Rifaximin v terapii idiopatických střevních zánětů

Terapie antibio­tiky u Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC) patří do základního spektra léčby těchto onemocnění. U nemocných, kteří jsou pro těžší relaps IBD hospitalizováni, je parenterální podávání metronidazolu a ciprofloxacinu několik let rutinním přístupem. Důvodem je představa, že superinfekce patogenními, nebo podmíněně patogenními mikroorganizmy, nebo translokace mikrobů v průběhu těžce probíhajícího zánětu se podílí na celkové systémové zánětlivé odpovědi. Hnisavé komplikace střevních zánětů, především u CN, kterými jsou mezenteriální infiltráty, nitrobřišní abscesy a píštěle vnitřní i zevní, jsou jednoznačnou indikací k zavedení antibio­tické terapie. Podrobné analýze a klinickému využití u idiopatických střevních zánětů se těší především pět antibio­tik nebo chemoterapeutik, které se také nejvíce využívají v klinické praxi. Jedná se o metronidazol, ciprofloxacin, klaritromycin, cotrimoxazol a rifaximin.

Rifaximin je strukturální analog rifampicinu (4-deoxy-4-methylpyrido[1,2-1,2] imidazo[5,4-c]rifamycin), jehož antibakteriální efekt je zprostředkován blokádou syntézy bakteriální RNA inhibicí beta podjednotky DNA dependentní RNA polymerázy. Jedná se o širokospektrálně účinné baktericidní antibio­tikum blokující růst grampozitivních i gramnegativních aerobních i anaerobních bakterií. Efekt rifaximinu je cílen pouze na gastrointestinální trakt, protože léčivo vykazuje minimální reabsorpci z trávicího traktu a po podání vysokých dávek léčiva (2× 1 g denně) naprosto zanedbatelných sérových koncentrací (< 0,4 % podané dávky), naproti tomu jsou zaznamenávány vysoké koncentrace léčiva ve stolici. Průměrná koncentrace léku po třech dnech léčby rifaximinem v dávce 800 mg denně dosahovala 8 000 μg/ g stolice a tato vysoká koncentrace přetrvávala 6 dní po ukončení léčebné kúry. In vitro studie potvrdily, že rozpustnost rifaximinu je až 120násobně větší ve žlučových kyselinách v porovnání s rozpustností ve vodě, což může teoreticky vysvětlovat vysoké koncentrace léčiva intraluminálně, především v proximální části tenkého střeva při běžném dávkování [1]. I když je rifaximin účinný proti velkému spektru střevních bakterií, vykazuje ve svém komplexním účinku na střevní mikrobio­ta také ně­kte­ré mimořádné účinky, kterými se odlišuje od všech ostatních antibio­tik nebo chemoterapeutik. Stimuluje růst ně­kte­rých probio­ticky působících bakteriálních kmenů, jako jsou bifidobakterie, laktobacily nebo Fecalibacterium prausnitzi, a zvyšuje bakteriální diverzitu. Navíc je prokázán v pokusech na experimentálních zvířatech s indukovanou chemickou kolitidou, že má vlastní protizánětlivý efekt zprostředkovaný přes PXR (pregnane-X-receptor), který snižuje tvorbu ně­kte­rých prozánětlivých cytokinů zablokováním aktivace NF-êB [2]. Z hlediska mikrobio­logického nevede ke vzniku rezistentních bakteriálních kmenů a nevede k dlouhodobé devastaci střevních mikrobio­tů tak, jak je tomu často při léčbě jinými širokospektrálně působícími antibio­tiky.

Rifaximin u Crohnovy nemoci

V roce 2006 publikovali Prantera et al výsledky multicentrické, randomizované a placebem kontrolované studie GRACE, do které bylo zahrnuto celkem 83 nemocných s mírnou až středně aktivní CN (CDAI 200–400) a pacienti byli randomizováni do třech větví na 800 mg, nebo 1 600 mg rifaximinu, nebo k podávání placeba celkem na 12 týdnů. Klinická remise hodnocená podle CDAI byla dosažena u 52 % nemocných léčených 1 600 mg denně, u 32 % nemocných na 800 mg denně a 33 % nemocných na placebu [3]. V roce 2010 jsme prezentovali výsledky studie GRACE 02, která byla součástí velkého mezinárodního projektu označovaného jako GRACE 01 a hodnotila bio­logickou dostupnost a efektivitu dvou různých dávek gastrorezistentních granulí rifaximinu u nemocných s CN. V této naší malé studii bylo potvrzeno, že vyšší dávkování rifaximinu 800 mg 2× denně podávané po dobu 12 týdnů je spojeno s vyšším počtem dosažených klinických odpovědí i remisí v porovnání s nižším dávkováním rifaximinu 800 mg 1× denně. Nemocní s CN, kteří dostávali vyšší dávku rifaximinu, dosáhli cca o 25 % více pozitivních klinických odpovědí a klinických remisí. V porovnání se skupinou s nižším dávkováním nebyly rozdíly zjištěné v obou skupinách staticky významné. Důvodem byl malý počet zařazených pacientů do obou ramen studie [4]. Na grafu 1 je zachycena změna hodnoty CDAI v průběhu léčby s razantnějším snížením při použití vyšších dávek rifaximinu (modrá křivka 1 600 mg denně, žlutá 800 mg denně).

V roce 2012 byla v prestižním žurnále Gastroenterology publikována Pranterou et al dosud největší studie s rifaximinem u nemocných s CN. Rifaximin granulát obsahoval v jedné dávce 400 mg účinné látky, granule byly obaleny gastrorezistentním obalem. Celkem 402 nemocných s CN s lehkou až středně těžkou aktivitou bylo randomizováno do čtyř ramen 400 mg 2× denně, 800 mg 2× denně, 1 200 mg 2× denně, nebo k terapii placebem na dobu 12 týdnů. Celkem 62 % nemocných vykazovalo klinickou remisi při terapii rifaximinem 800 mg denně v porovnání s 43 % nemocných na placebu. Rozdíl téměř 20 % byl statisticky signifikantní. Významné bylo, že diference mezi účinnou látkou a placebem byla udržena ještě v následujících 12 týdnech sledování. Určitým zklamáním z této studie bylo, že nebyl zjištěn pozitivní efekt v závislosti na denní dávce. V rameni s nejvyšším dávkováním 1 200 mg 2× denně byl počet dosažených remisí jen 47 % [5]. Shrnující data ohledně efektivity rifaximinu u CN jsou uvedeny v Cochranově databázi, ve které Townsend et al uvedli výsledky obou randomizovaných a placebem kontrolovaných studií [6]. Celkově 489 nemocných s CN s mírnou až střední aktivitou léčených rifaximinem ukázalo, že 48 % léčených rifaximinem v dávce od 800 mg do 2 400 mg denně nedosáhlo remise v týdnu 12, v porovnání s placebem, kde počet nedosažených remisí byl 60 %. Rozdíl 12 % ukazuje na mírně příznivý efekt rifaximinu v porovnání s placebem (RR 0,82; 95% CI 0,69–0,98).

Závěr pro klinickou praxi

Rifaximin je dobré zvážit pro několikatýdenní terapii lehké formy CN v oblasti ileocékální nebo postihující tlusté střevo, protože rozpustnost rifaximinu je odvislá na koncentraci žlučových kyselin, která je  v proximální části tenkého střeva nejvyšší, je možné zvážit léčbu rifa­ximinem také jako adjuvantní  terapii k biologické nebo imunosupresivní léčbě při proximálním postižením GIT – duodena a jejuna. Denní dávka rifaximinu by měla být minimálně 800 mg nebo vyšší a v tomto ohledu není namístě se obávat kumulativního toxického efektu nebo rizika předávkování při užití vyšších dávek (1 200–2 000 mg denně). Dosud nedošlo k provedení kontrolované studie s rifaximinem v rámci profylaktického podání po ileokolické resekci. Od počátku nového století se v ně­kte­rých západoevropských zemích používá tříměsíční profylaktická léčba metronidazolem po resekci střeva bez ohledu na resekční nález i na míru rizika rekurence CN po operaci, a to u každého pacienta, který se operaci podrobí. Pozitivní výsledky studie publikované D’Haensem et al potvrdily významné snížení rizika rekurence CN v krátkodobém a střednědobém časovém horizontu 1–2 let po operaci [7]. U nás tento postup po ileokolické resekci zdaleka nezdomácněl tak, jak je rozšířen v zemích Beneluxu. Bohužel problém je v tom, že nejméně třetina nemocných nemůže metronidazol po dobu tří měsíců užívat z důvodů nesnášenlivosti nebo vedlejších efektů léčby. Podle mého názoru je největší a nevyužitý potenciál rifaximinu v této indikaci profylaktické léčby. U nemocných, kteří netolerují metronidazol, by se tato terapie po dobu 2–3 měsíců po provedené operaci měla zkusit.   

Rifaximin u ulcerózní kolitidy

Evidence podporující význam rifaximinu v léčbě aktivní UC je ve srovnání s CN podstatně menší, nicméně již od počátku 90. let se ve světovém písemnictví objevují zprávy o přínosu této léčby. Problém je, že jde většinou o pilotní nerandomizované a placebem nekontrolované studie z jednotlivých pracovišť. Gionchetti et al jako první již v roce 1999 referovali o 28 nemocných s UC, kteří byli přijati pro těžký relaps nemoci do nemocnice k intravenózní terapii kortikosteroidy, 14 z nich k tomu dostávalo ještě rifaximin 800 mg denně po dobu 10 dní a 14 nemocných mělo ke kortikosteroidům placebo. Pozitivní odpověď na podávanou terapii vykazovalo 61 % nemocných s rifaximinem a 47 % na placebu, rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Nemocní léčení rifaximinem měli rychlejší snížení a/ nebo ukončení podávání kortikoidů a měli také signifikantně menší počet stolic [8]. Ještě starší studie, rovněž z italských pracovišť, byla publikována v roce 1992 Rieglerem et al rovněž z Boloni. V této otevřené pilotní zkoušce autoři referovali o 12 pacientech s UC, u kterých došlo k symptomatickému zhoršení s průjmy, bolestmi v břiše a krvácením. Při terapii 600 mg denně došlo u 11/ 12 nemocných po 10 dnech léčby k významnému symptomatickému zlepšení stavu [9].

Závěr pro klinickou praxi

I když neexistuje silná vědecká evidence pro využití rifaximinu u nemocných s UC, je právě toto antibio­tikum v klinické praxi u nemocných s UC, alespoň na našem pracovišti, zdaleka nejvíce využíváno. Důvodem pro preferenční využívání rifaximinu je excelentní snášenlivost, minimální nebo žádné vedlejší efekty léčby a zejména to, že jiná širokospektrální antibio­tika mohou u nemocných s UC prohloubit dysbiózu střevních mikrobio­tů a přispívat ke zhoršení vlastní nemoci nebo ke vzniku klostridiové superinfekce. Jak bylo výše uvedeno, rifaximin tyto nepříznivé vlivy nemá, a navíc potlačuje růst anaerobních mikrobio­t, včetně klostridií. Pacienti s UC trpí relativně často nasedajícími nebo konkomitujícími střevními infekcemi, které jsou důsledkem střevního zánětu a snížené rezistence sliznice tlustého střeva ke kolonizaci patogeny nebo k tomu dochází v důsledku podávané imunosupresivní nebo bio­logické léčby. Rifaximin je v těchto situacích u nemocných s UC prvním lékem volby.

Rifaximin v léčbě akutní a chronické pouchitidy

Isaacs et al v roce 2007 prezentovali multicentrickou americkou studii, ve které byl rifaximin využit v terapii akutní nebo chronické pouchitidy. Bohužel do randomizované a placebem kontrolované studie bylo zařazeno pouze 18 nemocných (tj. 27 % z původně zamýšlené kohorty pacientů), z nichž 8 pacientů dostávalo rifaximin 400 mg 3× denně a 10 nemocných placebo po dobu 4 týdnů. Ve studii byli nemocní s akutní pouchitidou a také nemocní s chronickou pouchitidou. Klinická remise byla hodnocena podle hodnoty PDAI (pouchitis disease activity index) ≤ 7 bodů a klinická odpověď na základě snížení PDAI nejméně o 3 a více bodů proti výchozímu stavu. V aktivním ramenu byla zjištěna u dvou nemocných (25 %) remise pouchitidy v týdnu 4 a žádný nemocný nemusel ukončit studii dříve. V placebové skupině nebyla zjištěna remise u žádného pacienta a předčasné ukončení léčby bylo zaznamenáno u 2 z 9 probandů. Podrobnější analýza ukázala, že oba nemocní s akutní pouchitidou odpověděli na terapii rifaximinem, bohužel u nemocných s chronickou pouchitidou nebyla zjištěna remise nemoci ani u jediného z nich [10]. Nepřekvapí, že v literatuře můžeme nalézt také práci Shena et al z Cleveland Clinic, který je v problematice pouchitidy tím největším expertem. Jeho souhrnem je však retrospektivní analýza 51 nemocných s chronickou, na antibio­tickou terapii dependentní pouchitidu. Indukční dávka rifaximinu se pohybovala v různém dávkování od 200 mg do 1 800 mg denně v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antibio­tiky, nejčastěji s ciprofloxacinem nebo s metronidazolem. Po dosažení klinické odpovědi za 2 týdny léčby dostávali nemocní dlouhodobou udržovací terapii v mediánu doby 3 měsíců v dávce 200 mg denně. Hlavním přínosem této práce je, že dlouhodobá udržovací terapie byla efektivní u 65 % nemocných, z nichž 75 % pacientů bylo úspěšně léčeno celkově půl roku a polovina z nich jeden rok [11].

Závěr pro klinickou praxi

Bakteriální přerůstání v ileálním pouchi po provedení restorativní proktokolektomie je nejpravděpodobnějším vysvětlením vzniku akutní pouchitidy. Do jaké míry se tato komponenta uplatňuje u ně­kte­rých nemocných s chronickou pouchitidou, není zřejmé, nicméně existuje relativně velký podíl nemocných, kteří vyžadují několikrát do roka podání kúry antibio­tik. Tyto nemocné označuje Shen ve své všeobecně akceptované klasifikaci jako chronickou pouchitidu dependentní na antibio­tikách. Dlouhodobé podávání systémově působících antibio­tik je samozřejmě handicapem s otázkou vedlejších efektů léčby, vzniku rezistence a také nepříznivého vlivu na tenkostřevní mikrobio­ty a následné poruchy trávení a vstřebávání. Podávání rifaximinu v indukční fázi léčby, především v udržovací dlouhodobé léčbě, má nepochybný potenciál velké výhody. Efektivita léčby rifaximinem je v akutním indukčním podání u nemocných s akutní nebo chronickou pouchitidou v klinické praxi nižší než kombinovaná léčba ciprofloxacinem a metronidazolem. Otázkou je, zda používáme dostatečně vysokých dávek rifaximinu pro to, aby bylo v ileálním pouchi dosaženo vysoké koncentrace tohoto baktericidního antibio­tika. V původních pilotních studiích z Itálie používali Gionchetti et al dávky rifaximinu významně vyšší, až 2 g denně (2× 5 tbl denně), a to v kombinaci s ciprofloxacinem 1 g denně, aniž by došlo ke zvýšení systémové bio­logické dostupnosti rifaximinu. Terapie vykazovala velmi vysokou účinnost a dosahovala téměř 90 % [12]. Po této úvodní léčbě může nastoupit dlouhodobá udržovací terapie rifaximinem již ve zvyklém dávkování 800–1 200 mg denně. Na tyto zkušenosti publikované téměř před čtvrtstoletím jsme v klinické praxi trochu zapomněli, což je škoda.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a.s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz