Možnosti primární prevence karcinomu prostaty – běžná klinická praxe, nereálná fikce nebo blízká budoucnost?

Souhrn

Karcinom prostaty je onemocnění, které je i v současné době v centru pozornosti urologů ve všech vyspělých zemích. Jde o onemocnění, které vzhledem ke své incidenci a prevalenci představuje vysoké riziko pro obrovskou populaci mužů, ale i vysokou zátěž pro zdravotnické systémy. Existují tedy četné snahy o zabránění vzniku tohoto onemocnění. Aby mohly vzniknout strategie pro prevenci karcinomu prostaty, je nutno nejprve porozumět tomu, které faktory jsou zodpovědné za jeho vznik. Autor ve svém sdělení rozebírá jednak jednotlivé etiologické faktory (věk, hormonální prostředí, etnické a geografické aspekty, gene­tické vlivy, dietologické vlivy, obezita, chronický zánět prostaty), jednak se zabývá možnostmi jejich ovlivnění ve smyslu primární prevence karcinomu prostaty. Hodnotí možnosti využití medikamentózní prevence a využití nejrůznějších potravinových a dietetických doplňků.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, etiologické faktory, primární prevence

Karcinom prostaty (CaP) jako jeden z nej­častějších zhoubných nádorů a příčina smrti u mužů představuje vysoce závažný medicínský, ale i společenský a ekono­mický problém.

V současné době je CaP druhým nej­čas­tějším karcinomem (po karcinomu kůže) a nejčastější urologickou malignitou ve vyspělých západních zemích.

V ČR byla incidence CaP podle posledních dostupných dat NOR z roku 2008 103,81/100 000 mužů, což představuje 5 332 nově diagnostikovaných onemocnění. Mortalita je 29,61/100 000 (1 521 úmrtí na CaP). Je nutno zvažovat fakt, že se stále se zdokonalující zdravotní péčí – zejména ve vyspělých zemích – dochází k postupnému prodlužování života, a tím ke zvýšení rizika ohrožení CaP – jeho progresí a diseminací. Podle statistik dochází kromě celkového nárůstu incidence i k po­sunu výskytu do mladších věkových kategorií, to ale může být i důsledek stále intenzivnějších snah o detekci nádorových onemocnění – tedy i CaP – v co nejčasnějších stadiích [1].

Diagnostika a následná léčba – jak ku­rativní, tak léčba pokročilých stadií včetně jejich komplikací – je proces, který je velmi náročný. Jednak pro pacienty, protože ze­jména časná detekce CaP se týká obrov­ské cílové skupiny mužů, jednak pro zdravotnictví, protože stále rostoucí incidence a prevalence CaP klade na systém nesmírné nároky organizační, personální a v neposlední řadě i ekonomické.

Pokud si uvědomíme závažnost tohoto problému, bylo by ideálním řešením za­brá­nit samotnému vzniku karcinomu prostaty.

Abychom však mohli vyvinout strategie pro prevenci karcinomu prostaty, musíme nejprve dokonale porozumět tomu, které faktory jsou zodpovědné za jeho vznik. Teprve až budou definovány jednoznačné etiologické faktory vzniku karcinomu pros­taty, bude možné se pokusit právě tyto faktory ovlivnit tak, aby ke vzniku karcinomu vůbec nedošlo.

Vznik karcinomu prostaty je mnoha­stupňový proces odehrávající se na mole­kulární úrovni, indukovaný genetickými změnami, které vedou k poruchám regulace buněčného cyklu a k porušení rovno­váhy mezi buněčnou proliferací, apoptózou, diferenciací a stárnutím buněk. Přítom­nost prekurzorových lézí, které představují mezistupeň mezi normální a maligní tkání, je možno detekovat řadu let před manifestací maligního tumoru. Teoreticky nám to dává možnost zasáhnout ještě před defi­nitivním vznikem malignity.

Intervence je možná v několika rovi­nách – jednak jsou to změny životního stylu, stravovacích návyků, jednak je to možnost chemoprevence, tedy užívání přirozených nebo syntetických látek, které jsou schopny zastavit nebo dokonce předejít vzniku maligního onemocnění.

Cílem této primární prevence, resp. chemoprevence je primárně snížení incidence, snížení nežádoucích účinků léčby a snížení mortality. Jednou z podmínek primární prevence je užití netoxických agens k inhibici specifických moleku­lárních změn v procesu kancerogeneze.

V souvislosti s karcinomem prostaty byly definovány některé etiologické faktory, z nichž některé je možno ovlivnit v rámci primární chemoprevence.

HLAVNÍ ETIOLOGICKÉ FAKTORY

Věk: pravděpodobnost výskytu CaP na­růstá s věkem. Zatímco u mužů ve věku 60 let je pravděpodobnost přítomnosti latentního karcinomu prostaty asi 50 %, ve věku přes 80 let lze karcinom očekávat ve více než 75 %, přičemž naprostá většina těchto nádorů je asymptomatická [2].

Hormonální prostředí: zvýšená hladina androgenů a hormonální nerovnováha mají bezesporu vliv na vznik a rozvoj CaP, zdá se ale, že přítomnost androgenů je pouze nezbytnou podmínkou vzniku CaP a nikoli vlastní příčinou. U mužů, u kterých byla provedena orchiektomie v prepubertálním období, a u mužů s vrozeným defektem enzymu 5alfa reduktázy nebyl CaP dosud zaznamenán [3].

Etnické a geografické aspekty: byl pro­kázán nižší výskyt klinicky signifikantního CaP u mužů v asijské populaci ve srovnání s vyšším výskytem v populaci americké. Tyto faktory se mění s migrací a jsou dá­vány do souvislosti především s dietetickými zvyklostmi. Epidemiologické studie jasně prokázaly, že u Asiatů žijících v zemědělských oblastech Asie dojde ke vzniku karcinomu prostaty velmi vzácně, ale pokud se přestěhují do zemí západního světa, kde žijí déle než 25 let, blíží se riziko vzniku karcinomu prostaty riziku zaznamenanému u bělochů. V závislosti na tomto pozorování není jasné, zda je protektivní účinek způsoben nízkokalorickou vegeta­riánskou stravou zahrnující konzumaci sóji a zeleného čaje, nebo absencí červeného masa a mléčných výrobků ve stravě [4,5].

Genetické vlivy: (genové mutace, onko­geny, tumor-supresorové geny apod.). Jejich úloha v budoucnosti patrně vzroste i v souvislosti se stanovováním prognózy tohoto onemocnění a především s genovou terapií. Byla jasně definována jednotka tzv. hereditárního karcinomu prostaty, kdy výskyt CaP v pokrevní linii zvyšuje pravdě­podobnost vzniku CaP až pětkrát, stejně jako pravděpodobnost výskytu nádoru v mladším věku. Riziko je až jedenácti­násobné v případě, že má vyšetřovaný tři postižené v první generaci. Ze všech dosud zkoumaných dědičných závislostí u nádorů je CaP na čtvrtém místě. Předpo­kládá se, že na genetickém podkladě v současné době vzniká asi 9 % všech CaP a že jde o autozomálně dominantní dědičnost. Při zjištěné možnosti rodinné zátěže je doporučováno provádět pravi­delné roční kontroly digitálního rektálního vyšetření (DRV) a stanovování hodnot PSA již od 40. roku věku [6,7].

Dietologické vlivy na vznik CaP: byla zjištěna pozitivní korelace mezi zvýšeným příjmem nasycených mastných kyselin (živo­čišné tuky) a naopak negativní kore­lace mezi konzumací zeleniny a ryb (zná­mých obsahem fytoestrogenů, betakarotenu, Iykopenu i vitaminu D) [8].

Obezita: další z možných rizikových faktorů, který souvisí se stravovacími návyky. Vzhledem k tomu, že ke konverzi steroidů dochází ve zvýšené míře v tukové tkáni, je u mužů s vyšším hmotnostním indexem riziko CaP zvýšené ve srovnání s populací mužů s nižším BMI. Výsledky studií zaměřených na tuto problematiku však nejsou jednoznačné.

Chronický zánět prostaty: existuje před­poklad, že karcinom prostaty vzniká oxi­dač­ním poškození DNA. Hlavním důka­zem, jenž podporuje tento koncept, je zjištění, že hlavní enzym, který poskytuje ochranu před oxidačním poškozením – glutation-S-transferáza-d, je deaktivován metylací prakticky u každého karcinomu prostaty a u onemocnění, které má sklon stát se rakovinným, a to u prostatické intra­epi­te­liální neoplazie (PIN). Za zdroj oxidačního poškození byl vždy považován metabolizmus. V poslední době však vzrůstá zájem o zánět prostaty jako možnou příčinu oxidačního stresu. Studie prokázaly, že zánět prostaty je často spojen se vznikem vy­soce proliferativní atrofie v okolních oblastech. Tento fenomén, který byl po­jmenován proliferativní zánětlivá atrofie (PIA), úzce souvisí s přítomností PIN a invazivního karcinomu. Proto existuje názor, že chronický zánět může být vý­znamným faktorem při molekulární patogenezi karcinomu prostaty [9,10].

Mnoho výzkumníků se v závislosti na těchto zjištěních snaží přijít na to, zda existuje neidentifikovaný virový nebo bakte­riální patogen podobný H. pylori, zná­mému agens vyvolávajícímu karcinom horního trávicího traktu, nebo nikoli [11].

Tato teorie nás přivádí k domněnce, že prevence karcinomu prostaty nemusí v budoucnosti zahrnovat pouze aplikaci antioxidantů, ale také protizánětlivých agens (NSAID, inhibitory COX 2 apod.) a dokonce antibiotik.

MOŽNOSTI PREVENCE KARCINOMU PROSTATY – OVLIVNĚNÍ MOŽNÝCH RIZIKOVÝCH FAKTORŮ

Hormonální prostředí

Jak již bylo uvedeno, androgeny představují významný faktor při karcinogenezi nádoru prostaty. Absence androgenů má zřejmě protektivní účinek proti vzniku karcinomu prostaty. Primárním intraprosta­tickým androgenem je dihydrotestoste­ron (DHT), který vzniká přeměnou testoste­ronu pomocí 5αR. DHT se váže na androgenní receptory s vyšší afinitou než testo­steron. Existují dva izoenzymy 5αR, které jsou produktem dvou odlišných genů. 5αR I. typu se uplatňuje v kůži a játrech, za­tímco enzym II. typu navíc v prostatickém epitelu a ostatních tkáních genitálu [12,13].

Jedním ze základních kroků při ovliv­nění hormonálního prostředí je snížení hladiny DHT v prostatě pomocí inhibitoru 5αR – finasteridu.

Finasterid je syntetická sloučenina strukturou podobná testosteronu. Je to specifický inhibitor 5αR II. typu. Dávka 5 mg finasteridu způsobuje rychlé snížení hladiny DHT v séru (maximální účinek na­stupuje po 8 hod) a supresi tvorby DHT, která přetrvá po 24 hod. Nepřerušovaná aplikace 5 mg finasteridu denně (doporu­čená dávka pro léčbu BPH) způsobuje až 70% snížení hladiny DHT v séru a 90% snížení hladiny DHT V prostatě [14–16].

Prevence karcinomu prostaty byla před­mětem klinické studie III. fáze ,,Pros­tate Cancer Prevention Trial“ (PCPT). 18 882 mužů ve věku 55 let nebo více s normálním digitálním rektálním vyšetře­ním a hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) v séru 3,0 ng/ml nebo méně bylo randomizováno k aplikaci 5 mg/den finasteridu nebo placeba po dobu sedmi let. Biopsie prostaty byly prováděny z pří­čin­ných důvodů (abnormální nález při digi­tálním vyšetření prostaty nebo PSA > 4,0 ng/ml) a na konci sedmiletého sledování.

Výsledky PCPT

1. prevalence karcinomu se snížila z 24,4 % ve skupině užívající placebo na 18,4 % ve skupině užívající finasterid (snížení o 24,8 %)
2. u mužů, u nichž byla prováděna odůvodněná biopsie prostaty (abnormálnÍ vý­sledek vyšetření prostaty nebo zvýšená hodnota PSA), a u mužů podstupujících biopsii prostaty na konci studie bylo za­znamenáno stejné snížení rizika karcinomu prostaty
3. vedlejší účinky související se sexuálním životem byly častější u pacientů užívajících finasterid
4. výskyt symptomů močových cest (např. symptomy dolních cest močových a ri­ziko močové retence) a léčba (např. trans­uretrální resekce prostaty) byly častější u pacientů užívajících placebo
5. objem prostaty ve skupině užívající fina­sterid byl o 25 % nižší než ve skupině užívajíci placebo
6. ve skupině užívající finasterid byla za­znamenána 6,4% prevalence a ve sku­pině užívající placebo byla zazname­nána 5,1% prevalence karcinomu s Gleasonovým skóre 7–10.

Právě rozdílný výskyt karcinomů s vy­sokým grade vyvolal četné diskuze, které zpochybnily preventivní užití finasteridu u karcinomu prostaty. S odstupem prová­děné analýzy ukázaly, že u mužů, kteří podstoupili biopsii na konci studie (na rozdíl od pacientů, kteří podstoupili biopsii během sedmi let trvání studie pro zvýšené hodnoty PSA nebo abnormální DRV), byl stejný počet karcinomů o vysokém grade ve skupině léčené placebem i finasteridem (89 vs 92). To jednoznačně proka­zuje, že finasterid nemá vliv na prevenci karcinomu prostaty o vysokém grade, který způsobuje s větší pravděpodobností úmrtí pacienta. Finasterid působí spíše na bázi hormonální léčby, která má léčebný účinek pouze na karcinomy o nízkém grade. To, že je po sedmi letech počet de­te­ko­va­ných nádorů ve skupině pacientů léčených finasteridem i placebem prakticky stejný (124 vs 122), je známkou toho, že během sedmi let efekt léčby vymizel [17].

Klinické studie prováděné před uvede­ním finasteridu na trh a po něm prokázaly vedlejší účinky ovlivňujícÍ sexuálnÍ život v podobě snížení libida a vzniku erektilnÍ dysfunkce. Studie ,,Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study“ (PLESS) uvádí, že 15 % účastníků zahrnutých do větve užívající finasterid zaznamenalo vedlejší účinky spojené s pohlavním životem, zatímco ve větvi užívající placebo zaznamenalo podobné účinky pouze 7 % pa­cientů [18].

Studie ,,Medical Therapy of Prostate Symp­toms“ (MTOPS) zaznamenala vznik erektilní dysfunkce u 4,5 % pacientů užívajících finasterid, zatímco pouze u 3,3 % pacientů užívajících placebo [19].

V současné době není užití finasteridu v prevenci karcinomu prostaty jedno­značně doporučené, jedná se spíše o lé­čebný krok s omezeným efektem a vý­raz­nými vedlejšími účinky.

Dietologická opatření v prevenci karcinomu prostaty

Lykopen: karotenoid, který se vyskytuje pře­devším v rajčatech, grapefruitech, červeném melounu a bobulovitém ovoci. V laboratorních pokusech bylo prokázáno, že zpomaluje růst některých maligních nádorů, včetně maligních prostatických buněk in vitro [20].

Pokud jde o jedno­značné potvrzení potenciálu lykopenu v prevenci karcinomu pros­taty, bude třeba ještě dalších randomizovaných, kontrolovaných prospektivních studií.

Selen: esenciální stopový prvek, který se vyskytuje jak v organické, tak anorga­nické formě. V organické podobě se vyskytuje v obilí, mase, vejcích a mléčných produktech. Je důležitou součástí některých antioxydačních enzymů. Selen se podle některých experimentálních modelů podílí na inhibici časných kroků kancerogeneze, včetně zablokování buněčného cyklu, indukce apoptózy a snížení buněčné proli­ferace. V některých studiích byl prokázán jeho protektivní vliv na vznik karcinomu prostaty [21].

Ve studii Clarka et al byl selen podáván u pacientů s nemelanomovým kožním karcinomem. Při hodnocení výsledků byl konstatován o 2/3 nižší výskyt karcinomu prostaty u pacientů ve větvi se selenem ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo [22].

V Baltimore Longitudinal Study of Aging byli prospektivně sledováni původně zdraví pacienti více než 40 let. Bylo zjiš­těno, že pacienti s karcinomem prostaty měli hodnoty selenu daleko nižší a naopak pacienti s nejvyššími hodnotami měli asi o 50 % nižší pravděpodobnost, že u nich vznikne CaP [23].

Vitamin E: patří do skupiny v tucích rozpustných vitaminů. Jeho hlavní forma – a-tocoferol má antioxidační vlastnosti s působností především v buněčných membránách, má prokázanou i antiandrogenní aktivitu [24]. Na jedné straně exis­tují studie, které prokazují snížení jednak incidence CaP, ale i snížení mortality na toto onemocnění, ale některé pozdější studie tyto nálezy nepotvrdily [25].

Rostlinné estrogeny: jsou to hlavně izo­flavonoidy obsažené v sojových bobech. Bylo zjištěno, že především genistein, daidzein a jejich metabolity způsobují inhibici buněk karcinomu prostaty, jsou schopny inhibovat Tyrozin kinázu a inhibovat angiogenezi [26]. Epidemiologické údaje pro­ka­zují, že vyšší konzumace tofu vede u Japonců ke snížení rizika vzniku karci­nomu prostaty.

Zelený čaj: zde se rovněž předpokládá preventivní efekt u karcinomu prostaty. Tento předpoklad vyšel z epidemiologic­kých pozorování nízké incidence CaP u asijské mužské populace, u které je vysoká míra konzumace zeleného čaje. Byl zkoumán především účinek polyfenolů hojně obsažených v zeleném čaji, které jsou v pokusech in vitro schopny indukovat apoptózu, inhibovat buněčný růst a blokovat buněčný cyklus. I některé klinické stu­die prokázaly signifikantní inhibici nádo­rového růstu a diseminace po podání polyfenolických frakcí izolovaných ze zeleného čaje [27].

Vitamin D: existuje předpoklad, že nízká hladina vitaminu D zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty. Tato hypotéza vychází ze zjištění, že míra mortality na karcinom prostaty v USA nepřímo souvisí s vystavením ultrafialovému záření. Bylo prokázáno, že vitamin D může vyvolávat zástavu buněčného cyklu a spouštět antiproliferativní účinek. Nízká hladina vitaminu D souvisí u mužů s všeobecně zvýšenou incidencí karcinomu (zejména u gastrointestinálních tumorů). Hlavním zdrojem vitaminu D (cca 90 %) je ultra­fialové záření [28].

Omega-3 mastné kyseliny: v experimen­tálních studiích bylo prokázáno, že tyto mastné kyseliny příznivě ovlivňují karcinom prostaty [29]. Především konzumace mořských ryb (losos, makrela, sardinka, sleď) snižuje incidenci a morta­litu na toto onemocnění. Mořské ryby jsou rovněž zdrojem selenu a vitaminu D.

Nesteroidní protizánětlivé medikamenty (NSAID): tyto preparáty mohou při dlouhodobém podávání snižovat riziko vzniku karcinomu prostaty a jsou pova­žo­vány za možný preparát pro chemopre­venci CaP. Bylo prokázáno, že NSAID a inhibitory COX-2 vyvolávají apoptózu buněk karcinomu prostaty [30]. Ve studii E. J. Jacobse bylo hodnoceno 70 144 mužů, u kterých bylo během sledování dete­ko­váno 4 853 případů CaP. Na tomto sou­boru bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání NSAIDS je spojeno s mírným snížením rizika CaP [31]. Při apIikaci NSAlDS ve studiích zaměřených na prevenci je třeba vzít v úvahu komplikace spojené s krvácením, neurologickými problémy, vznikem dalších karcinomů a kardiovaskulárních onemocnění [32]. Z důvodu rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění při aplikaci NSAIDS nebudou pravdě­podobně v dalších studiích testovány.

ZÁVĚR

Karcinom prostaty je atraktivní cíl pro chemoprevenci, protože jde o velmi roz­šířené onemocnění s velmi dlouhou latencí mezi vznikem premaligní léze a klinicky manifestovaným onemocněním s definovanou molekulární patogenezí. Jak je z přehledu zřejmé, existuje řada medikamentů i potravinových doplňků – většinou na bázi antioxidantů s antiandrogenním efektem, které byly a jsou v současné době testovány v široké škále klinických studií zabývajících se možnou primární prevencí karcinomu prostaty.

V současné době není možné dopo­ručit na základě „Evidence Based Medi­cine“ žádný medikamentózní, dietní nebo nutriční doplněk k prevenci karcinomu prostaty. Je jistě možné a správné dopo­ručit změnu životního stylu, různá dietní opatření, která mohou riziko vzniku karcinomu prostaty snížit, ale prostředek, jak vzniku karcinomu prostaty zamezit, v sou­časné době nemáme.

Pokud nebude nalezen skutečně spo­lehlivý a ověřený postup, jak zabránit vzniku karcinomu prostaty, zůstane stále hlavní aktivitou časná detekce karcinomu prostaty, která jako jediná umožní one­moc­nění – jehož vzniku nedokážeme zabránit – vyléčit.

MUDr. Vítězslav Vít

Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
vvit@fnbrno.cz