8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 3 Pomalidomid

8. 3 Pomalidomid

Pomalidomid je lék z třídy imunomodulačních přípravků (IMiDs; immunomodulatory drugs). Má přímý tumoricidní účinek na myelomové buňky, imunomodulační účinky a inhibuje podporu stromálních buněk pro růst nádorových buněk mnohočetného myelomu. Konkrétně pomalidomid inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buněk. Rovněž inhibuje proliferaci buněčných linií mnohočetného myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a v kombinaci s dexametazonem působí jak na buněčné linie odpovídající na lenalidomid, tak i na ty, které jsou vůči lenalidomidu rezistentní, a indukuje apoptózu nádorových buněk. Pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi – NK buňkami (Natural Killer) a inhibuje tvorbu prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty. Také inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk. Pomalidomid je silný inhibitor in vitro proliferace buněčných linií MM a prokázalo se, že je aktivní u subjektů s relabujícím či refrakterním MM [Mark, 2014].

Pomalidomid má díky své modifikované chemické struktuře několik výhod oproti ostatním imunomodulačním lékům. Nemá zkříženou rezistenci k thalidomidu a lenalidomidu, je velmi dobře tolerován a není nutná redukce dávky u renálního selhání [Siegel, 2012; Mark, 2014].

Na základě výsledků studie MM-002 byl v roce 2013 pomalidomid (Pomalyst v USA, Imnovid v EU) registrován zrychlenou procedurou v USA a v témže roce na základě studie MM-003 také v EU pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří obdrželi nejméně dvě předchozí linie léčby, včetně lenalidomidu a bortezomibu, a jsou rezistentní na poslední podávanou léčbu, včetně toho, že dochází k progresi do 60 dnů od ukončení poslední terapie. V České republice je pomalidomid plně hrazen v režimu dočasné úhrady od července 2015. Ve Slovenské republice nemá stanovenou standardní úhradu, ale je možné požádat o výjimečnou úhradu registrovaného léku.

8. 3. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu

8. 3. 1. 1 Pomalidomid u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Monoterapie: Pomalidomid má v monoterapii RRMM významný protinádorový účinek. Studie fáze I/II testovala účinnost a bezpečnost pomalidomidu v dávce 1–10 mg u 44 pacientů s RRMM, kteří absolvovali jednu předchozí linii. Pacienti byli léčeni denně nebo obden dávkami 1, 2, 5 a 10 mg. Celkové léčebné odpovědi (ORR) dosáhlo 52 % pacientů, medián PFS byl 13,8 měsíce, medián OS 28 měsíců [Streetly, 2008; Streetly, 2009]. Klinická studie MM-002 fáze I/II hodnotila účinnost a bezpečnost pomalidomidu v monoterapii nebo v kombinaci s nízkodávkovaným dexametazonem (Pom/Dex) u pacientů s RRMM předléčených lenalidomidem a bortezomibem. V souboru 221 významně předléčených nemocných (průměrně 5 léčebných linií) byl podáván Pom/Dex (kohorta 1; n = 113) nebo pomalidomid v monoterapii (kohorta 2; n = 108). V kohortě 1 dosáhlo celkové léčebné odpovědi (ORR) 33 % pacientů, medián PFS 4,2 měsíce, medián OS 16, 5 měsíce. V kohortě 2 dosáhlo ORR 18 % pacientů, medián PFS 2,7 měsíce, medián OS 13,6 měsíců [Richardson, 2014]. Maximální tolerovaná dávka byla stanovena na 4 mg a v dalších studiích se pomalidomid testoval v dávce 2–4 mg [Richardson, 2013].

Kombinované režimy: K dispozici jsou výsledky několika klinických studií fáze I/II u RRMM hodnotící pomalidomid v kombinovaných režimech s jinými léky, nejčastěji dexametazonem. Ve studiích vykazoval Pom/Dex (pomalidomid 2–4 mg denně s podáním 21 nebo 28 dnů v kombinaci s týdenní dávkou dexametazonem 20–40 mg) významnou aktivitu u nemocných s RRMM a to včetně nemocných refrakterních na lenalidomid nebo bortezomib [Leleu, 2013; Richardson, 2014]. Celková léčebná odpověď byla pozorována zpravidla u 25–65 % nemocných. Dosažené mediány PFS a OS byly od 3 do 13 měsíců, respektive od 13,5 do 33 měsíců [Mark, 2014].

Zásadní jsou výstupy z první randomizované studie fáze III MM-003 u nemocných po selhání léčby jak bortezomibem, tak lenalidomidem, která srovnávala režim Pom/Dex (pomalidomid 4 mg/den den 1–21 v 28denním cyklu; nízká dávka dexametazonu 40/20 mg týdně pro nemocné s ≤ 75/> 75 roků) proti vysoké dávce dexametazonu (20/40 mg, dny 1–4, 9–12 a 17–20). Režim Pom/Dex měl statisticky signifikantní přínos na prodloužení PFS intervalu (medián 4,0 vs. 1,9 měsíce; HR 0,48; p < 0,0001) a rovněž prodloužení mediánu celkového přežití (12,7 vs. 8,1 měsíce; HR 0,74; p = 0,028) [San Miguel, 2013]. Prodloužení mediánu celkového přežití bylo ještě významnější při zohlednění crossoveru, ke kterému došlo v této studii u téměř poloviny (48 %) pacientů v kontrolním rameni (12,7 vs. 5,7 měsíce; HR 0,52) [Morgan, 2015]. Následné analýzy naznačily, že pomalidomid je účinný také u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou [Sheng, 2016; Dimopoulos, 2015]. Limitací je však srovnávání oproti monoterapii dexametazonem a klinická významnost výsledků (PFS ve skupině Pom/Dex 4–5,7 měsíce). Od roku 2013 nebyla in extenso publikována žádná randomizovaná studie hodnotící pomalidomid v léčbě MM. Za zmínku stojí klinická studie fáze IIIb Stratus, která měla potvrdit výstupy MM-003 uvedené výše u podobné skupiny 682 nemocných s RRMM (medián počtu předchozích léčebných linií byl 5). Celková léčebná odpověď byla 32,6 %, medián PFS a OS byly 4,6 a 11,9 měsíce. Studie tak potvrdila výstupy studie MM-003 [Dimopoulos, 2016]. Výsledky randomizovaných klinických studií a vybraných kombinovaných režimů jsou uvedeny v tabulce 8. 3. 1.

V současnosti probíhá celá řada klinických studií fáze III hodnotící kombinaci pomalidomidu s léky s rozličným mechanismem účinku. Výsledky však v době přípravy doporučení (k lednu 2018) nejsou in extenso k dispozici. K dispozici jsou první výstupy z klinických fází II [Baz, 2016; Paludo, 2017]. V našich podmínkách by bylo možné uvažovat o přidání cyklofosfamidu k režimu Pom/Dex, který v klinické randomizované fázi II (medián předchozích linií 4) významně zvýšil účinnost režimu (ORR 65 % vs. 39 %) [Baz, 2016]. Podobně přidání bortezomibu k Pom/Dex může zvýšit účinnost Pom/Dex kombinace. V klinické studii fáze II u RRMM refrakterních na lenalidomid (medián předchozích linií 2) dosáhla tato kombinace ORR 86 % včetně významného počtu kompletních remisí (≥ 22 %) a PFS v délce 13,7 měsíce [Paludo, 2017]. Zajímavá jsou rovněž pilotní data o kombinaci pomalidomidu s karfilzomibem a dexametazonem [Shah, 2015].

Pravděpodobně přidání dalšího léku povede ke zvýšení léčebné účinnosti a prodloužení PFS podobně, jak tomu bylo v případě kombinací se základem Len/Dex. Je však třeba zdůraznit, že doposud jde o ojedinělé výstupy z klinických studií fáze II provedené s limitovaným počtem nemocných. Doporučení může mít sílu jen na úrovni důkazu IIa.

Data z českého RMG registru potvrzují účinnost pomalidomidu v reálné klinické praxi podobně jako v jiných zemích [Maciocia, 2017]. V České republice bylo do konce roku 2016 zhodnoceno 122 velmi předléčených pacientů léčených pomalidomidem v souladu s indikačními kritérii SPC přípravku Imnovid. Medián počtu předchozích linií byl čtyři. Jednalo se tedy většinou o pátou linii léčby. Doba do progrese činila 7,1 měsíce a celkové přežití pacientů bylo 19,5 měsíce. Toxicita byla předvídatelná a podobná jako v registrační studii. Je zajímavé, že se jedná o první analýzu z RMG registru, kde jsou data z klinické praxe lepší než data z registračních studií [Pour, 2017].

8. 3. 1. 2 Pomalidomid u nově diagnostikovaných pacientů s MM (NDMM)

Dosud proběhlo a probíhá několik klinických hodnocení posuzujících přínos kombinovaných režimů s pomalidomidem u NDMM. Jejich výčet je nad rámec této publikace. Žádná klíčová klinická studie s pomalidomidem doposud u NDMM nebyla publikovaná in extenso.

8. 3. 2 Jiná závažná pozorování

Výraznou předností pomalidomidu je, že nezpůsobuje závažnou polyneuropatii ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Pomalidomid je možné podávat nemocným s preexistující polyneuropatií [San Miguel, 2013].

Účinnost pomalidomidu byla potvrzena i u významně předléčených pacientů s RRMM, jejichž předchozí léčba zahrnovala bortezomib a imunomodulační látku (thalidomid nebo lenalidomid) [Leleu, 2013; Richardson, 2014].  

Účinnost pomalidomidu byla u významně předléčených pacientů s RRMM podobná ve skupině se standardním rizikem a  skupině s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem [Sheng, 2015; Dimopoulos, 2015].

Pomalidomid lze bezpečně podávat u pacientů s renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku léku vzhledem k jeho minimální nefrotoxicitě [Siegel, 2012]. U nemocných s renálním selháním včetně nemocných na dialýze je režim Pom/Dex účinný [Dimopoulos, 2018].

8. 3. 3 Vedlejší účinky a tolerance pomalidomidu

Použití pomalidomidu je provázeno řadou vedlejších účinků a řadou profylaktických opatření. Klíčovým opatřením je zamezení možnosti uplatnění jeho potencionálního teratogenního účinku. Existuje Program prevence početí, který je podmínkou používání léku, je schválen na úrovni EMA a národních regulačních agentur (SÚKL, ŠÚKL) a je organizovaný společností Celgene podobně jako pro ostatní imunomodulační léky. Nemocní musí být o této skutečnosti informováni. Ženám s možností otěhotnění může být pomalidomid podáván při splnění podmínek Programu prevence početí. Pokud tyto podmínky splněny nejsou, podávání pomalidomidu je kontraindikováno. Tato situace je však v reálné praxi téměř vyloučena z důvodu věkového složení žen s RRMM.

Pomalidomid má příznivý profil bezpečnosti bez vyskytující se kumulativní toxicity a neurotoxicity [Richardson, 2013; Richardson, 2014; Leleu, 2013; San Miguel, 2013]. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hematologická toxicita, infekční komplikace, únava a předpokládá se sklon k tromboembolické nemoci u nemocných bez profylaxe. V randomizované studii fáze III MM-003 (POM/DEX vs. DEX) byly s použitím pomalidomidu spojeny tyto specifické vedlejší účinky st. 3–4: neutropenie (49 % vs. 19 %), febrilní neutropenie (9 % vs. 0 %) a infekce (33 % vs. 25 %). K infekční komplikaci však nedocházelo zpravidla v průběhu neutropenie, která byla většinou krátkodobá. Výskyt významné periferní neuropatie a tromboembolické příhody (stupeň ≥ 3) byl 1 % [San Miguel, 2013]. Většina nežádoucích účinků pomalidomidu je zvládnutelná pomocí vhodných profylaktických opatření, přerušením podávání, případně úpravou dávky léku. U pacientů je doporučena profylaxe tromboembolické nemoci. Srovnání vedlejších účinků imunomodulačních látek je uvedeno v tabulce 8. 3. 2.

8. 3. 4 Dávkování pomalidomidu

Podle SPC léku se pomalidomid podává perorálně v úvodní dávce 4 mg jednou denně ve dnech 1–21 v 28denním cyklu do progrese onemocnění. Lék se podává nalačno – nejméně dvě hodiny před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Redukční kroky v případě výskytu toxicity jsou 3 mg, 2 mg a 1 mg denně [Imnovid^® SPC 2016].

8. 3. 5 Doporučení pro léčbu pomalidomidem

• Pomalidomid je v kombinaci nejméně s dexametazonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib a jsou refrakterní na poslední podávanou léčbu (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Pomalidomid se podává perorálně ve startovací dávce 4 mg jednou denně ve dnech 1–21 v 28denním cyklu. Léčba pokračuje do progrese onemocnění. (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Přidání třetího léku k pomalidomidu a dexametazonu je možné, nezvyšuje toxicitu a zvyšuje počet léčebných odpovědí nejméně v případě bortezomibu a cyklofosfamidu (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• Pomalidomid lze bezpečně podávat u pacientů s renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• Mezi klíčová profylaktická opatření patří profylaxe žilní trombózy po celou dobu léčby a použití růstových faktorů v případě myelosuprese. Profylaxe kyselinou acetylsalicylovou (100 mg/den) je vhodná u pacientů se standardním rizikem venózního tromboembolismu (VTE). Je doporučeno použít LMWH v profylaktických dávkách pro pacienty s vyšším rizikem (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• Použití pomalidomidu nezpůsobuje, ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Pomalidomid je možné podávat nemocným s preexistující polyneuropatií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Pomalidomid je teratogenní lék a při jeho použití je nezbytné dodržovat Program prevence početí (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Před zahájením léčby pomalidomidem je doporučeno vyšetřit nemocného na přítomnost hepatitidy B. V případě pozitivního nálezu a rovněž u nemocných s předcházející infekcí v anamnéze je doporučené realizovat monitorování příslušných antigenů a případně zvážit vhodnou profylaxi (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).