Dlouhodobé výsledky terapie infliximabem u pacientů s ulcerózní kolitidou
Pokračování studií ACT-1 a ACT-2

Reinisch W, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. IBD 2012; 18(2): 201–211.

Záměrem pokračování studií ACT-1 a ACT-2 bylo zjistit efektivitu dlouho­dobé terapie infliximabem na udržení klinické remise, posoudit význam prolongované expozice biologika na kvalitu života a také zhodnotit bezpečnost této terapie u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) [1]. Pacienti s UC se střední a vysokou aktivitou, kteří na konci studií ACT-1 (v 46. týdnu) a ve studii ACT-2 (ve 22. týdnu) vykazovali setrvalou odpověď na podávání infliximabu, byli zařazeni do pokračujícího „open label“ projektu. Všechna centra participující ve studiích ACT-1 a ACT-2 byla „odslepena“. Pacienti, kteří byli randomizováni k podávání placeba, v prodloužené studii již dále nepokračovali. Nemocní léčení infliximabem v dávce 5 mg/kg nebo 10 mg/kg pokračovali v podávání v otevřené fázi v pravidelných osmitýdenních intervalech. U nemocných, kteří dostávali dávku infliximabu 10 mg/kg a byli v dlouhodobé klinické remisi, mohla být dávka léku snížena na 5 mg/kg. Naopak v případě ztráty efektu léčby mohla být dávka z 5 mg/kg navýšena na 10 ­mg/kg. Délka udržovací terapie byla stanovena maximálně na tři roky. Z celkového počtu 484 nemocných, kteří byli původně randomizováni k terapii infliximabem ve studiích ACT-1 a ACT-2, mohlo být 229 z nich (62 %) zařazeno do dlouhodobého pokračujícího projektu. 70 nemocných (30,6 %) muselo léčbu infliximabem předčasně ukončit. U 24 (10,5 %) probandů byly důvodem předčasného ukončení léčby závažné nežádoucí účinky terapie; u 11 (4,8 %) pacientů došlo ke ztrátě účinnosti terapie a 35 (15,3 %) nemocných ukončilo léčbu z jiných důvodů. Efektivita léčby byla posuzována pouze podle hodnot PGA (Physician’s Global Assessment), které je založeno na zhodnocení celkového stavu pacienta ošetřujícím lékařem. Hodnota PGA 0 znamenala klidovou (bezpříznakovou) fázi choroby; hodnota PGA 1 vyjadřovala pouze mírnou aktivitu UC. Oba parametry 0 a 1 byly posuzovány jako příznivý nález, resp. jako setrvalá odpověď. V době zahájení extenze projektu (týden E0) byly hodnoty PGA 0 a 1 zjištěny u 76,5 % nemocných. V dalším sledování až do týdne E-152 bylo takto hodnoceno 90,0 % a 94,3 % probandů. Hodnota testu posuzující kvalitu života (IBDQ) byla v době zahájení extenze projektu (E-0) na 182 bodech a v průběhu léčby až do týdne 152 se pohybovala v rozmezí 192–199 bodů. U 230 probandů, kteří dostali v průběhu extenze nejméně jednu infuzi infliximabu, bylo zaznamenáno celkem 49 závažných nežádoucích účinků, což představuje 21 závažných nežádoucích účinků na 100 pacient-roků. Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly opětovné vzplanutí UC (4,8 %) a závažné infekce 4,3 %. Z infekčních komplikací byla u pěti pacientů zaznamenána pneumonie, včetně plicní histoplazmózy. V průběhu projektu byly zaznamenány dvě úmrtí (0,86 %), jedno na bronchogenní karcinom u mladého muže a druhé na histoplazmózovou pneumonii.

Komentář

V roce 2006 byl do léčby ulcerózní kolitidy zaveden infliximab, mono­klonální, chimérická protilátka třídy IgG1, která je namířená proti solubilní nebo membránově vázané molekule TNF-α (tumor nekrózující faktor alfa). Tento glykoprotein je klíčový zánětlivý mediá­tor, který je u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí nadměrně produkován zánětlivými a epiteliálními buňkami a posléze uvolňován do tkání i tělesných tekutin. V experimentech i v klinických pozorováních bylo prokázáno, že inhibicí tohoto působku dochází velmi rychle ke snížení biologické aktivity zánětu a ústupu nebo úplné úpravě klinického stavu pacienta [1]. Přijetí této nové biologické léčby do klinické praxe a do mezinárodních doporučení předcházely dvě klinické studie ACT-1 (Active Colitis Trial-1) a ACT-2 (Active Colitis Trial-2) [2,8].

Jednalo se do značné míry o „kanonické studie“, které na mnoho let ovlivnily naši klinickou praxi, a proto jsou informace o výsledcích extenzivního projektu, který navázal na dvě původní klinické zkoušky, také významné. V úvodu bychom si měli obě studie ACT-1 a ACT-2 trochu podrobněji připomenout, protože od jejich publikace v prestižním New England Journal uběhlo již sedm let [2]. Jednalo se o multicentrické, randomizované a placebem kontrolované studie zahrnující celkem 728 nemocných s ulcerózní kolitidou (364 v každé z nich), ve stadiu střední a vysoké aktivity, kteří neodpovídali nebo byli závislí na terapii kortikosteroidy nebo neodpovídali nebo nesnášeli terapii imuno­supresivy (ACT-1). Ve studii ACT-2 byli zařazeni k léčbě infliximabem nebo placebem také pacienti, kteří neodpovídali na vysokou dávku aminosalicylátů. Pozitivní odpověď byla hodnocena snížením hodnoty Mayo indexu o více než 30 % nebo nejméně o tři body. Ve studii ACT-1 v 8. týdnu od zahájení terapie bylo v rameni s indukcí 5 mg/kg 69 % pacientů s pozitivní odpovědí v porovnání s 61 % probandů, kteří byli léčeni indukcí s dávkou 10 mg/kg. Pacienti randomizovaní k podávání placeba vykazovali příznivou odpověď v 37 %. Rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní. Ve studii ACT-2 mělo krátkodobou odpověď v týdnu 8 celkem 64 % (5 mg/kg), resp. 69 % (10 mg/kg) nemocných v porovnání s 29 % pacientů léčených placebem. Rovněž ve studii ACT-2 byl rozdíl vysoce signifikantní. Setrvalá odpověď hodnocená v 30. týdnu byla detekována u 45 % nemocných s dávkou 5 mg/kg, resp. 44 % s dávkou 10 mg/kg.V placebové větvi byla setrvalá odpověď zjištěna u 20 % nemocných, diference byla rovněž vysoce významná. V těchto studiích se potvrdilo, že indukční a následná udržovací terapie infliximabem v dávce 5 mg/kg u nemocných se středně a vysoce aktivní UC, kteří neodpovídali na předcházející terapii azathioprinem, kortiko­steroidy a(nebo) mesalazinem, byla spojena s dvojnásobně vyšším počtem remisí (35 vs 17 %) v porovnání s placebem. Stejně jako u Crohnovy nemoci nebyla ani u pacientů s UC zjištěna signifikantně vyšší účinnost vyšších dávek infliximabu (10 mg/kg) v porovnání se standardní dávkou (5 mg/kg).

Vedle prokázané protizánětlivé účinnosti infliximabu byly dalšími přidanými hodnotami projektů ACT-1 a ACT-2 nové poznatky, které zohledňujeme v klinické praxi až dosud:

• a) počet chirurgických zákroků (kolektomií ) byl u pacientů léčených infliximabem zhruba poloviční s těmi probandy, kteří byli randomizováni k podávání placeba (HR = 0,57; 95% CI 0,37–0,89) [3]
• b) dosažení slizničního zhojení charakterizovaného endoskopickým indexem aktivity Mayo 0 nebo 1 a posuzovaného v týdnu 8 bylo u těchto nemocných spojeno se čtyřnásobně vyšším počtem klinických remisí v týdnu 54 v porovnání s pacienty, kteří slizniční zhojení po ukončení indukční fáze léčby v 8. týdnu nedosáhli [4]
• c) remise bez kortikoidů byla na konci sledování (v 54. týdnu) verifikována u 21,5 % probandů léčených inflixi­mabem v porovnání s 9 % nemocných léčených standardní terapií a infuzemi placeba [4]
• d) nemocní na terapii infliximabem v porovnání s placebovou skupinou měli významně nižší počet hospitalizací (20 vs 40) a chirurgických výkonů (21 vs 30 na 100 pacient-roků [5])
• e) byla zjištěna významně vyšší hodnota kvality života (IBDQ) u nemocných léčených infliximabem v porovnání s placebovou skupinou [5]

Jaké poznatky přinesla tříletá extenze „open label“ projektu s podáváním infliximabu u nemocných s UC?

1. V průběhu léčby infliximabem byly 2/3 nemocných bez klinických známek aktivity nemoci a 90 % pacientů bylo v celkově dobrém stavu, a to jen s mírnými příznaky ulcerózní kolitidy. Zajímavé je, že po ukončení úvodní studie nemohlo být 255 pacientů (48 %) zařazeno do pokračující fáze projektu, protože na konci sledování 46. týden (ACT-1) nebo 22. týden (ACT-2) ne­vykazovalo potřebná kritéria pro zařazení (PGA = 0–1). V těchto nezařazených pacientech jsou ti, kteří neodpověděli na terapii, nemocní, kteří měli alergické reakce a nežádoucí projevy léčby. Jistě je zde také významný podíl pacientů, kteří po přechodném zlepšení vyvinuli definitivní ztrátu odpovědi na biologickou léčbu. Naproti tomu v dalším průběhu léčby „ztráty“ nemocných na bio­logické léčbě se pohybovaly s relativně nižší četností cca 5–10 % ročně. Znamená to, že největší ztráty pacientů z druhotného selhání účinnosti léčby jsou v prvním roce léčby od zahájení léčby. V tomto kontextu musíme přizpůsobit naše léčebná opatření a mini­malizovat druhotné selhání terapie. Kombinace imuno­supresivní léčby thio­­puriny s infliximabem, jak prokázala studie SUCCESS a také klinická praxe, je tím nejvýznamnějším [6]. Efektivitu dlouho­dobé terapie infliximabem potvrzuje nepřímo také zjištění, že nutnost provedení kolektomie v průběhu projektu byla zaznamenána pouze u jednoho nemocného.
2. Výsledky pokračujícího projektu také prokázaly, že v průběhu terapie byla nejen udržena normální kvalita života (IBDQ 188 v týdnu E0), ale v průběhu další léčby se její numerická hodnota ještě zvýšila; nejvyšší kvalita života byla udržena především u těch nemocných, u kterých bylo možné vysadit kortikosteroidy.
3. Charakter pokračovacího projektu, který navazoval na ukončené studie ACT-1 a ACT-2, neumožňoval, aby všichni pacienti mohli dostávat terapii infliximabem přesně v 54. týdnu (E0), resp. 30. týdnu. Někteří pacienti měli určitou prodlevu od ukončení studií ACT-1 a ACT-2 a začátkem pokračujícího „open label“ projektu. U nemocných, u kterých byla prodleva mezi ukončením studií ACT-1/2 a zahájením extenzivního „open label“ projektu mini­mální, vykazovali lepší dlouhodobé výsledky. V termínu E0 zahájení extenzivního podávání infliximabu bez časové prodlevy (≤ 8 týdnů) bylo 84 % nemocných v remisi nebo vykazovalo jen mírné známky aktivity nemoci, naproti tomu jen 66 % nemocných s časovou prodlevou extenzivního projektu větší než 8 týdnů od podání poslední infuze vykazovalo podobně příznivé výsledky. Stejně tomu bylo také v týdnu E8, kdy 59,3 % nemocných bez prodlevy v porovnání s 44,6 % nemocných s prodlevou při zahájení terapie bylo v klinické remisi. V dalších týdnech již nebyly rozdíly v obou skupinách patrné. Průměrná délka vynucené pauzy bez léčby byla téměř půl roku a z tohoto důvodu je posuzování efektivity léčby poněkud zkresleno. Ukázalo se znovu, že bio­logická léčba by se měla přerušovat nebo ukončovat výhradně z medicínských důvodů a jakékoli nemedicinské a „logistické“ faktory, které se uplatňují v našem rozhodování o přerušení nebo ukončení biologické léčby, mají ve svém důsledku negativní dopad na průběh nemoci a u některých pacientů také na celkový efekt léčby.
4. Nebyl patrný žádný signál o neočekávaných ani frekventních nežádoucích účincích léčby v průběhu prodlouženého podávání léčiva. Výskyt závažných infekcí nebyl častý. Ukázalo se, že plicní infekce jsou nejnebezpečnější komplikací biologické léčby. V pěti případech byly potvrzeny broncho­pneumonie, jedna z nich (histoplazmóza) měla letální zakončení. Pravidelná vakcinace u všech pacientů před zavedením biologické léčby proti pneumokokové infekci by měla být pravidelnou součástí opatření před zavedením biologické terapie. Významné je zjištění, že u žádného pacienta nebyla prokázána mykobakteriová infekce. Relativní bezpečnost dlouhodobého podávání infliximabu u nemocných s ulcerózní kolitidou byla potvrzena také v klinické praxi [7].
5. Paradoxní autoimunitní reakce se vyskytly u 15 pacientů (6,5 %) z nichž ve 14 případech se jednalo o artralgie menších a středních kloubů a v jednom případě „polékový lupus-syndrom“. Pozitivita antinukleárních protilátek byla prokázána u 53 případů (24,8 %). Z nich u 23 případů byla anti-dsDNA pozitivita. Pouze u dvou nemocných musela být pro bolesti kloubů léčba ukončena. Autoimunitní laboratorní syndrom byl u pacientů léčených infliximabem relativně častý, avšak klinicky relevantní autoimunitní projevy se vyskytovaly u 1/10 pacientů, kteří měli pozitivní laboratorní nález.
6. Určitými limity, které snižují přínos studie do reálné klinické praxe, je z mého pohledu jen aproximativní hodnocení aktivity střevního zánětu založené na posuzování indexu PGA. Nepřítomnost bližšího posouzení klinické aktivity a hlavně monitorování slizničního hojení, což je relativně snadno dostupné při pouhém rektoskopickém vyšetření, by výsledky stavěly do nesrovnatelně vyšší kategorie. Rovněž tak můžeme jen spekulovat o přínosu dlouho­dobého monitorování plazmatických hladin infliximabu a tvorby proti­látek s ohledem na predikci a udržení setrvalé klinické odpovědi při léčbě infliximabem. Je pochopitelné, že zadavatel studie, který dosáhl potvrzení vysoké efektivity a bezpečnosti léčby u nemocných s ulcerózní kolitidou, již další finančně nákladné vedení extenzivního projektu na dalších několik let nepovažoval za nutné. Na druhou stranu se tím otevírá velký prostor pro další klinický výzkum.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

ISCARE Lighthouse, a. s.

Jankovcova 1569/2c

Praha 7, 170 00

milan.lukas@email.cz