8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 7 Daratumumab

8. 7 Daratumumab

Daratumumab je lidská terapeutická IgG1κ monoklonální protilátka cílená proti antigenu CD38, což je membránový glykoprotein o molekulární hmotnosti 46 kDa [Malavasi, 1994]. Tento fylogeneticky zakonzervovaný antigen se ubikvitně nachází na buňkách imunitního systému, ale i na erytrocytech, trombocytech a rovněž na celé řadě dalších tkání [Deaglio, 2001], nicméně míra jeho exprese je zdaleka nejvyšší na plazmatických buňkách, což z něj dělá ideální cíl pro tento typ léčby. Daratumumab, podobně jako jiné monoklonální protilátky, zabíjí cílové buňky pomocí několika mechanismů účinku:

• a) protilátkou zprostředkovaná buněčná cytotoxicita („ADCC – antibody dependent cellular cytotoxicity“);
• b) komplementem zprostředkovaná cytotoxicita („CDC – complement dependent cytotoxicity“);
• c) protilátkou aktivovaná fagocytóza („ADCP –antibody dependent cellular phagocytosis“);
• d) přímou indukcí apoptózy, pravděpodobný je i imunomodulační efekt.

Tyto mechanismy účinku jsou podrobně popsány jinde [Jelínek, 2016].

Daratumumab („Darzalex; Genmab/Janssen“) byl vůbec první antiCD38 monoklonální protilátkou schválenou k léčbě MM. V květnu 2016 schválila Evropská léková agentura (EMA) daratumumab v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku, a kteří při poslední terapii vykázali progresi nemoci. Následně v dubnu 2017 schválila EMA daratumumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem nebo s bortezomibem a dexametazonem u MM pacientů, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí léčebnou linii. V lednu 2018 nejsou zatím pro žádné z výše uvedených indikací stanoveny podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění v České republice, ani Slovenské republice.

8. 7. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu (MM)

8. 7. 1. 1 Daratumumab u nemocných s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Monoterapie: Daratumumab (Dara) prokázal velmi vysokou účinnost i v monoterapii. První klinická studie fáze 1/2 byla („GEN501“) provedena u pacientů s RRMM, přičemž do její druhé části bylo zařazeno 72 značně předléčených pacientů s mediánem 4 předchozích linií. Při dávce daratumumabu 16 mg/kg bylo dosaženo celkové odpovědi (overal response rate, ORR) u 36 % pacientů, medián přežití bez progrese (PFS) byl 5,7 měsíce, jednoleté celkové přežití (OS) 77 % [Lokhorst, 2015]. Studie fáze 1/2 („Sirius“) zkoumala rovněž účinnost daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii u 106 pacientů s mediánem 5 předchozích linií léčby (80 % nemocných s předchozí ASCT, 95 % dvojitě refrakterních k PI i IMiD). Celková hematologická odpověď byla pozorována u 29 % pacientů, medián PFS byl 3,7 měsíce a jednoleté OS 65 % [Lonial, 2016]. Kombinovaná analýza těchto 2 studií s dávkou daratumumabu 16 mg/kg potvrdila ORR u 31 % pacientů a medián OS 20,1 měsíců [Usmani, 2016].

Kombinované režimy: První studie testující kombinaci daratumumabu s lenalidomidem a dexametazonem (Dara/Len/Dex) byla studie fáze 1/2 („GEN 503“), v jejíž druhé části bylo léčeno 32 RRMM pacientů s mediánem 2 předchozích léčebných linií. Celková léčebná odpověď byla 81 % (26/32), přičemž 25 % (8/32) pacientů dosáhlo sCR, 9 % (2/32) CR a 28 % (9/32) VGPR. PFS a OS ve 24 měsících byl dosažen u 69 % a u 78 %.

Výsledky randomizované studie fáze 3 („POLLUX“) srovnávající Dara/Len/Dex vs. Len/Dex u 569 MM pacientů s mediánem 1 předchozí linie potvrdily výjimečnou účinnost daratumumabu. Signifikantně vyšší ORR byla pozorována v kohortě s daratumumabem oproti kontrolní skupině (92,9% vs. 76,4%, p < 0,001), stejně tak množství kompletních a lepších odpovědí (43,1 % vs. 19,2 %, p < 0,001). Přidání daratumumabu snížilo riziko progrese onemocnění či smrti (hazard ratio HR 0,37; p < 0,001) ve srovnání se standardem léčby režimem Len/Dex [Dimopoulos, 2016]. Po delší době sledování došlo k dalšímu prohloubení remise onemocnění. Počet pacientů, kteří dosáhli negativitu minimální reziduální nemoci (MRD) s citlivostí 10^-5 bylo signifikantně vyšší u pacientů léčených daratumumabem (27 % vs. 5 %; p < 0,001; použitá technika: sekvenování nové generace), PFS bylo signifikantně prodlouženo ve skupině s daratumumabem (medián PFS nedosažen vs. 17,5 měsíců, HR 0,44, p < 0,001) [Dimopoulos, 2016].

Druhá velká randomizovaná studie fáze 3 („CASTOR“) zkoumala efekt přidání daratumumabu k režimu bortezomib/dexametazon (Bor/Dex). Podobně jako u předchozí studie přidání daratumumabu zásadně snížilo riziko progrese nemoci či smrti (HR 0,39). Celkem bylo zařazeno 498 MM pacientů s mediánem 2 předchozích linií léčby, přičemž ORR bylo signifikantně vyšší ve skupině s daratumumabem oproti kontrolní skupině (82,9 % vs. 63,2 %; p < 0,001), stejně tak množství CR a lepších (19,2 % vs. 9,0 %, p < 0,001). Medián PFS byl v kohortě s daratumumabem 16,7 měsíce ve srovnání se 7,1 měsíci (HR 0,39; p = < 0,001) v kontrolní skupině [Palumbo, 2016]. V následné analýze po delší době sledování došlo k významnému prohloubení remise se zvýšením počtu CR ve skupině s daratumumabem z 19 % na 30 % (Dara/Bor/Dex ≥ CR 30 % vs. Bor/Dex ≥ CR 10,0 %; p < 0,001). Pacienti léčení kombinací Dara/Bor/Dex dosáhli negativity MRD ve 12 % ve srovnání se 2 % ve skupině Bor/Dex (p < 0,0001; citlivost 10^-5) [Spencer, 2017]. Přehled všech významných studií je uveden v tabulce 8. 7. 1

8. 7. 1. 2 Daratumumab u nemocných s nově diagnostikovaným MM (NDMM)

Monoterapie: Klinické studie s monoterapií nebyly z etických důvodů provedeny.

8. 7. 1. 2. 1 Daratumumab pro pacienty nevhodné k autologní transplantaci

Kombinované režimy: účinnost daratumumabu je ověřována v řadě kombinovaných režimů u NDMM. Jejich přehled je nad rámec této publikace. Doposud nejdůležitějším klinickým výstupem je jeho zařazení do čtyřkombinace ve studii fáze 3 „ALCYONE“ u nově diagnostikovaných pacientů nevhodných k autologní transplantaci krvetvorby, kde byl přidán k současnému standardu léčby – režimu VMP (bortezomib, melfalan, prednison). Přidání daratumumabu znamenalo signifikantní snížení rizika progrese nemoci (PFS v 18 měsících bylo ve skupině s Dara 71,6 % vs. kontrolní rameno 50,2 %; HR 0,5; p < 0,001), zvýšení odpovědí na léčbu (ORR: 90,9 % vs. 73,9 %; p < 0,001), zvýšení množství kompletních remisí (CR: 42,6 % vs. 24,4 %; p < 0,001) včetně MRD negativity (22,3 % vs. 6,2 %; p < 0,001; senzitivita 10^-5) [Mateos, 2017].

8. 7. 1. 2. 2 Daratumumab pro pacienty vhodné k autologní transplantaci

Klinické studie probíhají. K lednu 2018 ještě není publikována žádná významná klinická studie in extenso.

8. 7. 2 Jiná závažná pozorování

V průběhu klinických hodnocení se objevily i nečekané a specifické vedlejší efekty podání daratumumabu, jež mohou interferovat s mnohými laboratorními technikami, a tak negativně ovlivňovat celý léčebný proces:

• a) interference v rámci předtransfuzních vyšetření,
• b) interference s ELFO a imunofixací a
• c) interference s průtokovou cytometrií.

V principu nejzásadnější je interference v transfuzním lékařství, jež je spojena s expresí CD38 na povrchu erytrocytů a způsobuje obraz panreaktivity v NAT (nepřímý antiglobulinový test). Výše uvedené může vést ke zpožděnému vydání či nevydání kompatibilního transfuzního přípravku v případě potřeby. Ze zhruba 2 000 pacientů léčených daratumumabem u žádného nedošlo k reakci při podání transfuze. Doporučeným postupem je proto informovat kolegy z krevní banky o léčbě daratumumabem u daného pacienta ještě před jeho prvním podáním a současně provedení vstupního imunohematologického vyšetření [Dimopoulos, 2016]. Interference s imunofixací může vést k nesprávnému podhodnocení kompletní remise u pacientů s IgG kappa MM, kdy může být terapeutická protilátka (Dara) hodnocena jako reziduální množství pacientova paraproteinu [van de Donk, 2016]. Daratumumab způsobuje komplikace i při vyšetření MRD pomocí průtokové cytometrie, kdy několika mechanismy může vést k falešně negativnímu vyhodnocení MRD stavu [Jelínek, 2017].

Ze studie „POLLUX“ vyplývá, že přidání daratumumabu k režimu Len/Dex významně zlepšuje léčebné výstupy i u prognosticky nepříznivé skupiny nemocných definované dle vysokého cytogenetického rizika (medián PFS 22,6 vs. 10,2 měsíce, HR 0,53; p = 0,09). Nicméně s přihlédnutím k výsledkům skupiny se standardním rizikem (medián PFS: nedosažen vs. 18,5 měsíce, HR 0,3; p < 0,001) je zjevné, že ani daratumumab toto vysoké riziko nepřekonává [Dimopoulos, 2016, Moreau, 2017]. V principu obdobné výsledky poskytla i studie „CASTOR“ srovnávající režim Bor/Dex vs. Dara/Bor/Dex. Přidání daratumumabu k režimu Bor/Dex u skupiny s vysokým rizikem prodloužilo medián PFS (11,2 měsíce vs. 7,2 měsíce; HR 0,45, p = 0,005), nicméně u skupiny se standardní rizikem došlo k výraznějšímu prodloužení mediánu PFS (19,6 měsíce vs. 7 měsíců (HR 0,26; p < 0,001) [Weisel 2017; Palumbo, 2016; Mateos, 2016]. Ve studii „ALCYONE“ pro nově diagnostikované pacienty s MM nevhodné pro ASCT, srovnávající standardní léčbu VMP vs. D-VMP, znamenalo přidání daratumumabu u vysoce rizikové podskupiny nemocných dosažení podobného mediánu PFS v obou skupinách (VMP 18,1 měsíce vs. D-VMP 18,0 měsíce; HR 0,78; n. s.) U pacientů se standardním rizikem vedlo přidání daratumumabu k výrazně lepším výsledkům (VMP 17,4 měsíců vs D-VMP nedosaženo; HR 0,39) [Mateos, 2017].

8. 7. 3 Vedlejší účinky a tolerance daratumumabu

Ačkoliv je CD38 téměř všudypřítomný antigen, toxicita daratumumabu je minimální, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci se standardně užívanými látkami. Starší pacienti snáší podávání daratumumabu bez větších potíží, tedy vyšší věk myelomových pacientů neznamená překážku v léčbě. Renální insuficience by neměla být důvodem redukce dávky farmaka, nicméně výsledky klinických studií u této skupiny nemocných zatím nejsou k dispozici [van de Donk, 2016]. Z vážnějších nežádoucích účinků stupňů 3 a 4 byly nejčastěji pozorovány neutropenie (13–52 %), trombocytopenie (13–45 %), anémie (12–14 %) a infekční komplikace (pneumonie 8 %). Prakticky jediným typickým vedlejším účinkem daratumumabu jsou tzv. reakce spojené s infuzí („IRRs: infusion-related reactions“). Nejčastějšími projevy jsou teplota, zimnice, rinitida, faryngitida, kašel či zvracení, z vážnějších přechodný bronchospasmus a laryngospasmus s projevy dušnosti. V publikovaných studiích s daratumumabem se vyskytují průměrně u cca 50 % nemocných (42–71 %), a to v naprosté většině v průběhu první infuze. Dominantně byly mírného stupně 1–2, jen v ojedinělých případech vážnějších. V rámci prevence IRRs jsou rutinně podávány kortikoidy, antihistaminika a paracetamol 30–60 minut před zahájením infuze. Stejně tak je podstatná i rychlost podání infuze, a proto by měla být první infuze podávána velmi pomalu (průměr 6 hodin). Další infuze je již možno zrychlit na cca 3 hodiny. Důležitým prvním znakem nastupující reakce je sekrece z nosu či kongesce sliznic, kdy pacient žádá o kapesník. Tento moment by měl být ošetřujícím personálem rozeznán jako znamení a mělo by dojít ke zpomalení či zastavení infuze [Dimopoulos, 2016; Palumbo, 2016; van de Donk, 2016; Plesner, 2016; Lokhorst, 2015; Lonial, 2016].

8. 7. 4. Dávkování daratumumabu

Daratumumab se podává intravenózně v dávce 16 mg/kg. V případě monoterapie nebo kombinace s lenalidomidem a dexametazonem, kdy 1. cyklus léčby má 4 týdny, se daratumumab podává v prvních 2 cyklech každý týden (den 1, 8, 15, 22); v cyklech 3–6 pak každé 2 týdny (den 1, 15) a následně již jen každé 4 týdny (den 1) až do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity. V případě kombinace s bortezomibem a dexametazonem, kdy 1. cyklus léčby má 3 týdny, se daratumumab podává v 1.–3. cyklu každý týden (den 1, 8, 15), v cyklech 4–8 1x za 3 týdny, od cyklu 9 dále pak 1x za 4 týdny až do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity.

8. 7. 5 Doporučení pro léčbu daratumumabem

• Daratumumab v monoterapii je indikován u pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali léčbu obsahující jak proteasomový inhibitor, tak immunomodulační látku, a u kterých došlo k progresi onemocnění při poslední léčbě (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIA).
• Daratumumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem nebo v kombinaci s bortezomibem a dexametazonem je indikován u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí léčebnou linii (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Daratumumab se podává intravenózně v dávce 16 mg/kg:

• a) v případě monoterapie nebo kombinace s lenalidomidem a dexametazonem, kdy 1. cyklus léčby má 4 týdny, se daratumumab podává v prvních 2 cyklech každý týden (den 1, 8, 15, 22); v cyklech 3–6 pak každé 2 týdny (den 1, 15) a následně již jen každé 4 týdny (den 1) až do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity;
• b) v případě kombinace s bortezomibem a dexametazonem, kdy 1 cyklus léčby má 3 týdny: cyklus 1 až 3 – každý týden (den 1, 8, 15), cyklus 4 až 8 – 1x za 3 týdny, cyklus 9 a dále 1x za 4 týdny až do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity.

• Reakce spojené s infuzí (IRRs) jsou typickým a nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s podáním daratumumabu, vyskytující se přibližně u 50 % léčených. Je doporučeno aplikovat premedikaci v podobě kortikoidů, antihistaminik a paracetamolu 30–60 minut před zahájením infuze, stejně jako podat první infuzi velmi pomalu (cca 6 hodin) (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Vzhledem k interferenci daratumumabu v rámci předtransfuzního vyšetření je doporučeno provést vstupní imunohematologická vyšetření ještě před zahájením léčby, a tak dopředu zajistit dostupnost antigenně kompatibilních erytrocytových transfuzních přípravků (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Kompletní přehled edukačních materiálů k této probklematice je umístěn na stránkách SÚKLu (http://www.sukl.cz/leciva/rok-2016).
• Je doporučena profylaxe pomocí antivirotik v rámci prevence reaktivace herpes zoster, a to po dobu léčby a minimálně ještě 3 měsíce po ukončení léčby (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).