časné komplikace patří: cystitida (70–90 %), prokti­tida (2–9 %), AUR (10–22 %), hematurie, bolest v oblasti perinea a nevhodné umís­tění zrn. Pozdější komplikace zahrnují: protra­hovaný dysurický syndrom (5 %), uret­rální stenózu (1–9 %) a rektální píštěl (< 1 %).

Co se týče inkontinence, lze potvrdit, že 15 let po terapii se míra inkontinence blíží 0 %. S ohledem na erektilní funkci: krátce po léčbě byla míra impotence velmi nízká – přibližně 5–8 %. Po pěti letech sledování však bylo zaznamenáno zvýšení míry impotence na 20–25 %. Brachy­­-­te­­rapie však stále představuje prefero­vanou volbu pro pacienty, kteří si přejí zachovat erektilní funkci.

KRYOTERAPIE

Kryoterapie byla poprvé využita při léčbě karcinomu v roce 1850, když James Arnott užil fyziologický roztok obsahující led při léčbě karcinomu prsu a čípku.

V rámci léčby prostaty využili poprvé kryoterapii Gonder et al v polovině 60. let minulého století. Tato skupina autorů vyvi­nula modifikované zařízení a sondy vhodné pro zmrazení prostatické tkáně trans­-­uret­rální cestou.

Technologie první generace se využívala až do 70. let minulého století. Vzhle­dem tomu, že při této formě kryoterapie se neužívá TRUS navigace ani metoda k za­hří­vání močové trubice, je spojena s vysokou mírou výskytu komplikací (inkontinence, impotence a rektální píštěl), v důsledku čehož se od této formy léčby až do 80. let upouští.

Následně se objevuje několik ojedině­lých studií z několika center, které proka­zují příznivou míru doby přežití při užití kryo­terapie ve srovnání s jinými druhy léčby.

Kryoterapie druhé generace využívá zdokonalené ultrazvukové metody a techniky pro zahřátí močové trubice. V sou­časné době užívanou technologii třetí ge­ne­race popisuje jako první Wong v roce 1997 a posléze Chin et al.

V rámci této nejnovější modifikace byl tekutý dusík nahrazen plynem (obsahujícím argon). Nový systém má následující přednosti: cyklus mrazení lze zahájit a za­stavit téměř simultánně, argon lze snadno skladovat, aniž by došlo k jeho vypařování, a je připraven k okamžitému použití, hadička vedoucí argon je mnohem menší než u přístrojů předchozích generací a tzv. „kryojehly“ umožňují přímé zavedení trans­perineální sondy prostřednictvím šablony jako např. při brachyterapii bez nutnosti dilatace přístupové cesty.

Tato metoda vyvolala novou vlnu entu­ziazmu, protože ji lze skvěle kombinovat s brachyterapií. K dispozici je čím dál širší spektrum instrumentů pro obě techniky a řada specialistů na radioterapii je v sou­časné době schopna provádět i kryoterapii.

Destrukční účinek kryoterapie lze shrnout do dvou hlavních mechanizmů: buněčné a vaskulární poranění. První mechanizmus spočívá ve snížení teploty, což vede k progresivnímu poškození buněk (v důsledku metabolizmu proteinů a lipidů). V případě, že pokles teploty trvá dostatečně dlouho, může nastat buněčná smrt. V případě, že teplota tkáně klesne na 0 °C, dochází ke krystalizaci extra­ce­lu­lární tekutiny, což vede ke zvýšení osmo­tického extracelulárního tlaku, zejména v těch místech, která nedosáhla bodu mrazu. Buněčná tekutina pak může unikat do extracelulárního prostoru. Dochází ke změně buněčného pH, což způsobuje denaturaci buněčných proteinů. Tato „dehydratace“ je nejsilnější při teplotách mezi 0 a -20 °C a v některých případech může vyvolat buněčnou smrt. Ne ve všech případech však tento mechanizmus (nazývaný též „solution-effect injury“) vyvolá destrukci buňky. V případě, že teplota klesne pod -20 °C, dochází k zániku buňky téměř ve všech případech. Intracelulární krystalizace začíná při teplotě -15 °C, tento proces je však úplný až při teplotách o něco nižších než -40 °C. Je pravděpo­dobné, že významnou roli hraje i rychlost poklesu teploty. V případě pomalého po­klesu teploty může dojít pouze k „solution--effect“ poranění, které nemusí způsobit buněčnou smrt, zatímco rychlejší pokles podporuje vznik intracelulárních ledových krystalů. Vaskulární poranění vzniká v dů­sledku nepřímého nebo pozdějšího pora­nění (vyvolaného kryoterapií) a spočívá v hypoxii a vaskulární trombóze.

V další části popisuji operační techniku kryoterapie třetí generace s užitím inertního plynu a 17G CryoNeedles™ (Oncura, Inc., Plymouth Meeting PA), která se v našem pracovišti běžně provádí. Pacient je umístěn do extrémní litotomické polohy, perineum se nachází mírně přes operační stůl v 90° úhlu směrem k podlaze. Pro­vedeme cystoskopii, během níž je zaveden vodič nezbytný pro pozdější umístění katétru k zahřátí močové trubice. Během cystoskopie je rovněž cystostomií zaveden Foleyho katétr, který je během výkonu uzavřený. Šablona (brachytherapy template) je pomocí stepperu upevněna před perineem. Pomocí TRUS (transrektálního ultrazvukového vyšetření) se změří velikost prostaty a tyto údaje jsou převedeny do počítače. Pod ultrazvukovou kontrolou jsou perkutánní cestou zavedeny kryo­sondy. První sonda je umístěna supe­riorně, další sondy jsou umístěny v intervalech po 1 cm a ve vzdálenosti 0,5 cm od prostatické kapsuly a hrdla močového měchýře. Obvykle se zavádí 5–20 kryo­sond v závislosti na tvaru a rozměrech prostaty, které jsou umístěny ve třech (výška prostaty < 3,5 cm) nebo čtyřech (výška prostaty > 3,5 cm) oddílech, kdy každý obsahuje 2–5 kryosond. Dále zave­deme jehly obsahující tepelný senzor – jedna je umístěna na periferní část prostatické žlázy a další dvě do Denon­villier­sovy fascie mezi prostatou a rektální stěnou.

Po umístění všech jehel a tepelných senzorů zavedeme zahřívací uretrální katétr s pomocí vodiče, který byl zaveden během cystoskopie. V této fázi lze zahájit mrazicí cyklus. Mrazení zahájíme supe­riorně-inferiorním směrem. Je třeba zajistit, aby teplota v rektu neklesla pod 0 °C, v případě nutnosti můžeme rektum zahřát pomocí katétru. Po dosažení teploty -30 °C nebo v lepším případě méně než -40 °C udržujeme teplotu po dobu přibližně deseti minut, poté je mrazicí cyklus ukon­čen. Po několikaminutové pauze zahájíme krátký cyklus aktivního i pasivního zahří­­vání pomocí helia (přibližně minutu). Obvykle provádíme dva cykly. Další den je pacient propuštěn. Suprapubický Foleyho katétr je ponechán na místě přibližně dal­ších 7 dnů, je zahájena profylaxe anti­bio­tiky. Po odstranění katétru se dopo­ručuje po dobu jednoho měsíce alfalytická terapie.

Na základě indikací rozdělujeme kryo­terapii do tří různých kategorií: primární te­rapie, záchranná terapie a paliativní léčba.

V prvním případě je kryoterapie indi­kována jako kurativní modalita, jež představuje alternativu k operační léčbě nebo zevní (RT) či intersticiální (BT) radioterapii. Indikaci této modality v rámci terapie první volby pro léčbu tohoto typu tumoru je však nutné dle našeho názoru potvrdit v dalších komparativních studiích.

Dalšími vhodnými kandidáty pro tuto modalitu jsou: pacienti s lokalizovaným onemocněním, u nichž není možná ope­rační léčba, svědci Jehovovi a pacienti užívající trvale antikoagulancia.

Záchranná terapie v současné době představuje nejčastější indikaci. Vhodnými kandidáty jsou pacienti, u nichž došlo po radioterapii (ozařování zevním paprskem nebo brachyterapii) k lokální recidivě. Indikace kryoterapie po selhání operační léčby je dosud rozporuplným tématem. U této populace pacientů je ve srovnání s jedinci, kteří podstupují primární léčbu, zaznamenána vyšší incidence komplikací (zejména inkontinence a rektální píštěl). V poslední řadě lze tuto terapii užít pro její paliativní účinek po všech ostatních tera­peutických modalitách.

Tato modalita má pouze málo kontra­indikací: velký uretrální defekt v důsledku předchozí operace prostaty (BPH), prostata o velkém objemu (> 50–60 g). Za kontra­indikaci lze rovněž považovat závažnou patologii v oblasti rekta.

Výsledky kryoterapie se liší v závislosti na užité technologii (první, druhé nebo třetí generace).

Nyní se zaměříme na výsledky nej­čas­těji užívané technologie, tj. třetí generace, a zejména systému SeedNet™. Nejprve uvádíme výsledky kryoterapie v rámci primární terapie a následně v rámci záchranné terapie. Jak ukazuje tab. 1, jsou výsledky kryoterapie v rámci primární terapie (definováno jako doba přežití bez biochemické recidivy) vynikající.

Míra BFDS se pohybuje v rozmezí 75–86 % (v závislosti na autorovi). Je však třeba zdůraznit, že studie zahrnovaly pouze malé množství pacientů, s výjimkou studie Prepelica et al, a sledování trvalo pouze 12 měsíců. Míra komplikací v těchto studiích je velmi nízká (ve srovnání se studiemi využívajícími technologie starších generací). Míra inkontinence se pohybuje v rozmezí 3–5 % (střední hodnota 4,7 %), míra výskytu obstrukce 2–3 %. Žádná ze studií neuvádí výskyt urorektální píštěle.

Katz ve svém přehledu publikovaném v Current Oncology (2003) srovnává vý­sledky kryoterapie a dalších modalit pro léčbu lokalizovaného onemocnění (ope­rační léčby, brachyterapie, 3D-radioterapie, RT zevním paprskem) a uvádí, že ope­rační léčba dosahuje nejlepších výsledků (BDFS) při léčbě pacientů s nízkým rizi­kem, zatímco kryoterapie je nejúčinnější při léčbě pacientů se středním a vysokým rizikem. Jak již však bylo uvedeno, počet pacientů, kteří podstoupili kryoterapii, je velmi malý a doba sledování příliš krátká. S ohledem na morbiditu dosahuje kryo-te­ra­pie rovněž vynikajících výsledků, zejména v oblasti snížení míry inkontinence (srovnatelné s brachyterapií). S ohledem na zachování sexuální funkce u potentních pacientů je však již méně úspěšná. Pouze u 15–20 % pacientů došlo po kryoterapii k obnově sexuální potence, což je výsledek srovnatelný s nejhoršími výsledky u ostatních technik. V nedávné době byla na zvířecím modelu vyzkoušena nová technika kryoterapie, kterou lze popsat jako „nervy šetřící“. Princip této techniky spočívá v zahřívání neurovaskulárního svazku. Výsledky nejsou zatím definitivní, ale jistě se jedná o jeden ze směrů, kterým se vydat.

TECHNOLOGIE CYBERKNIFE

CyberKnife^® je robotický radiochirurgický systém. Jedná se o výhodný a neinvazivní alternativní způsob pro léčbu řady neoplazmat. Systém využívá počítačem ovládané robotické rameno, které umožňuje aplikovat různé fáze energie do tumoru z libovolného směru.

Tradičně se radiochirurgická technika využívala pouze pro léčbu tumorů lokalizovaných intrakraniálně. Technologie Cyber­Knife^® však otevřela možnost využívat radiochirurgické techniky při léčbě nej­různějších neoplazmat. Systém sestává ze 6 MV kompaktního lineárního akcelátoru (Linac), který je připevněn na robotickém systému (Gantry). Autonomního robota lze napolohovat do nejrůznějších pozic a úhlů pro aplikaci až z 1 248 různých směrů.

Operace s použitím technologie Cyber­Knife^® zahrnuje čtyři fáze:

1. implantace pod navigací TRUS (GFM); 2. plánování; 3. samotná léčba a 4. post-planning (kontrolní fáze). První krok spočívá v implantaci 4–6 zlatých zrn sloužících jako markery zaměření (GFM) do prostatické žlázy pod ultrazvukovou navigací přibližně týden před výkonem.

Markery jsou zlatá zrna o průměru přibližně 0,8 mm a délce 5 mm. GFM se apli­kují pomocí 19 G jehel o délce 15–20 cm.

GFM je nutné umístit na apex, do střední laterální zóny a na bázi prostaty. Jednot­livá zrna od sebe musí být vzdálena alespoň 2 cm a teoreticky by se neměla nalézat dál než 5–6 cm od tumoru. Výraz „teoreticky“ uvádíme z toho důvodu, že v prostatě nemáme vždy důkaz neoplastické léze. Úhel mezi jednotlivými skupi­nami GFM by neměl být méně než 15°.

Druhý krok spočívá v provedení CT vy­šetření týden po implantaci GFM. Je velmi důležité užít stejný CT scan jako při výkonu, což umožní zobrazit prostatu stej­ným způsobem při léčbě jako během plánování.

S tím souvisí rovněž příprava okolních orgánů. Močový měchýř musí být vyprázdněn (spontánním močením nebo pomocí katétru), střeva jsou vyprázdněna pomocí klystýru před CT i před výkonem a do rekta je zaveden balonek pro imobilizaci, ačkoli ne všichni operatéři tento postup dodržují.

Při CT vyšetření je nezbytné zobrazit celou prostatickou žlázu a GFM.

V této fázi definuje radioterapeut plán léčby, což zahrnuje stanovení vhodné dávky pro ozařování prostaty (PTV) a rizi­kových orgánů (močový měchýř, rektum, uretra). Z tohoto postupu je zřejmé, že nejvyšší koncentrace radiace se nalézá v periferní zóně prostaty. Vzhledem k tomu, že CyberKnife^® dosahuje vysoké přesnosti při zaměřování cíle, zasažené PTV okraje jsou významně omezeny ve všech směrech a CyberKnife^® rovněž umož­ňuje zachovat přilehlé nervové struktury s přesností 0,7 mm, což dosud žádná jiná technologie neumožňuje.

Třetí krok procedury spočívá v hypo­frakciované radioterapii. V současnosti se užívá několik terapeutických protokolů: Buď pět dávek po 7 Gy (celkem 35 Gy), nebo čtyři dávky po 9,5 Gy (celkem 38 Gy – v naší instituci užíváme tento protokol) nebo pět dávek po 7,25 Gy (celkem 36,25 Gy).

CT vyšetření je nezbytné provést maxi­málně jeden den po výkonu, přičemž je třeba zajistit, aby podmínky co nejlépe odpovídaly naplánovanému postupu.

Za normálních podmínek lze léčbu dokončit během jednoho týdne.

Poslední fází je kontrolní fáze (post--planning), která se obvykle provádí čtyři týdny po ukončení léčby. Tato fáze spočívá v hodnocení aplikované dávky pomocí CT vyšetření nebo „image fusion“ techniky pomocí CT a MRI.

Současné indikace CyberKnife^® zahr­nují karcinom ve stadiu cT1/T2a-b N0M0, Gleasonovo skóre < 7 a předoperační hla­dinu PSA < 10 ng/ml. Lze tedy říci, že tato metoda nahrazuje HDR brachyterapii, LDR brachyterapii, IMRT radioterapii nebo 3D konformní terapii a samozřejmé také radikální operaci. Ačkoli mezinárodní gui­de­lines pro léčbu karcinomu prostaty se o technologii CyberKnife^® nezmiňují, je třeba si uvědomit, že tento systém lze začlenit do jakékoli formy brachyterapie, a pakliže se počáteční výsledky potvrdí v dlouhodobém horizontu, lze indikaci pro tuto technologii považovat za oprávněnou.

Tato metoda je kontraindikována u pa­cientů s prostatou o velikosti > 80 ml (i když v tomto případě je možné zmenšit žlázu aplikací hormonů). Související kontraindikací, kterou je třeba ověřit, je zá­važná obstrukce (což zjistíme na základě vysokého skóre) a dřívější operační korekce obstrukce prostaty.

V současné době máme k dispozici pouze minimum publikací, které by hodnotily první výsledky tohoto robotického systému, i když od jeho uvedení na trh v roce 2003 podstoupilo operaci s pomocí technologie CyberKnife^® přibližně 1 000 pacientů. V současné době je v USA k dispozici 94 systémů CyberKnife^®, které jsou hojně využívány zejména při léčbě endo­kraniálních tumorů, ale rovněž při léčbě karcinomu pankreatu, plic a jater. Jako jedna z dalších možností využití systému CyberKnife^® se jeví maxilofaciální ope­race. V Evropě je tato technologie dostupná bohužel pouze v deseti centrech. V Itálii a Francii jsou k dispozici tři systémy a po jednom systému v Německu, Řecku, Španělsku a Nizozemsku, což znamená, že v Evropě je pomocí této technologie léčeno podstatně méně pacientů.

Minimum údajů, jež máme k dispozici, tedy pochází z nerandomizovaných pilotních studií z individuálních center, které nesrovnávají tuto technologii s dalšími te­rapeutickými modalitami, a mají tedy z vě­dec­kého hlediska pouze omezenou validitu.

Debra Freeman et al (Florida, USA) využili technologii CyberKnife^® při léčbě 40 pacientů. 27 z nich podstoupilo radio­chirurgický výkon a 13 radiochirurgický výkon v kombinaci s hormonální terapií (ADH). Všichni pacienti měli lokalizované onemocnění (pouze T1c) se střední hladinou PSA 5,78. Pacientům bylo aplikováno celkem pět dávek po 7 Gy (celkem 35 Gy). Po 12 měsících sledování autoři zaznamenali pokles hladiny PSA u všech pacientů s výjimkou jediného. U pacientů podstupujících výkon CyberKnife^® bylo zazname­náno PSA 1,2, u pacientů podstupujících výkon CyberKnife^® plus ADH PSA 0,05.

Dalším průkopníkem této technologie při léčbě karcinomu prostaty je centrum CyberKnife Center v San Diegu. Urologové z tohoto centra v nedávné době publikovali studii zahrnující deset pacientů (všichni s lokalizovaným karcinomem prostaty). Tera­peutický protokol sestával z aplikace pěti dávek po 7 Gy (celkem 35 Gy). Po čtyřech měsících sledování zaznamenali autoři po­kles PSA o 86 % oproti počátečnímu stavu.

Nakonec uvádíme vlastní zkušenost s léčbou šesti pacientů (4 T2a a 2 T2b). Průměrný věk pacientů byl 74,8 let (pro tuto studii byli záměrně vybráni pacienti starší 70 let), průměrná hodnota IPSS byla 15,1 a průměrná hodnota IEEF-5 23 (tj. všichni pacienti byli před léčbou potentní). Terapeutický protokol sestával z aplikace čtyř dávek po 9,5 Gy (celkem 38 Gy). U všech pacientů došlo k poklesu hladiny PSA, šest měsíců po ukončení léčby činila průměrná hodnota PSA 0,8 ng/ml. IPSS skóre se po přibližně 2,5 měsících vrátilo zpět k normálu, zatímco skóre pro erek­tilní dysfunkci zůstalo téměř beze změny.

V současné době probíhají dvě klinické studie. Primární cíl první ze studií spočívá v hodnocení snášenlivosti léčby s ohle-dem na GU (močopohlavní) a GI (gastro-intestinální) systém. Sekundární parametry zahrnují hodnocení celkové doby přežití (OS), doby přežití bez biochemické recidivy (BDFS), kvality života (QoL) a nákladů na léčbu. Do studie byli zařazeni pacienti s nízkým a středním rizikem. Terapeutický protokol zahrnoval aplikaci pěti dávek po 7,25 Gy (celkem 36,25 Gy). Tato studie probíhá v několika centrech v Bostonu a Seattlu.

Druhá studie probíhá v San Diegu. Primární cíle studie zahrnují hodnocení BDFS po pěti letech, GU a GI toxicitu, QoL a konečně srovnání radiochirurgické léčby s HDR brachytherapií. Terapeutický proto­kol sestával z aplikace čtyř dávek po 9,5 Gy (celkem 38 Gy). Do studie byli zařazeni pouze pacienti s nízkým a středním rizikem.

Vedlejší účinky spojené s užíváním technologie CyberKnife^® lze rozdělit do dvou skupin. První skupina tzv. přechodných komplikací zahrnuje dráždivé mo­čové symptomy jako např. urgence a frek­vence, slabé pálení při močení a rektální dráždivé symptomy jako např. urgence a frekvence peristaltiky nebo podráždění hemoroidů. Všechny výše uvedené kom­plikace však přetrvají po dobu maximálně 2–4 měsíců.

Druhá skupina vedlejších účinků pramení ze samotné léčby a obvykle souvisí zejména s incidencí erektilní dysfunkce. V současné době bohužel nemáme k dispozici žádné údaje týkající se tohoto feno­ménu, vzhledem k nedostatku případů pro statistickou analýzu a absenci informací o dlouhodobé účinnosti této modality. Při uží­vání systému CyberKnife^® nebyl popsán žádný případ inkontinence po léčbě. Možné využití tohoto robotického radio­chirurgického systému se ne­omezuje pouze na monoterapii, ale bude možné ho v budoucnosti kombinovat s dalšími te­ra­peutickými možnostmi po radioterapii.

Závěrem můžeme říci, že CyberKnife^® je radiochirugický systém, který byl na­vržen pro léčbu tumorů v jakékoli části organizmu s přesností menší než 1 mm. Systém identifikuje a mapuje polohu tumoru i pacienta a automaticky upravuje aplikaci léčby v reálném čase. Jeho využití v rámci léčby karcinomu prostaty je teprve novinkou, dlouhodobý účinek a snášenlivost léčby pacienty je tedy nutné teprve posoudit.

ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že ačkoli radikální prostatektomie představuje i nadále zlatý standard pro léčbu karcinomu prostaty ohraničeného na orgán, je zde jistě prostor i pro ostatní léčebné modality.

prof. Giuseppe Morgia, MD

Department of Urology University of Catania
Italy