3 NEJČASTĚJŠÍ PROJEVY NEMOCI A VYŠETŘENÍ VEDOUCÍ K ROZPOZNÁNÍ A KE STANOVENÍ ROZSAHU NEMOCI

3. 1 Nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření

Mnohočetný myelom se nejčastěji ohlašuje bolestmi kostí, příznaky zhoršené funkce ledvin, anémií, případně častými a závažnými infekcemi. Na myelom je nutno pomyslet u osob s neočekávanou či novou bolestí v zádech, která spontánně neustupuje, při snižování tělesné výšky a dalších projevech osteoporózy. Vzácnějšími prvními příznaky je hyperviskozita nebo poruchy koagulace ve smyslu hypo- i hyperkoagulace. Mnohočetný myelom se může projevovat dalšími, méně obvyklými příznaky, které jsou podrobně popsány v odborné literatuře. Někteří nemocní jsou dlouho bez projevů nemoci a diagnóza je nezřídka odhalena při náhodném vyšetření krve nebo rentgenovém vyšetření, indikovaném z jiného důvodu.

Pro přehlednost shrneme příznaky mnohočetného myelomu do 5 bodů, každý z nich je důvodem k vyšetření s cílem potvrdit či nepotvrdit tuto nemoc. U jednotlivého pacienta může být přítomen pouze jeden, ale většinou i více příznaků současně [Adam, 2006].

1. Příznaky destrukce kostí:
• déle trvající, nevysvětlené bolesti páteře, obzvláště pokud jsou spojené se zmenšením tělesné výšky, nebo bolesti jiných kostí;
• osteoporóza, obzvláště u mužů anebo u premenopauzálních žen;
• symptomy odpovídající kompresi míchy nebo kompresi kořenů míšních nervů.

2. Projevy oslabené imunity a (nebo) zhoršené funkce kostní dřeně:
• opakované nebo dlouhodobé infekce;
• anémie, typicky normochromní, případně spojená s leukopenií a trombocytopenií.

3. Trvale vysoká hodnota sedimentace erytrocytů, zvýšená viskozita plazmy, případně zvýšená koncentrace celkové bílkoviny v plazmě.
4. Zhoršená funkce ledvin.
5. Hyperkalcemie.

3. 2 Vyšetření, která by měl provést obvodní (praktický) lékař u nemocných s podezřením na mnohočetný myelom

• Rentgenové vyšetření skeletu cílené na bolestivou lokalizaci (vždy před odesláním nemocného k rehabilitaci, či aplikaci obstřiků, či jiné empirické léčby). Pokud rentgenový snímek neobjasní bolest a příznaky trvají déle než měsíc, zvážit podle dalších okolností odeslání této osoby na pracoviště, která mohou indikovat vyšetření magnetickou rezonancí (MR) či počítačovou tomografii (CT) skeletu, případně pozitronovou emisní tomografí v kombinaci s počítačovou tomografií (PET/CT).
• Sedimentace erytrocytů (velmi vysoká sedimentace u nemocných s mnohočetným myelomem souvisí s přítomností monoklonálního imunoglobulinu u oligo- a nesecernujících forem).
• Kompletní krevní obraz (anémie, případně trombocytopenie, ale i neutropenie mohou být projevem myelomu).
• Koncentrace celkové bílkoviny a albuminu v séru (vysoká koncentrace celkové bílkoviny signalizuje myelom, nízký albumin signalizuje obecně patologický proces).
• Koncentrace urey, kreatininu, a elektrolytů včetně kalcia v séru (zhoršení funkce ledvin signalizuje mimo jiné myelomovou ledvinu, hyperkalcémie signalizuje vysoce agresivní myelom).
• Běžná elektroforéza bílkovin séra (detekuje monoklonání imunoglobulin ve vyšších koncentracích = spolehlivě nad 5 g/l).
• Kvantitativní vyšetření imunoglobulinů v séru (izolované zvýšení jednoho typu imunoglobulinu se současným snížením ostatních typů dalších signalizuje myelom).
• Vyšetření přítomnosti lehkých řetězců v moči (Bence-Jonesovy bílkoviny).
• Pokud jsou příznaky a některé z vyšetření potvrdí podezření, musí být nemocný člověk ihned poslán na specializované pracoviště, kde mají možnost toto podezření potvrdit.

3. 3 Rozsah vyšetření prováděných ve specializovaných centrech s cílem potvrdit mnohočetný myelom, stanovit klinické stadium nemoci a její prognózu

Kompletní vyšetření, které provede specializované pracoviště s cílem potvrdit nebo nepotvrdit mnohočetný myelom, by mělo obsahovat následující informace z akreditovaných laboratoří:

3. 3. 1 Hematologická vyšetření

• Kompletní krevní obraz,
• Základní koagulační vyšetření doplněné případně o vyšetření na hyperkoagulaci (častější výskyt APC rezistence u nemocných s MM), při plánování operačního výkonu je užitečná informace o agregaci trombocytů.

3. 3. 2 Základní biochemická vyšetření

• Urea, kreatinin, Ca, kyselina močová, ionizované Ca, Na, K, Cl, P, bilirubin, jaterní enzymy, glykémie, CRP a LDH;
• sérová koncentrace celkové bílkoviny a albuminu;
• kvantitativní proteinurie ze sběru moči za 24 hodin;
• kreatininová clearence (měřená nebo vypočítaná).

3. 3. 3 Speciální vyšetření bílkovin

• Elektroforéza séra a zahuštěné moči následovaná provedením imunofixace, imunofixaci je nutno provést vždy u pacientů, u nichž je podezření na tuto chorobu a elektroforéza je negativní, a to jak séra, tak i moči;
• kvantitativní denzitometrické stanovení monoklonálního imunoglobulinu;
• kvantitativní denzitometrické stanovení lehkých řetězců v moči buď v náhodném vzorku moči se vztažením ke koncentraci kreatininu v tomto vzorku, nebo měřené ve vzorku moči ze sběru za 24 hodin;
• kvantitativní stanovení polyklonálních (neizotypických) imunoglobulinů;
• volných lehkých řetězců v séru včetně stanovení indexu κ/λ;
• beta-2 mikroglobulin v séru, při interpretaci výsledku nutno přihlédnout k funkci ledvin [Tichý, 2006].

3. 3. 4 Zobrazovací vyšetření

• Při podezření na mnohočetný myelom patří do standardního vyšetření rentgenové vyšetření osového skeletu, včetně laterálních a předozadních projekcí krční, hrudní, bederní páteře a lebky, předozadní projekce žeber, pánve, obou humerů a femurů. Od roku 2015 je jako vstupní vyšetření možné využít citlivější celotělové nízkodávkové CT (low-dose CT) [Hillengass, 2017, Terpos, 2015].
• Vyšetření pomocí magnetické rezonance je esenciální pro nemocné s podezřením na kompresi míchy nebo kořenů míšních nervů, případně pro nemocné s bolestí zad a nejednoznačným výsledkem radiografického vyšetření, MR má potenciál informovat o patologické infiltraci kostní dřeně i mimo kostní propagaci [Nekula, 2004, Walker, 2007]. Počítačová tomografie je vhodná v cílených indikacích vyplývajících z klinického podezření nebo rentgenového nálezu, CT nejpřesněji znázorňuje kostní strukturu, oproti MR však tak dobře nerozpozná měkkotkáňovou infiltraci v kosti.
• Radionuklidové vyšetření pomocí technecia sestamibi (MIBI) je přínosné v detekci kostních i mimokostních ložisek, pokud má pracoviště dostatečné zkušenosti v interpretaci výsledků, principem vyšetření je vychytávání látky v myelomových mitochondriích, míra kumulace souvisí tedy s rozsahem nádorové infiltrace [Mysliveček, 2006].
• CAVE! Klasické radionuklidové vyšetření skeletu technecium difosfátem není pro diagnózu mnohočetného myelomu přínosné, neboť na rozdíl od karcinomů se tato látka v myelomových osteolytických ložiscích pravidelně nevychytává.
• PET/CT – radionuklidové vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie v kombinaci s CT vyšetřením je dnes považováno za jedno ze standardních vyšetření u MM. Lze jej s výhodou využít zvláště k detekci extramedulárních ložisek, k monitorování nemoci, kde to není možné jinou metodou (např. nesekreční myelom s magnetickým kovem v těle ztěžujícím MR vyšetření a nově je doporučeno potvrdit negativitu minimálního reziduálního postižení (MRD) i pomocí PET/CT vyšetření) a nově je doporučeno použít doplňující PET/CT k ověření skutečné MRD negativity [Caers, 2018, Terpos, 2015, Zamagni, 2011, Kumar, 2016].

3. 3. 5 Morfologická a další vyšetření kostní dřeně

• Aspirát kostní dřeně – výsledný počet plazmocytů (%) závisí na velikosti příměsi periferní krve (lze odhadnout z počtu neutrofilů), relativní počty plazmocytů (%) v myelogramu jsou pravidelně nižší než počty plazmocytů v histologickém preparátu.
• Biopsie lopaty kosti kyčelní s histologickým vyšetřením počtu plazmatických buněk a jejich klonality (kappa nebo lambda restrikce). Biopsie by měla být proveden vždy, je-li podezření na mnohočetný myelom a přitom v myelogramu nejsou splněna kritéria nemoci (u hraničních stavů). Výhoda trepanobiopsie je možnost odběru dostatečného vzorku na další vyšetření, která přinášejí informace o prognóze.
• Cytogenetické vyšetření včetně FISH na klíčové aberace s cílem určení individuální prognózy.
• Imunofenotypizace kostní dřeně včetně stanovení proliferačních charakteristik MM buněk.

V případě, že lékař zjistí některý z výše uvedených symptomů, které by mohly odpovídat mnohočetnému myelomu, měl by provést screeningové vyšetření, a pokud je některý výsledek z nich patologický, pokračovat dalšími vyšetřeními, která mají potenciál potvrdit diagnózu, zjistit rozsah nemoci a poškození organismu touto nemocí [Ščudla, 2006]. Přehled vyšetření, která zodpovídají jednotlivé otázky, uvádí tabulka 3.1.

3. 4 Význam cytogenetického vyšetření pro prognózu

Poprvé od roku 2003 se objevuje doporučení pro léčbu prognosticky nepříznivých myelomů na základě FISH analýzy (viz kapitola 7 „Léčebná strategie“). Význam stanovení jednotlivých chromozomálních abnormalit u pacientů podstupujících vysoko dávkovanou chemoterapii s autologní transplantací lze považovat za prognosticky zásadní. Nález translokace t(4;14)(p16;q32) snižuje medián přežití z 44,9 na 25,5 měsíce a translokace t(14;16)(q32;q23) z 41,1 na 15,7 měsíce. Přítomnost delece 17p13 snižuje dobu přežití na 19,5 měsíce oproti 50 měsícům u pacientů bez nálezu delece. Fonseca et al. názorně ukázali rozdílné hodnoty počtu měsíců přežití při výskytu translokace t(11;14)(q13;q32) – 51,0 měsíců, změn 13. chromozomu – 43,3 měsíce a kombinace změn t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) a delece v oblasti 17p13 – 24,7 měsíce [Fonseca, 2005, Kuglík, 2006]. Podle nejnovějších poznatků patří mezi významné prognostické markery změny 1. chromozomu, zejména genu CKS1B vyskytující se v oblasti 1q21 [Shaughnessy, 2005]. Toto pozorování podporují i naše interní data z klinické studie CMG 2002 [Hájek, 2007].

Mezinárodní pracovní skupina pro mnohočetný myelom (IMWG) v roce 2014 navrhla definovat vysoce rizikovou („high-risk“) skupinu nemocných na základě přítomnosti cytogenetických aberací t(4;14), t(14;16) a del(17/17p) [Chang, 2014]. Nověji komplexnější návrh považuje za „high-risk“ všechny nemocné s translokacemi t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17/17p) a non-hyperdiploidním karyotypem u nově diagnostikovaných MM. Rovněž zisk (1q) asociovaný s del(1p) zhoršuje prognózu. Naopak t(11;14) značí dobrou prognózu. Kombinace ≥ 3 abnormalit („triple hit“) znamená „ultra-high-risk“ s méně než 2letým přežitím [Sonneveld, 2016]. Kombinované indexy zahrnují i ISS systém a někdy hodnotu LDH [Palumbo, 2015].

Všechny prognostické systémy mají své limitace – tedy mají jistý stupeň chybovosti. Je nutné zdůraznit, že v relapsu onemocnění se profil chromozomálních abnormalit může dál vyvíjet a měnit. Je vhodné zjistit aktuální stav před léčbou relapsu. Platí obecná zásada, že při použití každého nového léku či nové kombinace léků musí být stávající prognostické markery znovu validovány a musí být potvrzena jejich prognostická síla v nových podmínkách. Tato skutečnost a nezvykle úspěšný vývoj nových vysoce účinných léků v současnosti vede k následujícímu doporučení:

1. Není možné stratifikovat intenzitu léčby nemocných s MM podle prognostických markerů, neboť při použití nových léků staré neplatí a nové neznáme.
2. Poprvé si uvědomujeme na základě proběhlých klinických studií, že dvojkombinace léků není pro skupinu nemocných „high-risk“ vhodná a je potřeba vždy využít nejúčinnější dostupnou trojkombinaci léků. Zatím se zdá, že i nové vysoce účinné léčebné režimy negativní prognostický význam „high-risk“ chromozomálních abnormalit nepřekonávají, jen výsledky významně zlepšují.
3. Dobře organizované výzkumné klinické skupiny by měly vyvinout koordinované úsilí k maximálnímu sběru dat z homogenních souborů nemocných a nalezení silných a nezávislých prognostických a prediktivních markerů. Léčba „high-risk“ MM zůstává nadále velkou léčebnou výzvou.