8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 10 Bendamustin

8. 10 Bendamustin

Bendamustin je alkylační cytostatikum, které bylo prvně syntetizováno již v roce 1963 v Institutu Mikrobiologie a Experimentální léčby v Jeně, tehdejší Německé demokratické republice [Ozegowski, 1971]. Na rozdíl od jiných zástupců alkylačních cytostatik obsahuje molekula bendamustinu též purinový kruh, a blíží se tak i účinku antimetabolitů (respektive purinových analog). Mechanismus účinku bendamustinu nebyl dosud plně vysvětlen, přesto je znám kromě působení cytotoxického (rozsáhlé a trvající poškození DNA) též jeho vliv na štěpení dvouvláknové DNA nezávisle na buněčném cyklu, aktivace signální dráhy pro poškození DNA, spuštění p53 závislé i p53 nezávislé apoptózy a stresové odpovědi, a také inhibice kontrolních bodů s indukcí mitotické katastrofy [Leoni, 2008, 2011; Tageja, 2011]. Významná je skutečnost, že bendamustin nemá zkříženou rezistenci s ostatními cytostatiky díky odlišnému mechanismu účinku.

V České republice byl bendamustin („Levact“) registrován od roku 2011 v primoléčbě mnohočetného myelomu u nemocných nevhodných k autologní transplantaci kmenových buněk, kteří v době diagnózy trpí neuropatií vylučující použití thalidomidu nebo bortezomibu. V roce 2017 byla tato indikace v České republice zrušena a jeho použití v primoléčbě a relapsu onemocnění je možné na základě žádosti příslušné zdravotní pojišťovně. Ve Slovenské republice je tato indikace stále platná a jakékoliv jiné použití je možné jen na výjimku po schválení ministerstva zdravotnictví a pojišťovny. Od roku 2016 je v ČR k dispozici několik generických přípravků bendamustinu.

8. 10. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu

8. 10. 1. 1 Bendamustin u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Bendamustin, jako alkylační látka, je vhodný výhradně do kombinovaných režimů. V monoterapii nemá v reálné praxi využití.

Kombinované režimy: Dosud proběhla a probíhá celá řada klinických hodnocení posuzujících přínos kombinovaných režimů s bendamustinem. Jejich výčet je nad rámec této publikace. Zmíněny jsou režimy, které doporučujeme použít u nemocných v ČR. Výhodnější je kombinace s léky bez významnější hematologické toxicity (např. bortezomib), neboť sám bendamustin ji má významnou a u pokročilého RRMM je již hematopoetická rezerva velmi nízká. Jde o účinné kombinace, které mohou být v reálné praxi odzkoušené až po standardních léčebných postupech. Průlomem pro klinické použití bendamustinu u mnohočetného myelomu byly klinické studie fáze I/II a II, které prokázaly účinnost u nemocných s relabujícím onemocněním [Bremer, 2002; Knop, 2005]. Bendamustin byl testován též v kombinovaných režimech s bortezomibem [Fenk, 2007; Pönisch, 2013; Berenson, 2013; Offidani, 2013; Ludwig, 2014; Rodon, 2015; Tessenow, 2017], thalidomidem [Pönisch, 2008; Grey-Davies, 2012; Yong, 2013; Lau, 2015; Schey, 2015] či lenalidomidem [Beck, 2017; Lentsch, 2012; Kumar, 2015; Pozi, 2017; Ziske, 2017] s potvrzením účinnosti těchto režimů s dosažením ORR mezi 33–80 % a PFS 6,1–19 měsíců. Současné postavení bendamustinu v éře nových léků s biologickým mechanismem účinku je zřejmě právě u nemocných v pozdních fázích MM, refrakterních na léčbu ostatními dostupnými preparáty. I v těchto fázích je bendamustin dobře tolerován a má prokázanou účinnost s dosažením PFS mezi 2–10 měsíci [Yalniz, 2017; Kim, 2016; Stöhr, 2015; Gentilini, 2016]. V současnosti probíhají další studie hodnotící účinnost bendamustinu u RRMM v kombinačních režimech (bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid).

8. 10. 1. 2 Bendamustin u pacientů s nově diagnostikovaným MM (NDMM)

U NDMM je použití minimální, neboť jde, v případě kontraindikace některého ze standardního režimu (např. důvodu přítomné vstupní polyneuropatie), použít zpravidla lenalidomid jako lék druhé volby.

Monoterapie: Z etických důvodů nejsou k dispozici klinické studie hodnotící efekt bendamustinu v monoterapii u NDMM.

8. 10. 1. 2. 1 Bendamustin pro pacienty nevhodné k autologní transplantaci

V jediné randomizované studii fáze III u nemocných s NDMM nevhodných k provedení autologní transplantace léčených kombinací bendamustin a prednison byl zjištěn vyšší počet léčebných odpovědí (ORR 75 vs. 70 %; CR 32 % vs. 13 %) ve srovnání s režimem melfalan a prednison. Rovněž délka remise a doba do selhání léčby (DOR 18 vs. 12 měsíců, p < 0,02; interval TTF 14 vs. 10 měsíců, p < 0,02) byly signifikantně delší ve skupině nemocných léčených bendamustinem [Pönisch, 2006]. U nemocných vhodných k provedení autologní transplantace byla ve studii fáze II použita kombinační léčba bendamustinu s bortezomibem a dexametazonem s případnou podporou ASCT po 6 cyklech léčby nebo dalším pokračováním do celkem 9 cyklů léčby. Celkové léčebné odpovědi dosáhlo 84 % nemocných (24 % ≥ CR u netransplantovaných a 54 % ≥ CR u transplantovaných nemocných) [Mateos, 2015]. Podobné výsledky byly dosaženy v další studii s bortezomibem a dexametazonem [Berdeja, 2017; Zwickl, 2016]. Ve studii fáze II byl testován bendamustin (200 mg/m²) společně s melfalanem (140 mg/m²) u NDMM jako přípravný režim před druhou (tandemovou) autologní transplantací krvetvorných buněk. Režim byl velmi efektivní, došlo k navýšení ORR z 81 % s CR ≥ 47 % po první transplantaci na 91 % s CR ≥ 63 %, přičemž přípravný režim s bendamustinem zaznamenal signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s melfalanem 200 mg/m² použitým při první transplantaci [Martino, 2016].

8. 10. 2 Vedlejší účinky a tolerance bendamustinu

Toxicita režimů s bendamustinem pozorovaná ve studiích byla mírná a převážně hematologická. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří neutropenie, trombocytopenie, anémie, z nehematologických toxicit pak infekční komplikace, nauzea, zvracení, průjem či zácpa, alopecie, ztráta chuti k jídlu, kašel, bolest hlavy, hmotnostní úbytek, únava, slabost, vyrážka, arytmie, zvýšení jaterních testů, experimentálně pak byly zjištěny fetální malformace. Bendamustin je všeobecně velmi dobře tolerován. I u významně předléčených nemocných byla hematologická toxicita akceptovatelná. Jeho podání neprovází riziko vzniku neuropatie, významnou výhodou je možnost léčby neredukovanými dávkami i u nemocných s  renální insuficiencí.

V kombinovaných režimech bylo spektrum nežádoucích účinků podobné, převažovala hematologická toxicita, většina nehematologických nežádoucích účinků souvisela spíše s ostatními léky než s bendamustinem.

8. 10. 3 Dávkování bendamustinu a délka léčby

Bendamustin je určen pro nitrožilní podávání. Maximální účinná dávka není stanovena a je pravděpodobně velmi individuální. Doporučená dávkovací schémata ve studiích fáze I–III používala bendamustin v dávce 60–150 mg/m² po dobu 1–5 dnů v 28denních cyklech. Většina recentních studií používá dávku 60 mg/m² nebo 75 mg/m² po dobu 2 dnů každé 4 týdny. U nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (hodnoty sérového bilirubinu 20–50 µmol/l) se doporučuje snížení dávky o 30 %. U nemocných s glomerulární filtrací > 10 ml/min není úprava dávky nutná, naopak bendamustin lze s výhodou podat v plné dávce i u nemocných s renálním selháním. Optimální délka léčby bendamustinem dosud nebyla stanovena.

8. 10. 4 Doporučení pro léčbu bendamustinem

• Bendamustin je možné využít u nemocných nevhodných k autologní transplantaci s MM v primoléčbě při kontraindikaci thalidomidu či bortezomibu v případě přítomné neuropatie (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Jak v první linii, tak i v následných liniích je bendamustin indikován v kombinovaných režimech místo alkeranu a cyklofosfamidu u nemocných s renální insuficiencí. U nemocných s clearance kreatininu > 10 ml/min není úprava dávky nutná (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• U nemocných bez renální insuficience může být bendamustin indikován v kombinovaných režimech v případě rezistence na konvenční alkylační látky – melfalan, cyklofosfamid (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• U nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (hodnoty sérového bilirubinu v rozmezí 20–50 µmol/l) je možné bendamustin bezpečně podávat s 30 % redukcí dávky (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
• Optimální dávka bendamustinu není stanovena. Podle SPC je doporučeno dávkování v rozmezí 120–150 mg/m² tělesného povrchu v den 1 a 2 každé 4 týdny. Dávkování 60 mg/m² případně 75 mg/m² v den 1 a 2 je doporučenou variantou v kombinovaných režimech na základě zkušeností z klinických studií (stupeň doporučení B, úroveň důkazu Ia).