Inhibitory protonové pumpy – známe je dobře? Jsou skutečně tak bezpečné? – část 3

Nežádoucí účinky IPP, které jsou skutečně významné?

Postupný a sofistikovaný vývoj vedl k určité „dokonalosti“ vyšších forem života. Zásah do integrity fyziologických procesů, např. farmaky, je většinou provázen nežádoucími účinky, často účinky zcela neočekávanými. Jako u ostatních bio­logicky aktivních léčiv jsou nežádoucí účinky přítomny i při léčbě IPP. Významné jsou zejména při léčbě dlouhodobé. Tím, že pokládáme IPP za léky bezpečné a řada nežádoucích účinků se objevuje až po více letech, vztah k léčbě nepředpokládáme. Jejich souvislost vyplyne až po analýze desítek tisíc jednotlivých pozorování. Tak tomu je např. při rozboru hlášení nežádoucích účinků IPP v lékové agentuře FDA či analýzy jiných velkých databází [37,38]. Pokud se nám dostane do rukou článek o negativním působení IPP, pokládáme jej za zbytečné „plašení“, resp. za senzacechtivou poplašnou zprávu. Nadále se nerozpakujeme IPP předepsat i v případech, kdy dyspeptického pacienta léčíme jaksi „z rozpaků“ či v případě an­ti­trom­botické léčby je podáme i při nižším riziku krvácení. V podvědomí nám zní příkaz „nihil nocere“.

Ač „renomované“ učebnice stále pokládají IPP za skupinu velmi bezpečnou, skutečností je, že se stále častěji objevují práce o významném negativním ovlivnění výskytu kardiovaskulárních, nefrologických a neurologických onemocnění (tab. 3). Položme si tedy otázku: „Je profylaxe krvácení IPP bezpečná? Je přínos IPP patrný též tam, kde se nejedná o vředovou či refluxní chorobu?“.

Bezpečnost IPP – trávicí trakt

„Klasické“ nežádoucí účinky IPP, vycházející ze základního farmakodynamického účinku, tedy snížení acidity žaludečních šťáv a ztráty první bariery pro vstup infekce, jsou naštěstí vzácné (tab. 3). Prakticky se setkáváme výrazně častěji s alimentárními nákazami typu „cestovatelských“ průjmů či s klostridiovými infekcemi. Do jaké míry je významná změna střevního mikrobio­mu, která nastává při léčbě IPP, není jasné. Zde jen lze spekulovat o stimulaci aterogeneze při aktivaci imflamazomové kaskády na podkladě manifestním či subklinicky probíhajícím zánětu tračníku. Jak ukazuje systematický přehled, podávání IPP přináší větší riziko střevních infekcí (HR 3,3; CI 1,84–6,02), pneumonie, zejména komunitní pneumonie (HR 1,49; CI 1,16–1,92) aj. [39]. Léčba těchto afekcí je pak při léčbě IPP komplikovanější a spojená s větším rizikem hospitalizací.

Druhým typem nežádoucích účinků, vycházejícím z hypergastrinemie a následné slizniční proliferace, je polypoidní degenerace žaludeční sliznice. Proto je chronická léčba IPP spojena s vyšším rizikem karcinomu žaludku a neuroendokrinních nádorů. Tento vztah dokládají experimentální data i epidemiologické studie, přehled je dán v recentní práci [40]. Vzhledem k tomu, že infekce Helicobacter pylori příznivě ovlivňuje výskyt karcinomu žaludku, jsou nejcennější studie u pacientů po eradikaci helikobakteriální infekce. Taková studie s dlouhodobým sledováním dokládá více než dvojnásobnou frekvenci (HR 2,44; CI 1,42–4,20) při léčbě IPP, naopak terapie H₂R-I riziko nezvýšila (HR 0,72; CI 0,48–1,07) [41]. Též řada dalších prací dokládá riziko karcinomu v obdobném zvýšení rizika [42].

Bezpečnost IPP – kostní metabolizmus

S inhibicí V-ATPázy v osteoklastu souvisí i zpomalení kostní přestavby a několikanásobně vyšším výskytem fraktur. I v tomto případě nutno dodat, že se efekt projeví po více než 5 letech léčby, tedy po době nutné, aby se vytvořily mikrofisury v kostní trámčině a kost degenerovala. Vedle zpomalení přestavby kostní struktury se pravděpodobně podílí i jiné mechanizmy, např. deplece bivalentních kationtů – kalcia a magnézia.

Velmi robustní data o riziku IPP na kostní metabolizmus poskytuje recentní rozbor 24 observačních studií s více než 2 mil. pacientů analyzující více než 300 tis. případů fraktury kyčle [43]. Léčba IPP vedla ke zvýšenému riziku fraktury o pětinu (HR 1,20; CI 1,14–1,28). Vlastní riziko bylo závislé na užité dávce, vyšší dávky vedly ke 30% zvýšení incidence fraktury kyčle. H₂R-I riziko nezvyšovaly (HR 1,03; CI 0,85–1,26). Jiná studie dokládá, že vztah IPP k riziku kostních fraktur je výrazně závislý též na délce léčby, např. v prvních letech se riziko nezvyšovalo, v 5. roce byl nárůst 60 % a v 7. roce se riziko zvýšilo téměř 5× (HR 4,55; CI 1,68–12,29) [44]. Ne všechny meta­analýzy vliv IPP na riziko kostních fraktur dokládají, pozitivní asociace byla nalezena u 14 studií a zvýšené riziko nepotvrdily studie čtyři [45]. Riziko fraktury bylo významně větší (zvýšení rizika o 70 %) u nemocných současně užívajících bisfosfonáty [46]. Tato vazba je logická, potlačení funkce osteoklastů jde ze dvou stran.

Bezpečnost IPP – ledviny a reprodukční systém

Spojitost IPP s onemocněním ledvin se zdá být vzdálená, nicméně protonová pumpa významně ovlivňuje fyziologické děje na úrovni nefronu. Její inhibice mění pH moče, tak dochází k změně disociace a rozpustnosti s následnou poruchou eliminace celé plejády látek (zplodin metabolizmu, léčiv apod.). Paralelně IPP inhibují transportní kanál bivalentních kationtů TRPM6/ 7, snižují reabsorpci bivalentních kationtů z primární moče v nefronu. Mechanizmus vývoje intersticiální nefritidy není jasný, obviňována je inhibice funkce transportních kanálů v epiteliích nefronu, alergická reakce či porucha detoxikační funkce lysozomu.

První práce o riziku vzniku intersticiální nefritidy je stará tři desetiletí [47]. Nicméně velké populační analýzy jsou podstatně mladší. Kohortová studie z Nového Zélandu předkládá data od více než půl milionu nemocných léčených IPP [48]. Léčba IPP vedla k pětinásobnému zvýšení rizika akutní intersticiální nefritidy (HR 5,16; CI 2,21–12,05), u seniorů bylo riziko dokonce o řád vyšší. Nález častější incidence akutní intersticiální nefritidy byl potvrzen též v kohortové studii u téměř 300 tis. seniorů užívajících IPP [50]. Riziko intersticiální nefritidy vzrostlo trojnásobně (HR 3,0; CI 1,47–6,14) a riziko akutního renálního selhání jen o něco méně (RR 2,52; CI 2,27–2,79). V absolutních číslech se riziko pohybovalo kolem 8 případů na tis. pacient/ roků, tedy 13,5 při léčbě IPP vs. 5,5 příhod bez léčby. Nebyl zjištěn rozdíl mezi jednotlivými IPP. Podobná analýza (opět typu case-control) sledovala riziko akutního renálního selhání [50]. V souboru více než 180 tis. nemocných stoupla incidence při léčbě o 70 % (HR 1,72; CI 1,27–2,32).

Poslední analýza z roku 2019 sledovala nikoli incidenci renálního selhání při léčbě IPP, ale naopak jak častá byla léčba IPP u nemocných s akutním (n = 93 tis.), resp. chronickým renálním selháním (n = 85 tis.) [51]. Při léčbě IPP byla incidence akutního selhání 36,4 na každých 1 000 pacient/ roků, bez léčby pouze 3,5, tedy desetinásobný rozdíl. Podobně pro chronické renální selhání byla incidence příhody 34,3 při léčbě IPP proti 8,8 bez léčby na každých 1 000 pacient/ roků. Opět významné zvýšení: léčba IPP je zatížena více než 3 případy akutního renálního selhání na každých 100 léčených, resp. 2–3 případy selhání chronického (graf 5).

Vedle zvýšení rizika vývoje renálního selhání je popsáno i zhoršení prognózy nemocných léčených hemodialýzou, při léčbě IPP pozorováno dvoj- až trojnásobné zvýšení celkové mortality, kardiovaskulární mortalita stoupla o více než polovinu [52].

Pro posouzení nefrotoxického rizika IPP jsou důležité studie srovnávající efekt dvou různých „gastroprotektiv“, odpadá totiž případný vliv onemocnění, pro něž je léčba indikována. Optimálním komparátorem jsou tedy H₂R-I. I zde máme několik observačních studií. V kohortě 170 tis. nemocných databáze Veteran’s Affairs léčených IPP a 20 tis. léčených H₂R-I vzrostla během více než pětiletého sledování incidence chronické renální insuficience (ClCr pod 60 ml/ min) o pětinu (HR 1,22; CI 1,18–1,26) a incidence terminálního selhání se zdvojnásobila (HR 1,96; CI 1,23–3,18) [37]. Dobře sledovatelná a klinicky významná hodnota – dvojnásobný vzestup koncentrace kreatininu, který byl o 50 % častější při léčbě IPP (HR 1,53; CI 1,42–1,65). V absolutních číslech činil rozdíl 2,5 příhod (6,2 při léčbě IPP vs. 3,7 při léčbě H₂R-I) na každých 100 léčených. Chronická renální insuficience či terminální selhání se objevila v 7,5 % při léčbě IPP vs. 4,7 % při H₂R-I, absolutní nárůst činil o téměř 3 %. Tedy na každých 35–40 pacientů léčených IPP se u jednoho nemocného objevilo během 5 let významné zhoršení renálních funkcí.

Podobné zvýšení rizika chronického renálního selhání při léčbě IPP ve srovnání s léčbou H₂R-I či proti populaci neléčené „gastroprotektivy“, bylo doloženo v dalších dvou nekomerčních databázích [53]. Podskupinová analýza neukázala rozdíly podle věku, pohlaví, přítomnosti diabetu či konkomitantní léčbě. Ve skupině nemocných léčených H₂R-I nebyl zjištěn rozdíl v incidenci chronického renálního selhání proti populaci neléčené. Přehled výskytu různých typů nefropatií při léčbě IPP v porovnání s léčbou H2R-I je dán v grafu 6.

Posledním způsobem porovnání rizika léčby IPP je analýza databáze hlášení nežádoucích účinků léčiv vedená FDA [54]. Analýza nežádoucích účinků z databáze FDA (zahrnující více než 700 tisíc nemocných léčených IPP a více než 160 tis. léčených H₂R-I) dokládá více než 30× častější hlášení výskytu terminálního renálního selhání (HR 35,5; CI 5–250), téměř třicetinásobné riziko chronického renálního selhání či insuficience (HR 28,4; CI 12,7–63,5) a čtyřnásobný výskyt akutního renálního selhání (HR 4,2; CI 2,8–6,3) při léčbě IPP proti léčbě H2R-I. Nefrologické riziko vynikne v absolutních číslech, kdy se renální selhání, nefrolitiaza či závažná elektrolytová dysbalance objevila v 5,6 % při léčbě IPP vs. 0,7 % při léčbě H₂R-I. Rozdíl rizika mezi jednotlivými IPP nebyl zásadní, jedná se o class efekt. V téže práci bylo sledováno i riziko iontové dysbalance: hypomagnezémie byla referována téměř 80× častěji než při léčbě H₂R-I, hypokalcémie byla 25×, hypokalemie 6× a hyponatremie 2× častější. Vysoké riziko deplece bivalentních kationtů (magnézia a kalcia) doložila i řada jiných studií [55]. Frekvence záležela na délce léčby, konkomitantní léčbě (zejm. diuretiky) či dietních návycích.

Vyšší výskyt poškození ledvin či kardiovaskulární i celkové mortality u nemocných s renálním selháním dále dokládá více než desítka menších studií, přehled [56].

Vzhledem k tomu, že IPP inhibují protonovou pumpu v nadvarleti, se spekuluje o riziku poruchy pohyblivosti spermií při předčasné aktivaci spermií v nadvarleti a nedostatečné aktivaci akrosomálních enzymů po ejakujaci [6]. Nález významně nižší pohyblivosti spermií, riziko nízké pohyblivosti stouplo trojnásobně (HR 2,96; CI 1,26–6,97) při nejméně půlroční léčbě IPP. Jiná observační analýza však riziko nepotvrdila, délka léčby IPP však byla kratší [57]. Podobně neovlivnilo pohyblivost třítýdenní podání IPP, snížil se jen objem spermatu [38]. Klinický význam vlivu IPP na snížení mužské fertility je tak nejasný.

Shrnutí: Řada observačních studií dokládá významný vzestup incidence akutního i chronického renálního selhání při léčbě IPP v porovnání se stavem bez léčby či proti léčbě H₂R-I. Příčina není zřejmá, pravděpodobně se podílí intersticiální nefritida, event. změna poměrů na úrovni nefronu při blokádě protonové pumpy typu V-ATPázy či transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/ 7. Efekt na úrovni reprodukčních orgánů je nejasný.

Bezpečnost IPP – nervový systém

Řada studií, vesměs observačních, nachází řadu neurologických a psychiatrických poruch provázejících léčbu IPP. Velmi pěkný přehled neurologů z hradecké fakulty je z loňského roku [59]. Vyšší výskyt řady neurologických poruch (zejména demence a afektivních poruch) se při léčbě IPP vztahuje k poruše absorpce ně­kte­rých nutrientů, zejména vitaminu B12, železa či magnézia. Druhou příčinou by mohlo být střádání beta-amyloidu v nervových buňkách při poruše jeho lysozomální degradace. Vyšší výskyt demence či kognitivní poruchy byl pozorován ve 4 uvedených studiích, kdy léčba IPP trvala déle než 1 rok. Byl nalezen vyšší výskyt demence, v jedné studii stejný a v jedné dokonce nižší výskyt. Konzistentnější jsou výsledky pro vztah léčby IPP k poruchám afektivním, zejména k depresím. I když se studie shodují na vyšším riziku depresí jak proti stavu bez podávání „gastroprotektiv“, tak při srovnání s léčbou H₂R-I, observačních dat nebylo v uváděných studií mnoho.

Zcela nedávno byla publikována velká metaanalýza 11 studií (data od více než 600 tis. pacientů), která však zvýšenou incidenci demence při léčbě IPP nenašla [59]. Naopak analýza hlášení nežádoucích účinků léčiv databáze FDA, obdobná té, která uváděna u nefropatií, vztah demence k léčbě IPP nachází [60]. V porovnání s léčbou H₂R-I byly poruchy paměti 3× častější (HR 3,29; CI 2,31–4,67). Vyšší byla i frekvence poruch sluchu (HR 11,64; CI 5,20–26,11) či neuropatií (HR 8,68; CI 3,86–19,49). V absolutních číslech byl výskyt demence hlášen v 1,3 % při léčbě IPP, v 0,4 % bez léčby. Nárůst poruch sluchu (zejména presbyakuzie), vč. možných vysvětlení (zejména chronické infekce středouší či střádání beta-amyloidu), dokládá i recentní přehled [61]. Jiná, prospektivní studie na více než 300 tis. pacientů nachází vyšší výskyt poruch sluchu při gastroezofageálním refluxu (HR 1,33; CI 1,19–1,49), nebyl však rozdíl mezi léčbou IPP či H₂R-I [62].

Shrnutí: Doklady o nepříznivém působení IPP jsou v porovnání se silnými daty o nefrologickém či kardiovaskulárním riziku relativně slabé. Rozhodně to platí o kontraverzních nálezech rizika vaskulární či alzheimerovské demence. Též u poruch sluchu máme data svědčící pro vliv léčby IPP i data proti.

Specifickým typem postižení centrální nervové soustavy je hepatální encefalopatie při jaterném selhání. V etiopatogenezi se uplatňuje porucha jaterní detoxikace amoniaku produkovaného ve střevě. Změna střevního mikrobio­mu, ke které při dlouhodobém užívání IPP dochází, může vést k vyšší produkci amoniaku. Řada menších retrospektivních a kohortových studií i velká metaanalýza 9 studií na téměř 200 tis. probandů dokládá více než dvojnásobné riziko encefalopatie (HR 2,58; CI 1,68–3,94) při dlouhodobé léčbě IPP u nemocných s jaterním selháním [63]. Podskupinová analýza nalezla stejnou závislost u cirhotického i necirhotického postižení, při přítomnosti ascitu, u nižšího i vyššího skóre postižení apod. Vyšší byl nejen výskyt encefalopatie, ale i její průběh, resp. mortalita nemocných [64]. Vyšší výskyt encefalopatie dosáhl statistické signifikance ve všech analyzovaých studiích. Prospektivní studie chybí, stejně tak srovnání s H₂R-I.

Bezpečnost IPP – kardiovaskulární systém

Se vzrůstající indikací IPP u nemocných léčených an­ti­trom­botiky se stále častěji setkáváme s rizikovější populací. An­ti­trom­botika (antikoagulancia či protidestičkové léky) jsou indikována zejména při fibrilaci síní či při akutní cévní příhodě. Tedy u stavů postihujících převážně seniory s rizikovými faktory aterogeneze a trombogeneze. Při relativně vysoké incidenci příhody (např. mozkové při trombembolii u fibrilace síní či IM, event. iktu u aterotrombotické okluze tepny), kdy se riziko pohybuje 2–20 % ročně, má relativně nevelký vzestup rizika velký populační dopad. Např. při riziku příhody kolem 10 % ročně se nám 30% nárůst (medián hodnoty, se kterou se u IPP setkáváme) projeví třemi závažnými příhodami ročně na každých 100 léčených IPP. Na druhé straně zabráníme podáváním IPP vzniku GI krvácení provázejícího an­ti­trom­botickou léčbu. Incidence velkého a klinicky významného krvácení se při antikoagulační léčbě perorálními antikoagulancii pohybuje kolem 1–2 % ročně, léčba IPP toto riziko sníží asi o 30 %. Absolutní riziko významných krvácení tak klesne o jednu příhodu na každých 200–300 léčených. Z tohoto pohledu jsou nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární nejvýznamnější. V povědomí většiny lékařů není spojována léčba IPP se zvýšeným cévním rizikem. Podívejme se tedy, jaká jsou fakta.

V posledních letech objevují práce dokládající vyšší výskyt vaskulárních příhod při léčbě IPP. Jak kardiovaskulárních, tak cerebrovaskulárních. Část studií srovnává výskyt při léčbě IPP proti stavu bez IPP, cennější však je srovnání proti jinému „gastroprotektivu“, tedy H₂R-I.

Jaká jsou data při srovnání IPP proti stavu bez léčby? Nejprve uveďme práce srovnávající incidenci velkých vaskulárních příhod (MACE) při léčbě IPP proti stavu bez léčby. Máme k dispozici 5 studií – analýz registrů – se stovkami tisíc probandů sledovaných od 3 týdnů až po 10 let. Při srovnání byla užita analýza adjustovaných dat či metoda statistického párování.

Jedna z prvých retrospektivních analýz poukazujících na možný negativní dopad léčby IPP na výskyt kardiovaskulárních onemocnění byla studie z roku 2013 [65]. Během více než 10 let autoři sledovali v populaci provincie Ontaria výskyt IM a srdečního selhání během prvých 12 týdnů léčby IPP. Kontrolou byl výskyt sledovaných příhod v období bez podávání IPP. V období léčby IPP byl zaznamenán 80% vzestup výskytu IM (HR 1,8; CI 1,7–1,9), v absolutních číslech 2 595 vs. 1 439 příhodám. Stejný 80% byl i vzestup výskytu srdečního selhání. Zcela stejný 80% vzestup příhod byl pozorován během obdobného 1týdenního užívání H₂R-I (2 384 vs. 1 336 příhodám). Výhodou této observace je kontrolní období, velký počet příhod a nezávislost zadavatelů studie na průmyslu. Naopak slabinou studie je absence údajů o konkomitantní léčbě – kolik probandů bylo léčeno klopidogrelem a kolik ASA. Častá léčba ASA by např. mohla vysvětlit vyšší výskyt koronárních příhod v obou skupinách – IPP i H₂R-I, u obou se může projevit nižší dostupnost ASA a nižší protidestičkový efekt při supresi žaludeční acidity.

Další velkou studií z dánského Národního registru byla studie u 55 tis. nemocných po IM [66,67]. Část nemocných byla léčena ASA, část klopidogrelem. Sledován krátkodobý (3týdenní) efekt komedikace IPP na prognózu pacientů léčených klopidogrelem (s či bez ASA) či jinou protidestičkovou strategií, tj. pouze ASA. V klopidogrelové větvi byl zvýšen výskyt velkých vaskulárních příhod téměř o třetinu (o 29 % při Coxově regresní analýze: HR 1,29; CI 1,17–1,42 a o 35 % při analýze statistického párování – PSM: HR 1,35; CI 1,22–1,45). V druhé větvi léčené ASA bylo zvýšení stejné (o 29 % dle regresní analýzy, HR 1,29; CI 1,21–1,37, resp. dle analýzy PSM o 45 %, HR 1,43; CI 1,34–1,53). Rozdíl patrný v obou větvích nezávisel na typu protidestičkové léčby, což je v souladu s tím, co bylo již řečeno o interakcích, tedy se skutečností, že inhibitory protonové pumpy snižují efekt jak ASA, tak klopidogrelu. Problémem této studie, vedle krátkého trvání, byly rozdíly v populaci s IPP a bez IPP stran komorbidit a věku.

Největší studie na dané téma zahrnující 250 tis. probandů, tentokrát v populaci bez vaskulární anamnézy, tj. s nízkým rizikovým skóre, byla provedena u pojištěnců zdravotní pojišťovny Taiwanu [68]. Zařazeni byli probandi nově užívající IPP, kontrolní skupina bez IPP odpovídala věkem, rizikem, pohlavím apod. Sledován byl výskyt IM. Po 4 měsících od zahájení léčby IPP vzrostlo riziko IM o téměř 60 % (HR 1,58; CI 1,11–2,25), přitom v 1. týdnu léčby bylo riziko dokonce 4násobné (HR 4,61; CI 1,76–12,1). V absolutních číslech však bylo riziko velmi malé, 1–2 koronární příhody na každých 4 tis. léčených v prvých dnech IPP. Tedy i v málo rizikové populaci je při léčbě IPP výskyt cévních příhod zvýšen, nicméně absolutní riziko je velmi malé.

Pro úplnost je vhodné uvést i relativně malou studii (700 nemocných, 400 z nich bylo léčeno IPP), do které byli zařazeni pacienti s ICHS srdeční léčení ASA či klopidogrelem, sledováni 2–4 roky [69]. Léčba IPP byla nezávislým faktorem zvyšujícím výskyt velkých vaskulárních příhod, úmrtí či srdečního selhání na dvojnásobek při Coxově analýze (HR 2,2; CI 1,2–4,2; p = 0,007). Stejné zvýšení bylo doloženo při použití metody statistického párování (HR 1,9; CI 1,04–3,5; p = 0,028). Malý počet probandů je hlavním nedostatkem této studie. Nicméně i tato data ukazují, že v rizikové populaci (po koronární příhodě léčené protidestičkovou léčbou), mohou IPP podstatně zvyšovat riziko příhody další.

Zatímco dosud uvedené studie dokládají zvýšení kardiovaskulárního rizika, poslední retrospektivní analýza, opět u nemocných s ICHS léčených v rámci sekundární prevence ASA (neléčených klopidogrelem), došla k závěru, že léčba nezvyšuje výskyt vaskulárních příhod [70]. Tato studie byla podobná studii předešlé, podobné byly i nálezy, jen nebylo dosaženo statistické významnosti. Byť článek vyšel v prestižním časopise, lze se závěrem, že léčba IPP je zcela bezpečná, polemizovat. Do studie byly zařazeny necelých 300 pacientů v každé větvi, hodnocena byla data v průměru za 3 roky komedikace IPP k an­ti­trom­botické léčbě, konkrétně k ASA. Výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (IM, iktus a úmrtí z vaskulárních příčin) byl 21,4 % (294 příhod) ve skupině užívajících IPP a 13,5 % (231 příhod) ve skupině bez léčby. Výsledek, tj. o třetinu vyšší výskyt MACE při léčbě IPP sice nebyl statisticky významný (HR 1,32; CI 0,8–2,4), ale velmi malý počet probandů nedovoluje závěr, že léčba IPP je stran rizika aterotrombotických příhod bezpečná. Obdobný výsledek, tj. nesignifikantní nárůst příhod o třetinu, byl nalezen pro celkovou mortalitu (HR 1,33; CI 0,9–1,9), konkrétně 15,9 % (201 úmrtí) vs. 9 % (154 úmrtím). Na nesignifikantním rozdílu ve výskytu vaskulárních příhod se jistě podepsala též skutečnost, že u čtvrtiny sledovaných nemocných chyběl údaj o příčině úmrtí, tj. údaj při hodnocení MACE zcela základní! Tuto jedinou studii tedy nelze brát jako validní.

Shrneme-li data srovnávající prognózu s léčbou IPP a bez léčby IPP, pak máme tři velké studie provedené na desítkách tisíc až stovkách tisíc probandů a jednu malou studii o stovkách probandů, které dokládají významně vyšší kardiovaskulární riziko při léčbě inhibitory protonové pumpy (graf 7). Relativní vzestup rizika příhody se pohyboval mezi 30 a 80 %. Absolutní vzestup byl v nízkorizikové populaci malý, NNH (number need to harm, tedy počet léčených, u nichž se objeví příhoda) se pohyboval v tisících/ rok. Naopak v populaci s pozitivní kardiovaskulární anamnézou se NNH pohyboval mezi 20 až 50/ rok léčby, tedy na každých 20–50 léčených IPP v rámci komedikace s an­ti­trom­botickou léčbou se objevila jedna aterotrombotická příhoda ročně navíc. Proti těmto studiím stojí jedna studie, daleko menší (provedená na stovkách nemocných s neúplnými daty o příčině úmrtí), která tvrdí, že je léčba IPP zcela bezpečná. Nicméně i v této studii je patrný trend ke zvýšení výskytu velkých vaskulárních příhod typu MACE o třetinu.

Nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární – srovnání IPP vs. H₂R-I

Při hodnocení efektu IPP proti stavu bez léčby máme jedno významné omezení – vlastní výběr nemocného pro léčbu „gastroprotektivem“ při an­ti­trom­botické léčbě může být ovlivněn jeho rizikem krvácení, souběžnou medikací, věkem apod. Riziko v obou srovnávaných skupinách nemusí být stejné. Z tohoto důvodů jsou velmi důležité studie srovnávající IPP s blokátory histaminových receptorů H₂ (s famotidinem či s ranitidinem). Není-li užita metoda statistického párování, je takto minimalizována chyba vzniklá odlišným výskytem vředové choroby, refluxní choroby apod. v obou skupinách.

Prvou studií srovnávající oba typy gastroprotektiv byla studie prospektivní, provedená z důvodů sledování farmakovigilance [70]. Zařazeni byli nemocní z obecné americké populace (téměř 300 tis. nemocných bez či s pozitivní kardiovaskulární anamnézou), kteří byli indikováni k léčbě IPP pro refluxní chorobu gastroezofageální. Tedy populace nízkoriziková i vysokoriziková. Vzájemně byla porovnávána prognóza ve skupině léčených IPP, tak pro skupinu léčenou H₂R-I. Ve skupině léčené IPP bylo 5leté riziko kardiovaskulární mortality o pětinu větší v porovnání s léčbou inhibitory histaminových receptorů (HR 1,19; CI 1,09–1,30). Efekt nebyl dán inhibicí bio­aktivace klopidogrelu, po vyloučení pacientů užívajících klopidogrel (jen 6 % probandů) asociace zvýšení vaskulární mortality přetrvávala.

Otázkou, zda je rozdíl mezi IPP a ostatními „gastroprotektivy“, konkrétně blokátory žaludečních histaminových receptorů H₂, se zabývala zřejmě nejmohutnější analýza registru pojištěnců USA čítající 4,5 mil. osob [71]. Vedle skutečně velkého počtu sledovaných a nezávislosti zadavatelů studie (plátci zdravotní péče) je analýza cenná tím, že srovnává dvě gastroprotektivní strategie – IPP (3,7 mil. probandů, kterým byl předepsán jeden ze šesti IPP) s H₂R-I (0,8 mil. probandů, kterým byl předepsán jeden z H₂R-I). Vstupní data určující kardiovaskulární riziko byla v obou skupinách srovnatelná. Také tato observační studie ukázala významné zvýšení frekvence IM o jednu pětinu (HR 1,21; CI 1,07–1,37) při léčbě IPP. Efekt byl významný pouze v prvních 3 měsících léčby. V dalších měsících až do doby 3 let byla incidence IM v obou kohortách prakticky stejná. Výskyt dalších vaskulárních příhod nebyl sledován. Tato robustní data sice ukazují jen nevelký rozdíl v incidenci IM mezi oběma skupinami pouze v 1. měsících léčby. Bohužel nejsou údaje o tom, jak pravidelně a jak dlouho byla léčiva užívána v měsících následujících. Je pravděpodobné, že zpočátku, tedy v inkriminovaném prvém 3měsíčním období, byla adherence k léčbě nejvyšší a s odstupem od iniciální preskripce mohla s ústupem potíží klesat.

Třetí, byť stran počtu sledovaných pacientů již menší studie, opět srovnávala obě skupiny gastroprotektiv [72]. Ve skupině PPI bylo více než 150 tis. nemocných s nově předepsaným IPP, ve skupině H₂R-I více než 50 tis. nově užívajících. Nižší počet vynahradila dlouhá doba sledování po celou dobu užívání trvající až 10 let. Předností této studie bylo jak dlouhodobé sledování, přesné sledování preskripce, vysoká kvalita registru (US Department of Veterans Affairs) i rozdělení mortality podle příčin. Demografická charakteristika, tj. prevalence rizikových faktorů aterogeneze, indikace léčby (vředová choroba či gastroezofageální reflux) byla ve všech těchto bodech srovnatelná. Stejně jako v předchozí studii byla sledována mortalita při léčbě IPP a H₂R-I. Analýza dat byla provedena s aspektem získání informací o mortalitě (celkové i podle příčin) v obou větvích. Rozdíly ve výskytu jsou uvedeny v grafu a statistická analýza v tab. 4. Je patrna mírná, ale významně vyšší celková mortalita (zvýšení o 17 %), v absolutních číslech 45 úmrtí na tisíc léčených pacientů. Podobně stoupla kardiovaskulární mortalita o 19 %, resp. o 17 úmrtí na tisíc léčených. Úmrtí na onkologická onemocnění rovněž významně stoupla o 18 % (o 13 úmrtí/ / tis. pacientů), na infekční a parazitární onemocnění o 66 % (o 4 / tis. pacientů) či na onemocnění genitorurinární o 94 % (o 6 / tis. pacientů). V případě nádorů byl exces na vrub karcinomu žaludku, v případě genitourinárním se jednalo se o úmrtí na renální selhání.

Z analýzy předložených dat tří studií vyplývá, že léčba IPP je v porovnání s léčbou blokátorů histaminových receptorů H₂ zatížena mírným (asi 20%), nicméně významným vzestupem úmrtnosti i rizika koronárních příhod (graf 8). Toto zjištění má větší váhu nežli porovnání s absencí léčby, neboť je zachována zásada porovnatelného výskytu komorbidit i srovnatelného kardiovaskulárního rizika v obou větvích. Ve studiích porovnávajících léčbu IPP proti její absenci, byla indikace gastroprotektiva jak z důvodu léčby a prevence recidivy vředové choroby či GERD, tak z důvodu profylaxe GI krvácení. Naopak při srovnání IPP s H₂R-I byla indikace jednotná, tedy pozitivní anamnéza onemocnění horní části trávicího traktu. V prvém případě je pravděpodobná spoluúčast lékových interakcí na úrovni IPP a protidestičkové léčby, při srovnání s H₂R-I je významný podíl lékových interakcí méně pravděpodobný. Předložené studie sice nejsou randomizované, nicméně homogenní nález 20% zvýšení vaskulární mortality či IM je podán ve třech nezávislých registrech a analyzována byla populace stovek tisíc až milionů pacientů. Tato fakta není možno jen tak znevěrohodnit.

Bezpečnost IPP – respirační systém

Vztah IPP, vzestupu pH v žaludku a rizika bakteriální infekce typu komunitních pneumonií byl již uveden. Řada studií, sledujících efekt izolovaně IPP, vyšší riziko nachází. Např. systematická metaanalýza 26 studií s IPP nachází téměř 50% zvýšení incidence (HR 1,49; CI 1,16–1,92), během 1. měsíce léčby IPP stouplo riziko dokonce dvojnásobně (HR 2,10; CI 1,9–3,16) [73]. Jiné práce, zejména ty dokumentující efekt „anacidní léčby“, tj. riziko IPP a H₂R-I, vyšší riziko nenacházejí [74]. Nicméně incidence tohoto typu pneumonie je nízká, tak i praktický dopad případného nežádoucího účinku je z praktického hlediska malý.

Jinak je tomu však u chronických onemocnění s bronchiální obstrukcí, zejména u astma bronchiale. Při téměř 10% prevalenci v populaci má i mírný nárůst praktický význam. Efekt IPP na úrovni astma bronchiale je kontroverzní. Na jedné straně má acidosupresivní léčba u nemocných s refluxní chorobou vysoce příznivý vliv na pokles aspirační bronchopneumonie i nočních astmatických stavů při aspiraci, na straně druhé jsou studie dokládající, že v obecné populaci bez rizika aspirace chronická léčba IPP riziko astma bronchiale zvyšuje.

Největší studie, využívající v databázi zdravotní pojišťovny metodu statistického párování, analyzovala 24 tis. nemocných užívajících dlouhodobě IPP a stejný počet jejich párových kontrol. Riziko astma bronchiale stouplo při léčbě IPP o 76 % (HR 1,76; CI 1,64–1,88) [75]. V absolutní hodnotě stouplo riziko jen o 0,5 %, tedy na 200 léčených IPP (nejméně 3 měsíce trvající) se objeví jeden případ astma bronchiale.

Předložená data byla získána převážně retrospektivní analýzou různých databází. Existuje však i randomizovaná studie sledující výskyt infekcí horních dýchacích cest u více než 300 dětských astmatiků při léčbě lanzoprasolem proti kontrole placebem [76]. Riziko bronchitidy a exacerbace astma při léčbě IPP vzrostlo 5× (HR 5,11; CI 1,14–22,89). Při analýze vlivu genotypu nositelé genotypu loss of function izoenzymu CYP 2C19 (pomalí metabolizátoři), kteří mají výrazně vyšší hladinu IPP v plazmě, měli riziko infekce výrazně vyšší než rychlí metabolizátoři.

Jako příčina vyšší incidence astma bronchiale, resp. i dalších alergických onemocnění typu atopické dermatitidy, při léčbě IPP bývá označována změna složení mikrobio­mu. Konkrétně je dokumentováno jiné spektrum krátkých mastných kyselin produkovaných v kolon bakteriální florou. Vzhledem k tomu, že tyto mastné kyseliny (zejména jejich větvené izoformy) se podílejí na aktivaci regulačních i efektorových buněk (zejména cytotoxických T-lymfocytů) i prozánětlivých cytokinů (zejména interleukinu-6, interferonu-ã či tumornecrosis factor), mění se aktivita imflamazomové kaskády [77]. Vedle vlivu IPP na mikrobio­m je popsán vliv anacidní léčby na potravinové alergie. Vzestup pH v žaludku ovlivňuje absorpci složek potravy a navozuje tvorbu „food-specific IgE“. Tento stav je spojen nejen s potravinovými alergiemi, atopickými stavy a s astma bronchiale [78]. Význam těchto imunoglobulinů E potvrzuje i zajímavá studie u matek léčených během gravidity IPP či H₂R-I, kdy byl popsán vzestup koncentrace IgE u matek i novorozenců s následným významně vyšším rizikem atopických příhod a astma u novorozenců i dětí [79]. Na základě těchto retrospektivních dat je iniciována prospektivní klinická studie.

Bezpečnost IPP – kožní a systémová onemocnění

O vztahu IPP k výskytu systémového či kožního typu lupus erythematodes (LE) jsou zprávy již více než 10 let. V databázi 220 nežádoucích účinků léčiv ve vztahu k LE jsou 120× uvedeny IPP [80]. Nicméně výskyt LE není častý, zvýšení rizika při léčbě IPP je relativně malé, a tak i klinický význam tohoto nežádoucího účinku není velký. Uvádím jej tedy jen pro úplnost. Nicméně je nutno upozornit, že „bdělost“ národních lékových agentur je velká a tento vztah je uveden, stejně jako riziko nefropatie, jako „black box“, tedy varování při léčbě IPP. Je s podivem, že řada jiných významnějších rizik, např. vyšší výskyt aterotrombotických příhod, uveden není.

Co plyne z předložených dat?

Tento přehled rozhodně nemá být „poplašnou zprávou“ kompromitující IPP. Nicméně ukazuje se, že bezpečnost této velmi rozšířené lékové skupiny není taková, za jakou ji většina lékařů pokládá. Jak rozbor vlastností, lékových interakcí a klinická data jsou ve shodě. Na straně jedné máme doporučené postupy řady odborných společností, které široké užívání IPP v různých indikacích (gastroenterologických, kardiologických aj.) upřednostňují, nicméně o případných nežádoucích účincích se nezmiňují. Na straně druhé zde o bezpečnosti oprávněné pochybnosti existují. Údaj o relativním riziku nežádoucího účinku je sice často impresivní, v praxi však je důležitější údaj o riziku absolutním. Tedy jak často se s nežádoucím účinkem skutečně setkáváme. Toto absolutní riziko závisí na populaci, kterou léčíme. U mladých, relativně zdravých osob s pyrózou či vředovou chorobou je léčba IPP relativně bezpečná. Při riziku vaskulární příhody či renálního selhání pod 1 % ročně je nárůst o třetinu málo významný. Naopak senior léčený v rámci sekundární prevence protidestičkovou léčbou má absolutní riziko recidivy kolem 5–20 %, zvýšení o třetinu pak praktický význam rozhodně má. V populaci s vysokým kardiovaskulárním rizikem se pohybujeme v oblasti NNH více než jednoho úmrtí na každých 50 léčených ročně (tab. 5).

Jsou údaje o zvýšeném riziku cévních či renálních příhod při léčbě IPP skutečně platné? Data z randomizovaných studií sice nemáme, v jediné megastudii COMPASS – pantoprazol nebyl výskyt velkých cévních příhod v závěrečné zprávě uveden. Zato nálezy ze studií observačních, srovnávajících riziko velkých cévních příhod, výskyt renálního selhání či neurologického postižení, jsou konzistentní. Zvýšené riziko, často dokonce velmi významně zvýšené riziko, při léčbě IPP lze doložit i ve studiích, které proklamují „bezpečnost“ IPP. Riziko je doložitelné jak proti stavu bez léčby, tak při porovnání s H₂R-I, tedy s jinou léčebnou strategií alternativně v ně­kte­rých zemích užívanou v profylaxi krvácení. Data jsou natolik masivní, že je nutné je brát vážně.

Jak vysvětlit předložená fakta? Regulace bio­logických funkcí je složitý a jen částečně objasněný děj. Vzájemné vazby, nám většinou skryté, jsou daleko častější, než zpravidla tušíme. Proto farmakologický zásah nemusí mít jen jednoduchý vztah, např. inhibice protonové pumpy – gastroprotekce. Protonová pumpa je přítomna ve více tkáních, takže se její blokáda projeví globálně. Vlastní molekula léčiva nemusí mít jen jedno účinné místo (farmakofor), ale těchto míst může být více. I konkrétní farmakofor se může vázat na více struktur – transportérů, enzymů, receptorů či např. strukturálních proteinů – a může působit pozitivně či negativně i na zcela vzdálených místech. Sulfhydrilová skupina, kterou se aktivní metabolit IPP váže na proteiny protonové pumpy (jak „klasické“, typu H⁺/ K⁺ ATPázy, tak vakuolární V-ATPázy), může reagovat i s jinými transportéry. Jak bylo uvedeno, je doložena inhibice transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/ 7 (transient receptor potential ion channel 6/ 7) v tubulu nefronu a v epiteliích tračníku či je popsána inhibice enzymu dimetylarginin dimetylaminohydrolázy (DDAH) degradující asymetrický dimetylarginin (ADMA). ADMA je významný inhibitor NO-syntázy. Vysoká koncentrace ADMA by mohla být v pozadí za endoteliální dysfunkcí a aterotrombotickými příhodami [82]. Třetím příkladem je inhibice transportéru přenášejícího organické kationty z rodiny OCT.

Jaká je alternativa jiné, snad bezpečnější léčby? Předně, zdaleka ne vždy, kdy IPP podáváme, je léčba skutečně nutná. Protidestičková či antikoagulační léčba bez anamnézy vyššího krvácivého rizika komedikaci IPP nevyžadují. Stejně tak u nemocného s neurčitými dyspeptickými potížemi nemusíme vždy sáhnout k IPP – „co kdyby zabraly“. Rozhodneme-li o indikaci gastroprotekce, pak se stále nabízí alternativa H₂R-I. Dat pro jejich účinnosti je sice méně, nicméně vzájemné srovnání v řadě registrů dostatečně doložilo jejich větší bezpečnost. Další alternativou, v EU sice schválenou, ale v ČR zatím nedostupnou, jsou kompetitivní blokátory protonové pumpy – draslík-kompetitivní inhibitory acidity čili „prazany“, konkrétně již registrovaný vonoprazan. Jejich účinnost v gastroenterologických indikacích byla dostatečně prověřena, nicméně data o účinnosti v rámci prevence krvácení při an­ti­trom­botické léčbě zatím chybí. Stejně tak máme málo dat o jejich bezpečnosti. Tím, že neinhibují jiné transportéry (vakuolární protonovou pumpu či transportéry bivalentních kationtů), či neinhibují izoenzym CYP 2C19, by měly být bezpečnější a léčba by měla být zatížena menším rizikem lékových interakcí. Jejich místo v léčbě je teprve prověřováno. V Asii zatím úspěšně.

Vedle přímého farmakodynamického působení může mít, a jistě má, negativní vliv řada lékových interakcí inhibitorů protonové pumpy. V našem případě IPP inhibují mimo jiné absorpci ASA (významně) a dabigatranu (v řádu desítek procent) či snižují bio­aktivaci klopidogrelu. Právě výrazný pokles protidestičkového působení se uplatní při vzájemné kombinaci ASA a klopidogrelu. Podobně komplikované vztahy jsou ve vztahu mezi systémy kontrolujícími absorpci, aktivaci, degradaci a eliminaci cizorodých látek v organizmu, tedy i léčiv. Mějme proto pokoru a nemysleme si, že to, co jsme se kdysi naučili či posbírali ze své praxe, platí absolutně. Někdy je nutno respektovat i data, která nám nezapadají do zavedeného pořádku. Zamysleme se proto vždy, než předepíšeme nový lék: Převáží přínos případné riziko? Převáží u tohoto konkrétního nemocného?

Doručeno/Submitted: 19. 6. 2020

Přijato/Accepted: 15. 7. 2020

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze

Ruská 87

100 00 Praha 10

jan.bultas@lf3.cuni.cz

Konflikt zájmů: Autor deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autor souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: The author declares that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and he states that he has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: This article/manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The author agrees to publish his name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.