5 KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ LÉČEBNÉHO EFEKTU A DLOUHODOBÉ ÚSPĚŠNOSTI LÉČBY

Díky účinným lékům a rutinně prováděné vysoko-dávkované léčbě s podporou autologního štěpu periferních kmenových buněk nově u nemocných až do 70 let věku je dosahováno v primoléčbě více než 90% léčebné odpovědi, asi 60% velmi dobré léčebné odpovědi a 30–50 % nemocných dosahuje kompletní remise onemocnění. Mezinárodní myelomová pracovní skupina (International Myeloma Working Group; IMWG) publikovala v roce 2006 nová kritéria pro hodnocení léčebného efektu a dlouhodobé úspěšnosti léčby MM [Durie, 2006]. Používání jednotných kritérií by mělo v budoucnu přinést zejména možnost snadnějšího vzájemného srovnání výsledků léčby. 

5. 1 Změny kritérií pro hodnocení léčebné odpovědi u mnohočetného myelomu

V tabulce 5.1 je uveden současný přehled doporučených definicí léčebných odpovědí. Důležitou skutečností je fakt, že u nemocných s přítomností měřitelného množství monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) v séru nebo v moči v době stanovení diagnózy se definice kompletní (CR) a parciální remise (PR) i progrese onemocnění (PD) neliší od dřívějších kritérií, což umožňuje zachování potřebné kontinuity hodnocení. S popisem dosažených léčebných odpovědí souvisí i pojmy celkové léčebné odpovědi („Overall Response Rate“; ORR) zahrnující nemocné s dosažením nejméně parciální remise a klinicky významná odpověď („Clinical Benefit Ratio“; CBR), do které patří dále i nemocní, kteří dosáhli jen minimální léčebnou odpověď. 

Vyšetření volných lehkých řetězců v séru má kromě určení „stringent CR“ (sCR) význam i u nemocných s neměřitelným M-Ig, u nichž bylo nutné zavedení metodiky umožňující vzájemné srovnání dosahovaných výsledků léčby (např. nemocní s oligosekreční formou MM nebo AL amyloidózou) [Bradwell, 2001].

Minimální léčebná odpověď (MR) byla v minulosti přechodně z kritérií pro hodnocení léčebné odpovědi vyřazena. Při nové revizi však došlo k jejímu opětovnému zařazení, protože zejména v případě refrakterních onemocnění a velmi předléčených onemocnění může i dosažení alespoň MR znamenat jistou léčebnou odpověď, která bude mít pro nemocného klinický přínos [Anderson, 2007].

Nejnovějšími kategoriemi, se kterými se budeme do budoucna u mnohočetného myelomu setkávat čím dále častěji a jejichž kritéria byla poprvé zveřejněna v roce 2011, jsou „immunophenotypic“ a „molecular“ CR [Rajkumar, 2011]. Zatímco první z nich vyžaduje ke stanovení kvalitní průtokový cytometr a zkušený personál a je vyhodnotitelné u většiny nemocných, molekulární vyhodnocení je zatím metodicky náročné, nejde provést bez přítomnosti vstupního vzorku a úspěšnost stanovení je asi u dvou třetin nemocných. V roce 2016 byla kritéria minimální reziduální choroby dále upřesněna (tab. 5. 2), a stala se tak nedílnou součástí hodnocení léčebné odpovědi u mnohočetného myelomu při dosažení kompletní remise [Kumar, 2016].

Do budoucna tedy bude nutné v rámci sledování minimální reziduální choroby (MRD) rozšířit běžně používané diagnostické postupy (v praxi zatím nejvíce používanou metodou je průtoková cytometrie) dále i o vyhodnocení extramedulárního postižení pomocí nových zobrazovacích technik, které budou mít jistě i vliv na další léčebný postup. Zde se nejspíše uplatní obdobně jako u lymfomů zejména PET/CT vyšetření, které má výhodu v zobrazení pouze aktivních ložisek. Standardní postup pro sledování MRD u MM s využitím moderních zobrazovacích technik však dosud nebyl stanoven [Kumar, 2016]. 

5. 2 Definice léčebných intervalů doporučených pro hodnocení dlouhodobého léčebného efektu

V tabulce 5. 3 jsou v přehledu uvedeny všechny klíčové intervaly a jejich zkratky. Doporučujeme je používat pro vyjádření dlouhodobého přežití i u našich nemocných v původní anglické verzi ve snaze o vyloučení záměny. Pro běžnou praxi doporučujeme používat celkové přežití (Overal Survival – OS); dobu do relapsu či progrese (Time to Progression – TTP). V případě, že nemocný zemřel z jiného důvodu než na MM, je nutné uvedení intervalu přežití bez progrese (Progression Free Survival – PFS), neboť TTP nelze vypočítat (viz tabulka 5. 3). Velmi užitečný interval je trvaní léčebné odpovědi (Duration of Response – DOR), který se počítá od dosažení parciální remise po další aktivitu onemocnění. Je jisté, že v budoucnosti přibudou další intervaly, které by měly ještě lépe vystihnout přínos určitého typu léčby. Zvláštní důraz bude kladen na intervaly vystihující dobu bez nutnosti léčby onemocnění a tím zátěže pro nemocného. Z nich lze považovat za velmi věrohodný interval „Treatment Free Interval“ (TFI) definovaný jako doba od ukončení léčby do zahájení léčby další. Podobně v některých nových klinických studiích je možné nalézt interval „Time to Next Therapy“ (TNT) definovaný jako doba od zahájení léčby do zahájení léčby následného relapsu.

5. 3 Stanovení relapsu nebo progrese onemocnění

V rámci nových IMWG kritérií z roku 2006 byla revidována i kritéria relapsu, respektive progrese onemocnění u mnohočetného myelomu (MM) [Durie, 2006; Kyle, 2010].

5. 3. 1 Definice RELAPSU a PROGRESE onemocnění u mnohočetného myelomu

Oba výrazy označují aktivitu onemocnění. Základní rozdíl mezi těmito dvěma kategoriemi je ten, že jako relaps onemocnění označujeme novou aktivitu onemocnění po léčbě u nemocných, u kterých bylo předchozí léčbou dosaženo nejméně kompletní remise onemocnění (nutná je negativní imunofixace). Progrese onemocnění znamená novou aktivitu onemocnění po léčbě v případě, že maximální léčebná odpověď byla horší než kompletní remise, ale lepší než minimální léčebná odpověď (pokles o 25 % od původních hodnot). Jako progresi označujeme i stav vyžadující léčbu dříve neléčené tzv. „smoldering“ (dříve asymptomatické) formy onemocnění.

Důležité je na tomto místě zmínit rozdíl mezi dvěma dnes často používanými pojmy, kterými jsou laboratorní relaps/progrese a klinický relaps/progrese onemocnění. V případě laboratorního relapsu/progrese jde o relaps/progresi onemocnění, které ještě nesplňují kritéria klinického relapsu, kterými jsou projevy CRAB symptomatologie nebo vzestup koncentrace původního monoklonálního imunoglobulinu o 25 %, minimálně však o 5 g/l, a to se současnou CRAB symptomatologií nebo i bez ní.

Refrakterní myelom je definován jako onemocnění nereagující na léčbu nebo onemocnění progredující během 60 dnů od poslední léčby. Jako nereagující onemocnění přitom můžeme označit i stav, kdy pacient nedosáhne ani minimální léčebné odpovědi nebo stav, kdy dojde k progresi onemocnění v průběhu léčby. Refrakterní myelom má dvě kategorie: Relabující a refrakterní myelom (léčba relapsu či progrese) nebo primárně refrakterní v případě primoléčby [Rajkumar, 2011].

5. 3. 2 Hodnoty M-Ig a lehkých řetězců vyžadované ke stanovení relapsu či progrese MM

O progresi onemocnění hovoříme v případě vzestupu koncentrace M-Ig v séru o 25 % vstupní hodnoty v případě neléčeného onemocnění, respektive nejnižší dosažené a potvrzené hodnoty po léčbě. Minimálně musí však jít o nárůst koncentrace M-Ig o 5 g/l.

Při hodnocení koncentrace lehkých řetězců u B-J typu MM ve sběru moči/24hod je za progresi onemocnění považován 25% nárůst vstupní hodnoty v případě neléčeného onemocnění, respektive nejnižší dosažené hodnoty po léčbě. Minimálně však musí jít o nárůst koncentrace o více než 200 mg/24hod.

5. 3. 3 Jiné parametry vyžadované ke stanovení relapsu či progrese MM

Mimo nárůst koncentrace M-Ig může být progrese či relaps onemocnění stanoven i na základě vzniku nového či zvětšení původního osteolytického ložiska nebo plazmocytomu měkkých tkání o více než 50 % (minimálně o 1 cm). O progresi onemocnění může svědčit i nově vzniklá hyperkalcemie (více než 2,75 mmol/l), pokles koncentrace hemoglobinu o 20 g/l nebo vzestup sérové koncentrace kreatininu na více než 177 µmol/l, které nelze vysvětlit jinak než aktivitou základního onemocnění [Rajkumar, 2011]. V této souvislosti je někdy používán pojem tzv. klinického relapsu onemocnění.

5. 3. 4 Stanovení relapsu či progrese u oligosekrečních forem MM

Obtížné je hodnocení relapsu/progrese u oligosekreční, případně nesekreční formy MM. Zde můžeme pro sledování aktivity onemocnění využít stanovení volných lehkých řetězců v séru, kdy je pro stanovení progrese nutný absolutní nárůst o více než 100 mg/l. Při podezření na možný relaps/progresi onemocnění je u těchto typů MM nutné provádět častěji vyšetření kostní dřeně, kdy stanovení nové aktivity umožňuje průkaz minimálně 10 % infiltrace kostní dřeně myelomovými plazmocyty. Novou aktivitu onemocnění může zachytit rovněž celotělová magnetická rezonance nebo PET/CT, které jsou v případě čistě nesekreční formy jedinými možnostmi hodnocení, důležité je však mít pro srovnání vyšetření provedené po ukončení předchozí léčby. 

5. 4 Používaní hodnotících intervalů a hodnocení léčebné odpovědi v praxi

Doporučeno je hodnotit léčebnou odpověď průběžně v průběhu léčby. Zcela nezbytné je její zhodnocení před změnou léčby a po jejím ukončení.

Při relapsu či progresi onemocnění je nutné stanovit interval TTP, který je důležitý pro další rozhodovací proces a volbu následné léčby. Opakování stejné léčby není vhodné, je-li interval TTP kratší než 12 měsíců. Naopak je vhodné, je-li tento interval delší než dva roky.

5. 5 Problematika hodnocení aktivity onemocnění

Problém arbitrárního stanovení nové aktivity onemocnění s nutností následného informování nemocného o novém relapsu/progresi jsou u MM vzhledem k jeho charakteristickému průběhu řešeny často. Je základní povinností lékaře správně stanovit datum nové aktivity onemocnění, od něhož se potom odvíjí i hodnocení léčebných intervalů a případná volba léčebného režimu. Uměním lékaře je vyčkat s léčbou na správnou dobu, tj. na dobu, kdy to již příznaky jasně vyžadují, ale vždy dříve než by mohlo vzniknout závažné poškození organismu nemocného novou aktivitou MM. Známky laboratorního relapsu tedy nemusí být samy o sobě důvodem pro zahájení léčby. Je psychologickou a sociální dovedností lékaře netraumatizovat nemocného zprávou o nové aktivitě onemocnění, když se s léčbou bude vyčkávat možná i roky. Samozřejmě i zde existují výjimečné situace, kam patří zejména nemocní se závažnou klinickou symptomatologií vyjádřenou v době stanovení diagnózy, zejména nemocní s B-J formou MM provázenou renální insuficiencí, resp. nemocní s extenzivním osteolytickým postižením skeletu. Zde bychom se zahájením další linie léčby v případě prokázaného relapsu/progrese onemocnění neměli dlouho otálet.

5. 6 Doporučení pro hodnocení léčebné odpovědi a dlouhodobých intervalů

Od roku 2011 je platné nové mezinárodní hodnocení léčebných odpovědí a dlouhodobých léčebných intervalů, jehož autorem je IMWG. Tato mezinárodně uznávaná kritéria jsou i součástí nových doporučení pro diagnostiku a léčbu MM v ČR (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV platí pro všechna níže uvedená doporučení).

• Jsou stanoveny kategorie mCR, iCR, sCR, CR, VGPR, PR, MR, SD a PG (pro vysvětlení zkratek viz tab. 5. 1) pro hodnocení léčebné odpovědi.
• Jsou stanoveny dlouhodobé léčebné intervaly TTP, PFS, EFS, DOR a OS (pro vysvětlení zkratek viz tab. 5. 3).
• Zhodnocení léčebné odpovědi je vyžadováno průběžně. Vždy však před změnou léčby a po ukončení léčby (optimální je zhodnocení 100 dnů po ukončení léčby) s  následnými kontrolami v intervalu 1–3 měsíců.
• Léčebná odpověď musí být zaznamenána v dokumentaci nemocného.
• Pro stanovení kompletní remise (CR) je nezbytné provedení imunofixace, jakmile M-Ig klesne pod detekční limit používané vyšetřovací metody.
• Pro stanovení přísné CR („stringent CR“) je nezbytné stanovení volných lehkých řetězců v séru a klonality plazmocytů v kostní dřeni.
• Biochemické stanovení musí být potvrzeno druhým odběrem, což se samozřejmě netýká odběru kostní dřeně, kde je nutný pro zhodnocení aktuálního stavu pouze jeden odběr.
• Při nové aktivitě onemocnění je nutné dodržet platná kritéria pro relaps/progresi onemocnění. Je vhodné stanovit interval TTP, tj. dobu do progrese onemocnění, pokud tento nelze použít, pak stanovit interval PFS a přihlédnout k nim při volbě další léčby.
• U oligosekrečních a nesekrečních forem MM je nutné monitorování pomocí stanovení volných lehkých řetězců v séru. Zásadní význam má ale i opakování a vzájemné srovnání zobrazovacích metod (dnes zejména PET/CT vyšetření, eventuálně magnetické rezonance). Nezbytné je zde pravidelné opakování vyšetření kostní dřeně.