12 LÉČBA MNOHOČETNÉHO MYELOMU U NEMOCNÝCH SE SELHÁNÍM FUNKCE LEDVIN

12. 1 Zásadní taktické informace pro léčbu nemocných se selháním funkce ledvin

Již mírný vzestup kreatininu v séru znamená podstatné zhoršení funkce ledvin. Pokud je závažné postižení ledvin zjištěno při prvním stanovení diagnózy, měla by následovat okamžitá intenzivní léčba mající za cíl zabránit vzniku trvalého poškození funkce ledvin. První snahou lékaře je tedy zachránit ledviny nemocného, což je zásadní a urgentní krok [Ludwig, 2007; Winearls, 1995]. Optimální je podat nejrychleji působící účinný režim bez nutnosti redukce dávek. Za takový režim lze v roce 2018 považovat režim s bortezomibem, respektive obecně proteasomovými inhibitory [Dimopoulos, 2016; Ludwig, 2007]. Významná je možnost podat léky v plné či maximální dávce i při selhání ledvin (viz níže). Je vhodnější vyčkat s podáním alkylační látky, u které jsou nezbytné redukce dávek (viz níže). Závažné poškození ledviny vyžaduje dialýzu.

Následující doporučení vyplývají ze zkušenosti hematologů a nefrologů. Publikovaných údajů je v této oblasti relativně málo, takže většina doporučení je na úrovni stupně doporučení C, úroveň důkazu IV.

Péče o pacienty se závažným poškozením ledvin musí být vedena společně hematologem a nefrologem.

12. 2 Základní epidemiologické a patofyziologické informace

Poškození ledvin s laboratorními známkami renální insuficience vzniká v průběhu nemoci až u 50 % všech pacientů [Alexanian, 1990]. Přibližně u 20 % nemocných jsou kritéria renální insuficience splněna již při stanovení diagnózy anebo dokonce klinické příznaky renální insuficience jsou dominantním projevem této nemoci. Pokročilé selhání ledvin vyžadující dialýzu provází 3–12 % pacientů [Clark, 1999].

Patogeneze myelomové nefropatie je způsobena více faktory. Imunoglobuliny, hlavně jejich lehké řetězce, mohou poškodit ledvinu přímo tím, že poškozují tubulární buňky a vytvářejí odlitkové válce v distálním tubulu (cast nephropathy). V méně častých případech se objevují jiné histologické formy poškození ledvin, např. amyloidóza ledvin, poškození ledvin depozity lehkých řetězců ve formě neamyloidových hmot (light chain deposition disease), poškození podobná glomerulonefritidě, izolované poškození tubulů (proximálního tubulu; light chain proximal tubulopathy) nebo infiltrace ledvin plazmatickými buňkami [Clark, 1999].

Dalšími faktory, které se podílejí na poškození ledvin, jsou: dehydratace, hyperkalcemie, hyperurikemie, infekce a nefrotoxické léky jako například nesteroidní antiflogistika a antibiotika a také bisfosfonáty. Patofyziologii nefropatie je věnován samostatný přehled [Adam, 2008].

12. 3 Iniciální léčba při renálním selhání a případné hyperkalcemii

Rehydratace formou infuzí v takovém množství, aby diuréza přesahovala 3 l/24 hodin (MRC, 1984; MacLennan, 1989; Ganeval 1992]. Je optimální, pokud tato rehydratace a zvětšování intravaskulárního objemu jsou kontrolovány měřením centrálního žilního tlaku. Opatrnosti je třeba u anurických nemocných, kde by velká nálož tekutin mohla vést k jejich převodnění se vznikem plicního edému. Důležitým požadavkem je vyhnout se podávání nefrotoxických léků, např. větších dávek nesteroidních antiflogistik. Podobně je nezbytná opatrnost při podávání analgetik na bázi morfinu, neboť renální exkrece je důležitou součástí jejich celkové eliminace. V případě náhlé renální insuficience se akumulují a dochází ke spavosti, zmatenosti a případně může dojít ke snížení aktivity dýchacího centra. Naproti tomu účinnost buprenorfinu a fentanylu není zásadně závislá na funkci ledvin.

Případné infekce je nutno léčit agresivně, obvykle nitrožilním podáváním antibiotik. Pokud je přítomna hyperkalcemie, je nutno ji bezprostředně korigovat komplexní léčbou včetně nitrožilně podaných bisfosfonátů v redukovaných dávkách. Použití bisfosfonátů, zejména při léčbě zolendronatem, však může být potenciálně nebezpečné, neboť hrozí zhoršení renálního poškození (viz kapitola 14). V případě hyperkalcemie nad 4,0 mmol/l a nebo v případě symptomatické hyperkalcemie je nutné zvážit akutní hemodialýzu. 

Je známým faktem, že rychlý pokles volných lehkých řetězců zvyšuje šanci na záchranu ledvinných funkcí [Dispenzieri, 2011].

Přínos plazmaferézy byl hodnocen v několika studiích bez jednoznačně pozitivního výsledku [Clar, 2005; Leung, 2008; Pillon 2008]. V randomizované klinické studii nebyl ve skupině s plazmaferézou oproti skupině kontrolní zjištěn rozdíl v počtu úmrtí, nutnosti chronické dialýzy, a v počtu případů s přetrvávajícím těžkým renálním selháním [Clark, 2005].

Nové typy dialyzačních membrán umožňují odstraňovat z plazmy ve vysoké míře i volné lehké řetězce (HCO membrána; High-cut-off hemodialýza). Klinické testy prokázaly, že koncentrace volných lehkých řetězců poklesla o 35–70 % v průběhu prvních dvou hodin dialýzy. Dialýzy trvající deset hodin lépe napomáhají ustálení rovnováhy mezi koncentrací volných lehkých řetězců v intravaskulárním a extravaskulárním-extracelulárním prostoru [Hutchinson, 2012]. Byly publikované úspěšné výstupy současné protinádorové léčby (nejčastěji v kombinaci s bortezomibem) s HCO dialýzou s významným podílem nemocných (až 2/3) se záchranou ledvinných funkcí [Gerth, 2016; Hutchison, 2012; Zannetti, 2015]. Nedávno byly publikované výsledky první randomizované klinické studie, francouzské MYRE. Ve studii byla použita protinádorová léčba bortezomib-dexametazon s intenzivní dialýzou (8 dialýz á 5 hodin během 10 dnů) u všech 94 nemocných, přičemž 48 nemocných podstoupilo dialýzu HCO a 46 nemocných konvenční dialýzu (HF; high-flux). Závažné nežádoucí účinky protinádorové léčby (39 % vs. 37 % léčby) a vedlejší účinky související s dialýzami (43 % HCO vs. 39 % HF) byly podobné. Primárního cíle studie, kterým byla dialyzační nezávislost 3 měsíce od zahájení dialýz, nebylo dosaženo. V této době bylo na dialýze nezávislých 41,3 % (n  =  19) v HCO a 33,3 % (n  =  16) v HF skupině (p  = 0,42). Při hodnocení po 6 měsících od zahájení byl poměr 56,5 % vs. 35,4 % p  =  0,04) a po 12 měsících od zahájení dialýz byl poměr 60,9 % vs. 37,5 % (p  =  0,02). Autoři studie uzavřeli výsledky konstatováním, že ve 3 měsících studie nebyla dobře statisticky naplánovaná (neměla dostatečnou citlivost), aby dokázala zachytit přínos HCO dialýzy. Přínos byl statisticky významný s odstupem 6 a 12 měsíců [Bridoux, 2017]. Výsledky druhé evropské randomizované klinické studie EuLITE study (European trial of free light chain removal by extended hemodialysis in cast nephropathy; NCT00700531) ještě nebyly publikovány. První zkušenosti s HCO dialýzou byly v České republice popsané v roce 2016 [Lachmanová, 2016].

Stále platí, že nejdůležitějším prognostickým faktorem pro úpravu funkce ledvin, je délka trvání renální insuficience. Čím delší je trvání závažné renální insuficience před zahájením léčby, tím menší je naděje na zlepšení funkce ledvin, protože původně reverzibilní změny přecházejí ve změny ireverzibilní [Hutchison, 2007, 2012; Heyne, 2012; Peters, 2011; Sowole, 2011; Gondouin, 2011; Gakhar, 2011].

12. 4 Výběr chemoterapeutického režimu

V případě renální insuficience je cílem léčby rychlé snížení tvorby monoklonálního imunoglobulinu (monoklonálních lehkých řetězců). Při výběru léčebného postupu je nutno respektovat rozdíly farmakokinetiky jednotlivých léků u pacientů s normální a poškozenou funkcí ledvin. Renální insuficience není kontraindikací léčby ani kontraindikací pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací. V této situaci je však obecně spjata s vyšším počtem komplikací než u osob s normální funkcí ledvin.

12. 5 Imunomodulační léky

Jednotlivé preparáty ze skupiny imidů se značně liší nutností úpravy dávky při renální insuficienci. První lék z této skupiny – thalidomid, stejně jako poslední lék – pomalidomid, v podstatě nevyžadují redukci při renální insuficienci, zatímco dávku lenalidomidu je nutno při selhání ledvin redukovat.

12. 5. 1 Thalidomid

Existující data o thalidomidu u pacientů s poškozenou funkcí ledvin jsou omezená. Z dostupných farmakologických údajů však vyplývá, že poškození funkce ledvin není důvodem ke změně dávkování [Chen, 1989; Eriksson, 2003]. Není známo, zda je thalidomid dialyzovatelný. Plánované použití dávky thalidomidu bez redukce podporují farmakokinetická data. Thalidomid dosahuje maximální koncentrace asi 4–6 hodin po podání 100–200 mg [Günzler, 1992]. Thalidomid je neenzymaticky intenzivně hydrolyzován v plazmě a zřejmě nepodléhá metabolickým přeměnám ani v játrech a ani v jiném orgánu. Eliminační poločas z plazmy je u opic 2,7 hodiny. Jen méně než 1 % se vyloučí ledvinami v nezměněné formě [Schumacher, 1970; Fakhouri, 2004]. Nebyly zaznamenány závažnější či četnější nežádoucí účinky u nemocných s renálním poškozením nevyžadujícím dialýzu snad kromě častější kožní hypersenzitivní reakce [Bielsa, 1994; Tosi, 2004; Cany, 2002; Fuente, 2004]. Na základě těchto informací lze doporučit použití thalidomidu bez redukce podle plánovaného protokolu i u nemocných s poškozením ledvin, včetně nemocných v chronickém dialyzačním programu. Interval 12 hodin mezi dialýzou a podáním thalidomidu by měl být dostatečný. Pečlivé monitorování nežádoucích účinků je nezbytné.

12. 5. 2 Lenalidomid

Účinnost lenalidomidu byla testována i u pacientů s renálním selháním. V rámci randomizovaných klinických studií MM 009 a 010 s využitím kombinace lenalidomidu a dexametazonu bylo prokázané zlepšení u 78 % (42/54) nemocných se středně těžkou až těžkou vstupní renální insuficiencí [Weber, 2008]. Lenalidomid na rozdíl od thalidomidu vyžaduje při použití u renálního selhání redukci dávky.

Důvodem jsou jeho farmakokinetické vlastnosti. Po perorální aplikaci je maximální plazmatické koncentrace dosaženo v průběhu 0,4 až 4 hodin. Asi 2/3 lenalidomidu jsou vyloučeny nezměněné močí. Exkrece močí je vyšší než glomerulární filtrace, což signalizuje, že vylučování lenalidomidu do moči je částečně nebo plně prováděno aktivním transportem [Chen, 2007].

Redukce lenalidomidu je nutná u všech pacientů s hodnotou clearence < 60 ml/minutu. Při středně závažném poškození ledvin CLcr 30–60 ml/min se doporučuje dávka 10 mg v intervalu 24 hodin. Při velmi závažném poškození ledvin CLcr < 30 ml/min (nevyžadujícím dialýzu) 15 mg v intervalu 48 hodin, případně 2,5 mg v intervalu 24 hodin. U pacientů v chronickém dialyzačním programu se doporučuje dávka 5 mg podávaná v intervalu 24 hodin. Ve dnech, kdy probíhá dialýza, je vhodné lék podat až po dialýze [Celgene Corporation (2016) Product information REVLIMID® (lenalidomide) capsule; Dimopoulos, 2016].

Lenalidomid má u renálního selhání ještě jednu vlastnost, na kterou je nutno myslet. Autoři z myelomového centra v Bostonu popsali kolektiv 41 pacientů léčených lenalidomidem, z nichž u 27 (66 %) došlo v průběhu léčby lenalidomidem ke zhoršení funkce ledvin, které bylo definováno jako vzestup kreatininu o 50 % a výše. Medián intervalu od zahájení léčby do klinicky signifikantního zhoršení funkce ledvin byl 44 dnů [Specter, 2011]. Tímto vysvětlujeme popisy zhoršení renálních funkcí v průběhu léčby mnohočetného myelomu lenalidomidem, které se v literatuře objevují [Batts, 2008]. U všech pacientů, kteří mají renální insuficienci a jsou léčení lenalidomidem, se musí pečlivě sledovat vývoj renálních funkcí. Pokud lenalidomid podáváme pacientovi s významnou proteinurií a s přítomností volných lehkých řetězců v séru, tak by při zahájení léčby měl být sledován vývoj kreatininu v 1–2 týdenních intervalech a při vzestupu kreatininu je nezbytné změnit léčbu [Gaballa, 2012].

12. 5. 3 Pomalidomid

Pomalidomid je v lidském těle komplexně metabolizován, ledvinami je vyloučeno méně než 5 % účinné látky. Radioizotopové studie s pomalidomidem prokázaly, že většina podané radioaktivity byla časem vyloučena močí, šlo však již o neúčinné metabolity. V případě poškozené funkce ledvin proto není nutné snižovat dávky pomalidomidu [Li, 2015; Offidani, 2017; Gavriatopoulou, 2016; Weisel, 2016].

12. 6 Inhibitory proteasomu

Prvním dostupným inhibitorem proteasomu, který je stále používán a stále je lékem číslo jedna pro nemocné s renálním selháním, je bortezomib. V roce 2017 již existují další preparáty z této skupiny, karfilzomib a ixazomib. V praxi je nadále bortezomib nejčastěji používaným lékem v této indikaci.

12. 6. 1 Bortezomib při renálním selhání

Bortezomib je pro svůj mimořádně rychlý účinek (medián do dosažení léčebné účinnosti byl 38 dnů ve studii SUMMIT) [Curran, 2009; Jagannath, 2006] ideálním lékem volby při časně zachyceném renálním selhání z důvodu myelomové ledviny pro zvýšení šance na záchranu funkce ledvin. Bortezomib je v organismu zcela metabolizován, AUC (Area under curve) se nemění při selhání ledvin. Farmakologická klinická studie, organizovaná National Cancer Institute prokázala, že clearance bortezomibu nezávisí na funkci ledvin a standardní dávka 1,3 mg/m² byla dobře tolerována u pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí. Přímý negativní vliv bortezomibu na ledviny nebyl popsán [Mulkerin, 2006].

Léčba standardní dávkou (1,3 mg/m²) byla vyhodnocena na souboru 24 nemocných vyžadujících dialyzační léčbu pro závažné selhání funkce ledvin. Účinnost a nežádoucí účinky této léčby byly srovnatelné se skupinou pacientů s normální funkcí ledvin. Autoři této studie uzavírají, že bortezomib v monoterapii či ve vhodné kombinaci je použitelný i u pacientů se závažným poškozením ledvin, vyžadujícím dialýzu [Chanan-Khan, 2007]. Za velmi účinné a vhodné schéma je popisována kombinace BDD (bortezomid, dexametazon, doxorubicin) [Ludwig, 2007; Jagannath, 2005; Chanan-Khan, 2007]. Podrobná analýza klinických studií léčby pacientů s mnohočetným myelomem a renální insufi-ciencí byla publikována v časopise Vnitřní lékařství v roce 2009 [Adam, 2009] a International Myeloma Working Group [Dimopoulos, 2010 a 2016; Ludwig, 2010].

12. 6. 2 Karfilzomib

Karfilzomib byl testován v rámci klinické studie fáze 2 u pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin, včetně pacientů v chronickém dialyzačním programu. Karfilzomib byl podáván v klasickém dávkování. U pacientů byly sledovány plazmatické hladiny, clearance karfilzomibu a míra nežádoucích účinků. Mezi jednotlivými skupinami pacientů s clearancí kreatininu > 80 ml/min, 50–80 ml/min, 30–49 ml/min, < 30 ml/min a pacienty v chronickém dialyzačním programu nebyly rozdíly v hodnotě clearance karfilzomibu ani v nežádoucích účincích. Z této studie vyplynulo, že karfizomib není nutno redukovat při poškození ledvin [Herndon, 2013; Badros, 2013; Kastritis, 2013; Gavriatopoulou, 2016]. Karfilzomib může být bezpečně podán u nemocných s clearance > 15 ml/min [Dimopoulos, 2016].

12. 6. 3 Ixazomib

Farmakokinetika ixazomibu byla sledována jak u pacientů se selháním ledvin, tak u pacientů se závažným poškozením jater. Pro pacienty se závažným poškozením funkce ledvin nebo pro pacienty v chronickém dialyzačním programu, stejně jako pro pacienty se závažným poškozením funkce jater je doporučeno použít ixazomib v redukované dávce 3 mg, zatímco pro pacienty s normální, mírně a středně sníženou funkcí ledvin se používá dávka 4 mg. U pacientů, kteří jsou na dialýze, je možné podat ixazomib kdykoliv, nezávisle na dialýze díky jeho silné vazbě na bílkoviny krevní plazmy [Gupta, 2016, 2017]. Ixazomib v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem může být bezpečně podán u nemocných s clearance > 30 ml/min [Dimopoulos, 2016].

12. 7 Melfalan při renálním selhání

Melfalan je hydrolyzován a částečně vylučován ledvinami, takže po použití neredukovaných dávek může dojít k výraznější myelosupresi. Míra kumulace léku je velmi variabilní a nelze ji předpovědět na základě funkce ledvin [Osterborg, 1989]. Doporučuje se snížení iniciální dávky na 50 %, pokud glomerulární filtrace poklesne pod 50 ml/min a vytitrovat ji podle míry myelotoxicity v následujících léčebných cyklech. V literatuře lze nalézt více analýz farmakokinetiky melfalanu. V obsáhlém přehledném článku [Kintzel, 1995] se uvádí, že ledvinami se vyloučí asi 30 % dávky melfalanu. Vzhledem k velmi individuální vstřebatelnosti a farmakokinetice doporučují autoři tohoto článku běžné perorální dávky neredukovat, pouze je upravovat podle míry myelotoxicity. Snížení dávky o 30 % doporučují pouze při nitrožilním podání vyšších dávek [Dimopoulos, 2016].

12. 8 Cyklofosfamid při renálním selhání

Metabolity cyklofosfamidu jsou vylučovány močí. Pokud glomerulární filtrace klesne na hodnoty 10–50 ml/min, je doporučováno snížení dávky o 30 %. V případě poklesu glomerulární filtrace pod 10 ml/min je doporučováno 50% snížení dávky.

12. 9 Vinkristin, adriamycin a dexametazon a bendamustin při renálním selhání

Tyto tři léky nepotřebují upravovat dávky podle funkce ledvin, takže je lze bez problémů použít i při závažném selhání ledvin [Aitchison, 1990]. Vysoké dávky dexametazonu jsou také účinné a jsou praktické pro zahájení léčby [Alexanian, 1992]. Podle SPC není u bendamustinu nutná úprava dávky u nemocných až po clearance kreatininu 10 ml/min.

12. 10 Doporučení pro volbu chemoterapie při selhání ledvin

• Základní podmínkou pro úspěšnou záchranu funkcí ledvin je použití známých standardních opatření, jako jsou dostatečná hydratace a obrat tekutin s měřením centrálního žilního tlaku, řešení minerální dysbalance, zvláště pak hyperkalcémie.
• Pro iniciální léčbu mnohočetného myelomu u pacientů s poškozenou funkcí ledvin se doporučuje režim s rychlým nástupem účinku, s dobrou tolerancí a především s vysokou šancí na léčebnou odpověď s využitím plné dávky léku. Důležité je však především zahájit léčbu rychle, ať už je použit jakýkoliv léčebný režim (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• Režimy s proteasomovými inhibitory (nejlépe s bortezomibem) lze v současnosti považovat za optimální postup splňující v současnosti nejlépe výše uvedené parametry optimálního režimu pro záchranu ledvin (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Režim s imunomodulačním lékem thalidomidem nebo pomalidomidem v příslušné dávce lze použít v případě, kdy není vhodné podat režim s bortezomibem (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV.).
• Režimy s lenalidomidem (nejméně s dexametazonem) vyžadují redukci dávky podle SPC. Samotný dexametazon je možno podat okamžitě po stanovení diagnózy, aniž by byla ujasněna další strategie (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Kombinace protinádorové léčby současně s využitím nové dialyzační membrány (dialyzační HCO membrána) je indikovaným postupem v případě akutního renálního selhání zapříčiněného velkým množstvím volných lehkých řetězců – cast nephropathy (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Nezbytná je důsledná monitorace nežádoucích účinků a včasné snížení dávky či následně vysazení léků (stupeň doporučení B, úroveň důkazu III).
• Je nezbytná opatrnost při používání nesteroidních antiflogistik a úprava dávek řady léků, např. derivátů morfinu a bisfosfonátů (stupeň doporučení B, úroveň důkazu III).
• Při renální insuficienci je nezbytné zvážit případnou souvislost selhání ledvin a léčby určitým typem bisfosfonátu podle jeho nefrotoxicity (stupeň doporučení B, úroveň důkazu III).
• Pacienti s chronickou nedostatečností ledvin a anémií by měli být léčeni rekombinantním erytropoetinem (stupeň doporučení A, úroveň důkazu I).
• Při rozvaze o vysokodávkované chemoterapii je nutno zvážit potenciální přínos a podstatně vyšší počet komplikací, než je obvyklé u pacientů s normální funkcí ledvin. Proto by tento postup měl být prováděn jen v centrech s dostatkem zkušeností se zvládáním závažných potransplantačních situací (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).